DE2323193A1 - PYRAZOLIDINONE - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTEPATENT LAWYERS

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING SCHÖNWALDDR.-ING. BY KREISLER DR.-ING SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALKK VON KREISLERDR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALKK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCK DIPL-ING. SELTINGDIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCK DIPL-ING. SELTING

5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS5 COLOGNE 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 27.4.1973 AvK/Ax Cologne, April 27, 1973 AvK / Ax

E.I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware 19898 (U.S.A.).EGG. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware 19898 (U.S.A.).

PyrazolidinonePyrazolidinones

Die Erfindung "betrifft neue Pyrazolidinone, die am Ringstickstoff verschiedene Sauerstoff enthaltende aliphatische Kohlenwasserstoffsubstituenten enthalten. Die neuen Verbindungen werden nach Verfahren hergestellt, bei denen eine selektive ΐΓ-2-Alkylierung eines 3-Pyrazolidinons, das bei N-1 eine entfernbare blockierende Gruppe enthält, vorgenommen wird.The invention "relates to new pyrazolidinones attached to the ring nitrogen contain various oxygen-containing aliphatic hydrocarbon substituents. the new compounds are prepared by processes in which a selective ΐΓ-2-alkylation of a 3-pyrazolidinone, that at N-1 is a removable blocking group contains, is made.

Es ist bekannt, daß 2-Methyl-3-pyra£olidinon hergestellt ■werden kann, indem zuerst das 1-Benzoylderivat gebildet, dann mit Methylsulfat alkyliert und der Benzoylrest durch Säurehydrolyse entfernt wird (Born und Zubeck, Z.Chem. f>, 218 (1968)). Die Verwendung anderer Scbutzcruppen, die nach anderen Verfahren entfernt werden, um 2-substituierte Gruppen, die hydrolytisch instabile Funktionen aufweisen, z.B. Carbalkoxygruppen, zu bilden, ist bisher nicht beschrieben worden.It is known that 2-methyl-3-pyra £ olidinone is produced ■ can be formed by first forming the 1-benzoyl derivative, then alkylated with methyl sulfate and the benzoyl radical through Acid hydrolysis is removed (Born and Zubeck, Z.Chem. F>, 218 (1968)). The use of other protective devices that after other procedures are removed to 2-substituted It is not yet possible to form groups which have hydrolytically unstable functions, e.g. carbalkoxy groups has been described.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der FormelThe invention relates to compounds of the formula

309847/1U9309847 / 1U9

Y
VcH₂(A)_1n(CH₂ Y
VcH ₂ (A) _1n (CH ₂

OHOH

Ά für CH=CH oder C=C steht,Ά stands for CH = CH or C = C,

R ein Wasserstoffatom, Alkalimetall, Aminsalz, Kohlenwasserstoff- oder Chlorkohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 C-Atomen ist,R is a hydrogen atom, alkali metal, amine salt, hydrocarbon or is a chlorinated hydrocarbon residue with up to 12 carbon atoms,

m den Wert 0 oder 1 hat,m has the value 0 or 1,

η für eine Zahl von 0 "bis 6 steht, ρ eine Zahl von 0 Ms 6 ist undη is a number from 0 "to 6, ρ is a number from 0 Ms 6 and

Υ und Z für 0 oder H₂ stehen mit der Maßgabe, daß inΥ and Z are 0 or H ₂ with the proviso that in

Fällen, in denen einer dieser Reste für 0 steht, der andere ein Wasserstoffatom ist.Cases in which one of these radicals is 0, the other is a hydrogen atom.

Bevorzugt werden Verbindungen der vorstehenden Struktur, in der m den Wert 0 oder 1, η den Wert 5, P den Wert 4 oder 6 hat und A eine Gruppe der Formel .CH=CH ist.Preference is given to compounds of the above structure in which m is 0 or 1, η is 5, P is 4 or 6 and A is a group of the formula .CH = CH.

Die neuen Verbindungen, in denen Y für 0 und Z für Hp steht, werden hergestellt, indem man a) ein 3-Pyrazolidinon, das an der 1-Stellung eine Schutzgruppe enthält, die unter milden Bedingungen beispielsweise durch Hydrierung entfernbar ist, mit einem uJ-Halogenalkansaureester oder einem Alkensäureester oder einem Alkinsäuree3ter, worin das Halogenatom vorzugsweise ein Bromatom oder Jodatom ist, umsetzt, b) die Schutzgruppe entfernt und c) die 1-Stellung mit einem Vinylketon oder mit einem acetyle™ nischen Keton alkyliert und anschließend eine Reduktion vornimmt. Durch Wahl der Reaktionsteilnehmer oder durch weitere Umwandlungen werden die Produkte gemäß der Erfindung erhalten. ;The new compounds in which Y for 0 and Z for Hp are prepared by a) a 3-pyrazolidinone which contains a protective group at the 1-position, which can be removed under mild conditions, for example by hydrogenation, with a uJ-haloalkanoic acid ester or an alkenoic acid ester or an alkynoic acid ester, in which the halogen atom is preferably a bromine atom or an iodine atom is, reacts, b) the protective group is removed and c) the 1-position with a vinyl ketone or with an acetyle ™ nischen ketone alkylated and then carries out a reduction. By choosing the respondents or by further conversions will obtain the products according to the invention. ;

309847/1U8309847 / 1U8

Die neuen Verbindungen, in denen Z für O und Y für H₂ steht, werden erhalten, indem man a) ein Vinylketon der Formel 0The new compounds in which Z is O and Y is H ₂ are obtained by a) a vinyl ketone of the formula 0

CH₂=GHC(CH₂)_pCH₅ CH ₂ = GHC (CH ₂ ) _p CH ₅

mit einem 3-Pyrazolidinon, das an der 1-Stellung eine Schutzgruppe enthält, die unter milden Bedingungen beispielsweise durch Hydrierung entfernbar ist, umsetzt, b) die Schutzgruppe entfernt und c) das Pyrazolidon mit einer 0 -Halogenalkansäure oder deren Säurederivat, z.B. dem Ester, der Formel p-XCH₂(A)_m(CHp)_nCOOR, worin X ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist und A, R, m und h die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt. Durch Wahl der Reaktionsteilnehmer'sowie einfache Umwandlungen. werden verwandte Produkte erhalten, die in den Rahmen der Erfindung fallen.which is removable with a 3-pyrazolidinone, containing at the 1-position a protecting group under mild conditions, for example by hydrogenation, b) reacting the protective group is removed and c) the pyrazolidone with a 0 -Halogenalkansäure or acid derivative, for example the ester , of the formula p-XCH ₂ (A) _m (CHp) _n COOR, in which X is a chlorine atom, bromine atom or iodine atom and A, R, m and h have the meanings given above. By choice of reactants as well as simple conversions. related products are obtained which fall within the scope of the invention.

Die neuen Verbindungen ähneln den Prostaglandinen und ihren Derivaten. Im Gegensatz zu den natürlichen Prostaglandinen der Reihen E, F und A (die schwierig zu synthetisieren sind, weil sie mehrere Asymmetriezentren enthalten) enthalten die Verbindungen gemäß der Erfindung nicht mehr als ein Asymmetriezentrum. An Stelle von asymmetrischen Ringkohlenstoffatomen enthalten sie zwei dreiwertige Stickstoffatome. Veröffentlichungen, die über Stickstoff als Heteroatom im Ring einer prostaglandinartigen Struktur berichten, sind nicht gefunden worden»The new compounds are similar to the prostaglandins and their derivatives. In contrast to the natural prostaglandins of series E, F and A (which are difficult to synthesize because they contain several centers of asymmetry) contain the compounds according to the invention no more than a center of asymmetry. Instead of asymmetric ring carbon atoms, they contain two trivalent atoms Nitrogen atoms. Publications about nitrogen as a heteroatom in the ring of a prostaglandin-like Report structure, have not been found »

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind mit dem Pyrazolidinonring als wesentliches Merkmal bezeichnet worden, jedoch kann beispielsweise eine Verbindung gemäß Beispiel 1 als Prostansäurederivat, z„B. d,l-15-Hydroxy-9-keto-8,12-diazaprostansäure, oder als. das Prostaglandin d,l-Tetrahydro-8,12-diazaprostaglandin A- bezeichnet werden.The new compounds according to the invention are identified with the pyrazolidinone ring as an essential feature but, for example, a compound according to Example 1 can be used as a prostanoic acid derivative, e.g. d, l-15-hydroxy-9-keto-8,12-diazaprostanoic acid, or as. denotes the prostaglandin d, l-tetrahydro-8,12-diazaprostaglandin A- will.

In den folgenden Beispielen werden spezielle Ausführungsformen der Erfindung beschrieben. In diesen Beispielen Specific embodiments of the invention are described in the following examples. In these examples

309847/1149 ■309847/1149 ■

sind alle Teile und Prozentsätze auf das Gewicht bezogen, falls nicht anders angegeben.all parts and percentages are based on weight, unless otherwise stated.

Beispiel 1 a) 1-Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinonExample 1 a) 1-Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinone

o ₀ oo ₀ o

OCCl ^OCCl ^

Na₂CO₃,Na ₂ CO ₃ ,

Eine Lösung von 106 g (1 Mol) Natriumcarbonat in 1 1 Wasser wird in einem Eisbad gekühlt und mit einem Paddelrührer gerührt, während 124- g (1 Mol) 3-Pyrazolidinonhydrochlorid portionsweise zugesetzt werden. Der erhaltenen Lösung werden innerhalb von 2 bis 3 Stunden unter ständigem Kühlen und kräftigem Rühren 174 g (1»02 MqI) Benzylchlorformiat zugetropft., Das Gemisch wird ohne Kühlung 2 Stunden gerührt, worauf es neutral ist. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 300 ml Wasser in einen 2 1-Erlenmeyerkolben überführt. Der Aufschlämmung werden 800 ml 5?&ige NaOH-Lösung in etwa 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Fach dieser Zeit ist der größte Teil des Peststoffs gelöst, jedoch bleibt etwas unlösliches Öl zurück. Das wässrige Gemisch wird zur Entfernung des unlöslichen Öls filtriert. Das klare Piltrat wird dann in einem Eisbad gekühlt, -während unter kräftigem Rühren 100 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft werden. Der weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 75⁰C unter hohem Vakuum 24 Stunden getrocknet. Hierbei werden 141 g (64^) 1-Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinon (3-Oxopyrazolidin—1—carbonsäurebenzylester) vom Schmelzpunkt 98 bis 98,5⁰C erhalten.A solution of 106 g (1 mol) of sodium carbonate in 1 l of water is cooled in an ice bath and stirred with a paddle stirrer, while 124 g (1 mol) of 3-pyrazolidinone hydrochloride are added in portions. 174 g (1.02 MqI) of benzyl chloroformate are added dropwise to the resulting solution in the course of 2 to 3 hours with constant cooling and vigorous stirring. The mixture is stirred for 2 hours without cooling, after which it is neutral. The solid is filtered off and transferred with 300 ml of water to a 2 liter Erlenmeyer flask. 800 ml of 5% NaOH solution are added to the slurry in about 10 minutes. The mixture is stirred for 30 minutes. By this time most of the pesticide is dissolved, but some insoluble oil remains. The aqueous mixture is filtered to remove the insoluble oil. The clear piltrate is then cooled in an ice bath, while 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise with vigorous stirring. The white solid is filtered off, washed with water and ^{dried at 75 °} C. under high vacuum for 24 hours. Here, 141 g (64 ^) 1-benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinone (3-oxopyrazolidin-1-carboxylic acid benzyl ester) of melting point 98 to 98.5 ⁰ C obtained.

30 8.8 47/114930 8.8 47/1149

"— 5 —"- 5 -

Elementaranalyse: Berechnet für C₁ Λ Gefunden: Elemental analysis: Calculated for C ₁ Λ Found:

CC. 55 HH NN 5959 ,99, 99 55 ,49, 49 12,7212.72 6060 ,35, 35 ,64, 64 12,8312.83

: 2,94, 3,15, 3,28, 3,32, 5,85, 6,31, 6,67,: 2.94, 3.15, 3.28, 3.32, 5.85, 6.31, 6.67,

14,45
PMR (CDCl₅, TMS)': 441 (5, Phenyl), 312 (2, s, Benzyl),14.45
PMR (CDCl ₅ , TMS) ': 441 (5, phenyl), 312 (2, s, benzyl),

240 (2, t, J=8,5, CH₂N), (2, t, J=8,5, CH₂CO) bei 60 MHz₀ 240 (2, t, J = 8.5, CH ₂ N), (2, t, J = 8.5, CH ₂ CO) at 60 MHz ₀

b) 1-Benzyloxycarbonyl-2(6'-tert.-butoxycarbonylhexyl)-· 3-pyrazolidinon b) 1-Benzyloxycarbonyl-2 (6'-tert-butoxycarbonylhexyl) -3-pyrazolidinone

0 Br(CH₂J₆COiBu y\ ^CH₂) gCOgtBu0 Br (CH ₂ J ₆ COiBu y \ ^ CH ₂ ) gCOgtBu

Ein Gemisch von 53 g (0,2 Mol) tert.-Butyl-7-bromheptanoat, 48 g (0,21 Mol) i-Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinon, 50 g Natriumcarbonat und 2 g Natriumiodid in 200 ml trockenem Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) wird 6 bis 7 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird in 1 1 Wasser gegossen und n?it Äther extrahiert« Der Äther wird dreimal mit Wasser, einmal mit einer geringen Menge 5$iger NaOH-Lösung gewaschen, dann über Na₂SO, getrocknet und eingedampft, wobei 80,6 g (100$) rohes Produkt als Öl erhalten werden. Das rohe Produkt (1-Benzyloxycarbonyl-2-(6 *-tert.-butoxycarbonylhexyl)-3-pyrazolidinon) wird unmittelbar in der anschliessenden Hydrogenolyse verwendet.A mixture of 53 g (0.2 mol) of tert-butyl 7-bromoheptanoate, 48 g (0.21 mol) of i-benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinone, 50 g of sodium carbonate and 2 g of sodium iodide in 200 ml of dry hexamethylphosphoric acid triamide (HMPA ) is stirred for 6 to 7 days at room temperature under nitrogen. The mixture is poured into 1 l of water and extracted with ether. The ether is washed three times with water, once with a small amount of 5% NaOH solution, then _{dried over Na 2} SO, and evaporated, whereby 80.6 g ($ 100) raw product can be obtained as an oil. The crude product (1-benzyloxycarbonyl-2- (6 * -tert-butoxycarbonylhexyl) -3-pyrazolidinone) is used directly in the subsequent hydrogenolysis.

Der in der gleichen Weise aus Äthyl-7-bromheptanoat hergestellte entsprechende Äthylesfter hat die nachstehend genannten Kennzahlen. Die Destillation bis zur vollständigen Verdampfung ergibt bei 175 bis 180°C/0,028 mm Hg 309847/1U8 The corresponding ethyl ester prepared in the same way from ethyl 7-bromoheptanoate has the following characteristics. Distillation until complete evaporation gives 309847 / 1U8 at 175 to 180 ° C / 0.028 mm Hg

CC. 2323123231 9393 7,7, II. ,81, 81 HH 7,7, 4444 6363 ,78, 78 7,507.50 6161 6363 7,427.42

ein farbloses Öla colorless oil

Elementaranalyse;Elemental analysis;

Berechnet für ^C20^H28^N2°5^:
Gefunden:Calculated for ^C 20 ^H 28 ^N 2 ° 5 ^:
Found:

HR-Massenspektrum: Berechnet 376, 1998, beobachtet 376,2031;HR mass spectrum: Calculated 376, 1998, observed 376.2031;

X_max(0HCl₃): 3,31, 3,47, 5,8-5,9, 6,12 (schwach), 6,29, 6,67 ya.X _max (0HCl ₃ ): 3.31, 3.47, 5.8-5.9, 6.12 (weak), 6.29, 6.67 ya.

c) 2(^;6^t-tert_<,-Butoxycarbonyl)hexyl-3-pyrazolidinonc) 2 ( ^; 6 ^t -tert _< , -butoxycarbonyl) hexyl-3-pyrazolidinone

ff oO

^CH)COC(CH) Λ (CH₂)₆C0₂ ^ CH) COC (CH) Λ (CH ₂ ) ₆ C0 ₂

C-O-CH-C⁷ CO-CH-C ⁷

Ä ^Λ Ä ^Λ

Der tert.-Butylester wird dem Äthylester vorgezogen, weil der letztere während der Destillation bei hoher Temperatur etwas polymeres Amid oder Lactam zu bilden pflegt.The tert-butyl ester is preferred to the ethyl ester because the latter tends to form some polymeric amide or lactam during high temperature distillation.

In eine 500 ml-Hydrierflasche werden 40 g (0,1 Mol) rohes 1-Be'nzyloxycarbonyl-2(6'-tert«-butoxycarbonyl)hexyl-3-pyrazolidinoti,· 100 ml Äthanol, 8,0 ml Bisessig und 3,0 g 5$ige Palladiumkohle als Katalysator gegeben. Das Gemisch wird auf einer Parr-Schüttelvorrichtung 1,75 bis 2,0 Stunden hydriert. Der Gesamtdruckabfall in der Flasche (vom Parr-Bebälter isoliert) beträgt 3,16 bis 3,87 kg/cm Die Flasche wird vorsichtig abgeblasen und der Inhalt durch einen Trichter der Porosität M-filtriert und unter vermindertem Druck auf e twa 75 ml eingeengt (Temperatur unter 4O⁰C). Die als Rückstand verbleibende Flüssigkeit wird in einen Scheidetrichter gegossen, der 13,0 ml konzentrierte HCl, 75 ml H₂O und 250 g Eis enthält, und 309847/1149 In a 500 ml hydrogenation bottle, 40 g (0.1 mol) of crude 1-Be'nzyloxycarbonyl-2 (6'-tert -butoxycarbonyl) hexyl-3-pyrazolidinoti, 100 ml of ethanol, 8.0 ml of acetic acid and 3 , 0 g of 5% palladium carbon was added as a catalyst. The mixture is hydrogenated on a Parr shaker for 1.75 to 2.0 hours. The total pressure drop in the bottle (isolated from the Parr container) is 3.16 to 3.87 kg / cm.The bottle is carefully blown off and the contents are M-filtered through a funnel of porosity M and concentrated under reduced pressure to around 75 ml ( temperature below 4O ⁰ C). The liquid remaining as residue is poured into a separatory funnel _{containing 13.0 ml of concentrated HCl, 75 ml of H 2} O and 250 g of ice, and 309847/1149

schnell mit 150 ml und dann mit 50 ml Äther extrahiert.
Der Äther wird verworfen. Die wässrige Schicht wird
schnell in ein 1 1-Becherglas in einem Eisbad überführt. Nach Zusatz von 200 ml frischem Äther werden 25 g Na₂CO, unter Rühren in einigen Portionen zugesetzte Nach erfolgtem Zusatz wird die kalte alkalische Lösung 5 Minuten
gerührt und dann in einen Scheidetrichter überführt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und beiseite gestellt. Die
wässrige Schicht wird erneut zweimal*mit je 100 ml
fri3chem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden über wasserfreiem Na₂CO, getrocknet. Der Äther
wird unter vermindertem Druck abgedampft (Temperatur unter 35°C), wobei 19 g rohes 2(6^f-tert.-Butoxycarbonyl)hexyl-3-pyrazolidinon als gelbes Öl erhalten werden.quickly extracted with 150 ml and then 50 ml of ether.
The ether is discarded. The aqueous layer becomes
quickly transferred to a 1 l beaker in an ice bath. After adding 200 ml of fresh ether, 25 g of Na ₂ CO are added in a few portions with stirring. After the addition, the cold alkaline solution becomes 5 minutes
stirred and then transferred to a separatory funnel. The ether layer is separated and set aside. the
The aqueous layer is reapplied twice * with 100 ml each time
extracted from fresh ether. The combined ether layers are _{dried over anhydrous Na 2} CO. The ether
is evaporated under reduced pressure (temperature below 35 ° C.), 19 g of crude 2 (6 ^f -tert.-butoxycarbonyl) hexyl-3-pyrazolidinone being obtained as a yellow oil.

Der rohe Ester wird aus etwa 0,5 g MgO in einer Kugelrohr-Yerdampfungsdestillationsapparatur (Kugel an Kugel) bei
etwa 150 bis 160°C/0,004 mm Hg destilliert, wobei eine
farblose Flüssigkeit erhalten wird, die unter Stickstoff gehalten wird. Die Ausbeute an reinem Ester beträgt etwa 13 g (48$) für die beiden Stufen, bezogen auf tert.-Butyl-7-bromheptanoat. The crude ester is made from about 0.5 g of MgO in a Kugelrohr evaporative distillation apparatus (ball to ball)
distilled about 150 to 160 ° C / 0.004 mm Hg, with a
colorless liquid is obtained which is kept under nitrogen. The yield of pure ester is about 13 g ($ 48) for the two stages, based on tert-butyl 7-bromoheptanoate.

Elementaranalyse; Berechnet für C^H^NgO,: Gefunden: Elemental analysis; Calculated for C ^ H ^ NgO ,: Found:

Die Flüssigkeitschromatographie (Äthanol-Wasser) ergibt, daß dieses Material eine Reinheit von 99,53$ hat. Die
Massenspektroskopie bestätigt die zugeordnete molekulare Zusammensetzung mit m/e von M bei 270; Hauptfragmentionen m/e 214 (M-56), m/e 196 (M-56-H₂0), m/e 57 (t-Bu⁺)Liquid chromatography (ethanol-water) shows that this material has a purity of $ 99.53. the
Mass spectroscopy confirms the assigned molecular composition with m / e of M at 270; Main fragments m / e 214 (M-56), m / e 196 (M-56-H ₂ 0), m / e 57 (t-Bu ⁺ )

CC. 99 HH 11 00 NN 6262 ,19, 19th 99 ,69, 69 11 00 ,36, 36 6262 ,40, 40 ,38, 38 ,49, 49

*max^CHC13^{: 2}'^{95 (NH)> 5}'⁸¹' ⁵'^{95 (C0}>' ⁸'⁰⁵'
Mit p-Chlorphenylisothiocyanat reagiert das Amin zu einem festen Phenylharnstoffderivat in 96$iger Ausbeute. Durch zwei Kristallisationen aus Äthanol werden weiße Plättchen vom Schmelzpunkt 114- bi3 120⁰C erhalten.* max ^CHC1 3 ^{: 2 '95 (NH)> 5} ' ⁸¹ ' ⁵ ' ^{95 (C0} >' ⁸ ' ⁰⁵ '
The amine reacts with p-chlorophenyl isothiocyanate to form a solid phenylurea derivative in 96% yield. By two crystallizations from ethanol, white platelets of melting point 114- bi3 120 ⁰ C are obtained.

309847/1149309847/1149

Elementaranalyse t jC H N £1 Elemental analysis t jC HN £ 1

Berechnet für C₂₁H₅₀ClN₅O₅S: 57,1 6,88 9,55 8,06 Gefunden: 57,14 6,84 9,42 8,59Calculated for C ₂₁ H ₅₀ ClN ₅ O ₅ S: 57.1 6.88 9.55 8.06 Found: 57.14 6.84 9.42 8.59

d) 7/5¹-Oxo-1d) 7/5 ¹ -oxo-1

heptansäure-terto-butylester, transterto-butyl heptanoate, trans

ϊ. οϊ. ο

Il
Ν - (CH₂)₆C0₂tBu HC=C-C-C₅H₁ Il
Ν - (CH ₂ ) ₆ C0 ₂ tBu HC = CCC ₅ H ₁

EtOH OEtOH O

1-0ctin-3-on kann wie folgt hergestellt werden: Acetylen wird zu Hexanal in Gegenwart von Kaliumhydroxydpulver und Glyme gegeben (Verfahren von H.A„Stansbury jr., und W.R. Proops,■J.Org.Chem. 27, 279 (1962)); wobei Amyläthinylcarbinol vom Siedepunkt 80°C/13 mm Hg erhalten v/ird, das dann mit Jones-Reagens oxydiert v/ird, wobei 1-0ctin-3-on vom Siedepunkt 66°C/15 mm Hg erhalten wird (siehe KoBowden und Mitarbeiter, J.Chem.Soc«,^⁰/ (1946)).1-0ctin-3-one can be prepared as follows: Acetylene is added to hexanal in the presence of potassium hydroxide powder and glyme (method by HA "Stansbury Jr., and WR Proops, ■ J.Org.Chem. 27, 279 (1962)). ); amylethinylcarbinol with a boiling point of 80 ° C / 13 mm Hg is obtained, which is then oxidized with Jones reagent, whereby 1-octin-3-one with a boiling point of 66 ° C / 15 mm Hg is obtained (see KoBowden and Collaborator, J. Chem. Soc «, ^ ⁰ / (1946)).

Eine Lösung von 2,704 g (10 mMol) des gemäß Abschnitt(c) hergestellten Amins 4 und 1,242 g (10 mMol) 1-0ctin-3-on in etwa 75 ml trockenem Äthanol (R.H.Manske, J.Am.Chemo S0C.55, 1106 (1931)) wird 1,5 Stunden unter Stickstoff bei der Rückflußtemperatur gehalten. Das Gemisch wird gekühlt und in einem Meßkolben auf 100 ml verdünnt. Ein aliquoter Teil von 1 ,Ό ml wird für die UV-Analyse entnommen. (Kz^T 322 nm; 16500; bei Verwendung von gewöhnlichern "absolutem" Äthanol hat £ einen Wert von etwa 12000.)A solution of 2.704 g (10 mmol) of the amine 4 prepared in accordance with section (c) and 1.242 g (10 mmol) of 1-octin-3-one in about 75 ml of dry ethanol (RHManske, J. Am. Chemo S0C. 55, 1106 (1931)) is kept at the reflux temperature under nitrogen for 1.5 hours. The mixture is cooled and diluted to 100 ml in a volumetric flask. A 1.Ό ml aliquot is removed for UV analysis. ( Kz ^ T 322 nm; 16500; when using more common "absolute" ethanol, £ has a value of about 12000.)

3 0 9 8 4 7/11493 0 9 8 4 7/1149

Durch Eindampfen der Äthanollösung unter vermindertem Druck wird ein dunkles rot-bernsteinfarbenes Öl erhalten« Seine PMR-Spektren bei 220 und 60 MHz (CDCl , TMS) entsprechen fast reinem vinylogem Hydrazid und zeigen zwei Dublettvinylprotonen bei 7,54 und 5,37 ppm (J=13Hz); Massenspektrum mit hoher Auflösung: M m/e berechnet 394,2831, beobachtet 394,2870; ^m_3x(CHCl₃): 3,40, 3,49, 5,82, 5,92, 6,15 und 6,33 s (vinyloges Amid), 10,35 (trans-Doppelbindung) auA dark red-amber-colored oil is obtained by evaporating the ethanol solution under reduced pressure. Its PMR spectra at 220 and 60 MHz (CDCl, TMS) correspond to almost pure vinylogous hydrazide and show two doublet vinyl protons at 7.54 and 5.37 ppm (J. = 13Hz); High resolution mass spectrum: M m / e calculated 394.2831, observed 394.2870; ^ m _3x (CHCl ₃ ): 3.40, 3.49, 5.82, 5.92, 6.15 and 6.33 s (vinylogous amide), 10.35 (trans double bond) au

Die katalytisch^ Reduktion des Enaminoketons kann vorgenommen werden, ohne es zu isolieren.The catalytic reduction of the enaminoketone can be carried out without isolating it.

3098A7/1U93098A7 / 1U9

-1ο--1ο-

Ce) 7^3'-Oxo-1 * P'OxooctylJpyrazolidin^'-yl/heptansäuretert.-butylester und 7^3'-Oxo-1·(3"-hydroxyoctyl)-pyrazolidin-2'-yl7heptansäure-tert.-fautylester Ce) 7 ^ 3'-Oxo-1 * P'OxooctylJpyrazolidin ^ '- yl / tert-butyl heptanoate and 7 ^ 3'-Oxo-1 · (3 "-hydroxyoctyl) -pyrazolidin-2'-yl7heptanoic acid tert-fautyl ester

\Α/γ^η \ Α / γ ^η

EtOHEtOH

EtOHEtOH

a-^c5^Hiia- ^c 5 ^H ii

(1) Eine Lösung von 2_r7o g (lomMol) des Amins £ und 1,24 g (1o mMal) 1-0ctin-3-on in 75 ml trockenem Äthanol wird 1,75Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt und dann gekühlt und mit 25 ml trockenem Äthanol in eine Hydrierflasche überführt, die 1,o g eines Katalysators aus 5 % Platin auf Aktivkohle enthält. Die Reduktion in einer Parr-Schütteivorrichtung mit Wasserstoff ist in etwa 25 Minuten beendet. Nach 2 Stunden unter Wasserstoff wird die Äthanollösung von 7/3*-Qxo-1'-(3"-oxooctyl)pyrazolidin-2'-yljheptansäure-tert.-butylester (6) durch eine Glasfritte der Porosität M filtriert. Das hellgelbe Filtrat wird in Eis gekühlt und sofort mit 1,5 g WaBH₄ behandelt. Die Äthanollösung wird 3o Minuten unter Kühlung und dann 1 S.tunde ohne Kühlung gerührt. Sie wird dann unter vermindertem Druck auf etwa 3o ml eingeengt, in 2oo ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, über(1) A solution of 2 _r 70 g (10 moles) of the amine and 1.24 g (10 mmoles) of 1-octin-3-one in 75 ml of dry ethanol is refluxed for 1.75 hours under nitrogen and then cooled transferred with 25 ml of dry ethanol into a hydrogenation bottle containing 1, og of a catalyst made of 5% platinum on activated carbon. Reduction in a Parr chute with hydrogen is complete in about 25 minutes. After 2 hours under hydrogen, the ethanol solution of 7/3 * -Qxo-1 '- (3 "-oxooctyl) pyrazolidin-2'-yljheptanoic acid tert-butyl ester (6) is filtered through a glass frit of porosity M. The light yellow filtrate is cooled in ice and immediately _{treated with 1.5 g of WaBH 4.} The ethanol solution is stirred for 30 minutes with cooling and then for 1 hour without cooling extracted with ether. The ether is washed with water, over

* 309847/1U9* 309847 / 1U9

Na₂SO. getrockent und eingedampft, wobei ein gelbes öl erhalten wird, das gemäss Dünnschichtchromatographie (Benzol-Aceton 2 : 1 an Kieselgel) zu etwa 6o % aus dem Hydroxyoctylpyrazolidinon der Formel 7 (R_f = o,38) besteht.Na ₂ SO. dried and evaporated to give a yellow oil which, according to thin-layer chromatography (benzene-acetone 2: 1 on silica gel), consists of about 6o% of the hydroxyoctylpyrazolidinone of the formula 7 (R _f = 0.38).

Der Pyrazolidinonalkohol wurde in der nachstehend beschriebenen Heise unter Verwendung einer Probe aus einer anderen, in größerem Maßstab durchgeführten Probe, die jedoch das gleiche Infrarotspektrum und den gleichen R_f-Wert hatte, charakterisiert: Die Chromatographie von 5 g des rohen Aminoalkohole an 15o g basischem Aluminiumoxyd der Qualität III und Elution mit Hexan-Benzol, Benzol und Äther-Benzol (1:1) ergab im letzten Eluat 2,41 g Aminoalkohol mi- 9o % Reinheit. Eine Fraktion, die gemäss Dünnschichtchromatographie eine Reinheit von fast 1oo % hatte, wurde analysiert. HRMS m/e von M⁺ berechnet für ^C22^H42^N2°4ⁱ 398,3144; beobachtet: 398,3146;* „(CHCl.)' 335o (an innermolekularen Wasserstoff gebundenes OH), 238o ( ^NH ) 172o (Ester CO), 1675 (Amid CO) cm"¹.The pyrazolidinone alcohol was characterized in the manner described below using a sample from another sample carried out on a larger scale, but which had the same infrared spectrum and the same R _f value: The chromatography of 5 g of the crude amino alcohol on 150 g of basic Quality III aluminum oxide and elution with hexane-benzene, benzene and ether-benzene (1: 1) yielded 2.41 g of amino alcohol with a purity of 90% in the last eluate. A fraction which, according to thin layer chromatography, had a purity of almost 100% was analyzed. HRMS m / e of M ⁺ calcd for ^C 22 ^H 42 ^N 2 ° 4 ⁱ 398.3144; observed: 398.3146; * "(CHCl.) '335o (OH bonded to inner molecular hydrogen), 238o (^ NH) 172o (ester CO), 1675 (amide CO) cm" ¹ .

(2) Alternatives Verfahren; (2) Alternative method;

Eine Lösung von 1o,8 g des Amins (£) in 5o ml trockenem Äthanol wird mit 6,ο g 1-0ctin-3-on 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und auf 1oo ml verdünnt. Die dunkelrote Lösung wird in einer Parr-Schüttelvorrichtung über 3,ο g eines Katalysators aus 5 % RhodiumA solution of 10.8 g of the amine (£) in 50 ml of dry Ethanol is refluxed with 6.0 g of 1-0ctin-3-one for 2 hours, cooled to room temperature and made up to 1oo ml diluted. The dark red solution is placed in a Parr shaker over 3, ο g of a catalyst made of 5% rhodium

auf Aktivkohle bei Raumtemperatur und etwa 2,8 kg/cmon activated charcoal at room temperature and about 2.8 kg / cm

3 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch eine Glasfritte abfiltriert. Zum gelben Filtrat werden unter Rühren 3,5 g Natriumborhydrid gegeben. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 25 ml eingeengt, in 2oo ml Wasser gegossen und 3 Mal mit Äther extrahiert. Der Äther wird 3MaI mit Wasser gewaschen, das verworfen wird. Der Äther wird dann 2 mal mit insgesamt 2oo ml Eiswasser, das 16 ml konzentrierte Salzsäure enthält, gewaschen, wobei die wässrige Extraktionsschicht unmittelbar in überschüssiges festes Natriumcarbonat, das 309 8 47/1 #4 9 Hydrogenated for 3 hours. The catalyst is filtered off through a glass frit. 3.5 g of sodium borohydride are added to the yellow filtrate while stirring. After 3 hours, the reaction mixture is concentrated to about 25 ml under reduced pressure, poured into 200 ml of water and extracted 3 times with ether. The ether is washed 3 times with water, which is discarded. The ether is then washed twice with a total of 2oo ml of ice water containing 16 ml of concentrated hydrochloric acid, the aqueous extraction layer immediately being converted into excess solid sodium carbonate, the 309 8 47/1 # 4 9

mit Äther bedeckt ist, geleitet wird. Durch Abdampfen des Äthers, der das saure extrahierte Material enthält, werden 2,o7 g des eingesetzten Amins £ erhalten. Die nach der Extraktion mit 2oo ml wässriger Säure verbleibende ursprüngliche Ätherschicht wird erneut 3 mal schnell mit insgesamt 16 ml konzentrierter Salzsäure in 2oo ml Eiswasser und dann mit gesättigter Natriumcarbonatlosung extrahiert. Durch Abdampfen des Äthers werden 9,6 g roher Aminoalkohol 7_ erhalten, der im wesentlichen frei vom Amin j[ ist. Der Aminoalkohol lässt sich viel weniger leicht aus der Ätherphase extrahieren, weil vielleicht der basische Charakter des Aminostickstoffs durch innermolekulare Wasserstoffbindung mit der Hydroxylgruppe vermindert wird:covered with ether, is conducted. By evaporation of the ether, which contains the acidic extracted material, are 2, o7 g of the amine used £ obtained. The one after the Extraction with 2oo ml of aqueous acid remaining original ethereal layer is again 3 times quickly with a total of 16 ml of concentrated hydrochloric acid in 2oo ml of ice water and then extracted with saturated sodium carbonate solution. By evaporating off the ether, 9.6 g of crude amino alcohol 7_ are obtained, which is essentially free from the amine. Of the Amino alcohol is much less easy to extract from the ether phase because of its basic character of the amino nitrogen through intramolecular hydrogen bonding is decreased with the hydroxyl group:

, CO₂JbBu, CO ₂ JbBu

Die chemische Entfernung des eingesetzten Amins A_ ist wichtig, weil es sich durch Säulenchromatographie nur schwer vom Aminoalkohol T_ abtrennen läßt. Das eingesetzte Amin 4 kann aus einer umgekehrten Mannich-Reaktion während der katalytischen Hydrierung (6_ -*■ £) und aus der Hydrogenolyse des Aminoalkohols 1_ durch überschüssiges Natriumborhydrid in der Ketonreduktionsstufe stammen.The chemical removal of the amine A_ used is important because it can only be separated from the amino alcohol T_ with difficulty by column chromatography. The amine 4 used can come from a reverse Mannich reaction during the catalytic hydrogenation (6_ - * ■ £) and from the hydrogenolysis of the amino alcohol 1_ by excess sodium borohydride in the ketone reduction stage.

309847/1 US309847/1 US

co„tnu ζ co "tnu ζ

+ CH20 ++ CH20 +

C OC O

Die 7,5 g Aminoalkohol T_ können durch Chromatographie .- 23o g basischem Aluminiumoxyd der Aktivität IV bei EIution mit Benzol, Äther und Äthylacetat weiter gereinigt werden. Mit dem letztgenannten Lösungsmittel werden 3,4 g reiner Aminoalkohol 2 ^als dickes öl erhalten. HRMS berechnet m/e von M⁺ für C₂₂H₄₂N₃O₄; 398,3142; beobachtet 398,3138; im wesentlichen kein 27o-Ion (Amin); Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Aceton-Benzol 2:1, Sichtbarmachung durch Jod und Sichtbarmachung durch Verkohlen mit Schwefelsäure) ergab die Anwesenheit nur einer Komponente.The 7.5 g of amino alcohol T_ can be further purified by chromatography. 23o g of basic aluminum oxide of activity IV when eluted with benzene, ether and ethyl acetate. With the last-mentioned solvent, 3.4 g of pure amino alcohol 2 are obtained as ^a thick oil. HRMS calculates m / e of M ⁺ for C ₂₂ H ₄₂ N ₃ O ₄ ; 398.3142; observed 398.3138; essentially no 27o ion (amine); Thin-layer chromatography (silica gel, acetone-benzene 2: 1, visualization by iodine and visualization by charring with sulfuric acid) showed the presence of only one component.

(3) Andere Methoden zur Herstellung der Verbindungen 5 und (3) Other methods of making compounds 5 and

C0₂t_BuC0 ₂ t_Bu

H C=CHCOC₅ H₄^ BtOH H C = CHCOC ₅ H ₄ ^ BtOH

309847/1U9309847 / 1U9

EtOHEtOH

Amylvinylcarbinol (Siedepunkt 74°C/15 mm Hg) kann durch Umsetzung von Amylmagnesiumbromid mit Acrolein hergestellt werden. Das Carbinol kann zu Amylvinylketon oxydiert werden, zweckmässig nach der Oxydationsmethode von H.C. Brown (J.Org.Chem. 3_6, 387 (1971)) mit wässriger Chromsäure/ Äther. Hierbei wird das Oxydationsmittel im Überschuss von 25 % verwendet. Die Reaktion wird bei 5 - 1o°C durchgeführt. Das Keton wird der fraktionierten Destillation durch eine Drehbandkolonne unterworfen. Es siedet bei 64°C/16 mm. Ein Polymerisationsinhibitor, z.B. o,2 Gew.-% p-Methoxyhydrochinon, wird dem Destillat zugesetzt, um Polymerisation während der Lagerung zu verhindern.Amylvinylcarbinol (boiling point 74 ° C / 15 mm Hg) can be converted into of amyl magnesium bromide with acrolein. The carbinol can be oxidized to amyl vinyl ketone suitably according to the oxidation method of H.C. Brown (J.Org.Chem. 3-6, 387 (1971)) with aqueous chromic acid / ether. Here, the oxidizing agent is in excess of 25% used. The reaction is carried out at 5-10 ° C. The ketone is subjected to fractional distillation through a spinning band column. It boils at 64 ° C / 16 mm. A Polymerization inhibitor, e.g., 0.2% by weight p-methoxyhydroquinone, is added to the distillate to prevent polymerization to prevent during storage.

Eine Lösung von 1o,8 g (4o mMol) des Amins _4 und 6,56 g (52 mMol) Amylvinylketon in 5o ml trockenem Äthanol wird 4,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die dann vorgenommene Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (2:1 Aceton/Benzol; Sichtbarmachung mit Jod) ergibt die Anwesenheit des Ketons 5_ als Flecken bei. R_f ο,63 und weniger als 1 % des eingesetzten Amins £. unter gutem Rühren werden dem Reaktionsgemisch 2,ο g Natriumborhydrid zugesetzt. Nach 2,75 Stunden wird eine weitere Menge von 1 ,o g Natriumborhydrid zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 3 Stunden wird das Gemisch in einen Scheidetrichter gegossen, der 2oo g Eiswasser und etwas Äther enthält. Nach dem Mischen wird die Ätherschicht abgelassen und die wässrige Schicht einmal mit frischem Äther extrahiert. Die vereinig-A solution of 10.8 g (40 mmol) of the amine _4 and 6.56 g (52 mmol) of amyl vinyl ketone in 50 ml of dry ethanol is stirred for 4.25 hours at room temperature. The thin-layer chromatography then carried out on silica gel (2: 1 acetone / benzene; visualization with iodine) reveals the presence of the ketone 5_ as spots. R _f ο, 63 and less than 1% of the amine used £. With thorough stirring, 2.0 g sodium borohydride are added to the reaction mixture. After 2.75 hours, a further amount of 1.0 g sodium borohydride is added. After a total reaction time of 3 hours, the mixture is poured into a separating funnel containing 200 g of ice water and a little ether. After mixing, the ethereal layer is drained off and the aqueous layer extracted once with fresh ether. The unite

309847/1149309847/1149

ten Ätherschichten werden drei mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei etwa 18g eines gelben Öls erhalten werden, das gemäss Dünnschichtchromatographie aus im wesentlichen reinem Aminoalkohol T_ in Mischung mit nur wenig Amylvinylcarbinol besteht. Eine Lösung des AminoalkohoIs im Hexan wird auf eine Chromatographiesäule aufgegeben, die 5oo g basisches AIuminiumoxyd der Aktivität IV enthält und mit Benzol, Äther und Äthylacetat in dieser Reihenfolge eluiert. Durch Abdampfen des Äthylacetats werden 8,7 g reiner Aminoalkohol 7_ erhalten (Ausbeute 55 %, bezogen auf das Amin 4) . th ether layers are washed three times with water, and dried over sodium sulfate and evaporated, with about 18g of a yellow oil are obtained, which according to thin layer of substantially pure amino alcohol T_ is in a mixture with little Amylvinylcarbinol. A solution of the amino alcohol in hexane is applied to a chromatography column which contains 500 g of basic aluminum oxide of activity IV and eluted with benzene, ether and ethyl acetate in this order. By evaporating off the ethyl acetate, 8.7 g of pure amino alcohol 7_ are obtained (yield 55%, based on the amine 4).

In der gleichen Weise kann Heptyvinylcarbinol (Siedepunkt 94°C/5 mm Hg) durch Umsetzung von 1-Bromheptan mit Acrolein hergestellt werden. Durch Oxydation des Carbinols mit Jones-Reagens wird Amylvinylketon (Siedepunkt 9o - 92°C/ 1o mm Hg) erhalten. Die Behandlung von 5,4 g Amin £ mit 3,5 g Amylvinylketon in 75 ml Äthanol bei Raumtemperatur für 18 Stunden ergibt 7^3'-Oxo-1·-(3"-oxodecyl)pyrazolidin-2'-yl2heptansäure-tert.-butylester. Durch Reduktion dieses Ketons mit Natriumborhydrid in Äthanol und anschließende Chromatographie an 45o g basischem Aluminiumoxyd der Aktivität IV wird nach Elution mit Äther der 7^3'-Oxo-1'-(3"-hydroxydecyl)pyrazolidin-2'-yl/heptansäure-tert.-butylester erhalten. Die Behandlung dieses Esters mit überschüssigem Chlorwasserstoff in feuchtem Chloroform ergibt die entsprechende Säure, nämlich 7^3*-Oxo-1'-(3"-hydroxydecyl)pyrazolidin-2'-yl7heptansäure, die durch Behandlung mit einem oder mehreren Äquivalenten von Natriumhydroxyd oder saurem Natriumphosphat in ihr Natriumsalz umgewandelt wird.In the same way, heptyvinylcarbinol (boiling point 94 ° C / 5 mm Hg) can be obtained by reacting 1-bromoheptane with acrolein getting produced. Oxidation of the carbinol with Jones reagent produces amyl vinyl ketone (boiling point 9o - 92 ° C / 10 mm Hg). The treatment of 5.4 g of amine with 3.5 g of amyl vinyl ketone in 75 ml of ethanol at room temperature for 18 hours gives 7 ^ 3'-Oxo-1 · - (3 "-oxodecyl) pyrazolidin-2'-yl2heptanoic acid tert-butyl ester. By reducing this ketone with sodium borohydride in ethanol and subsequent chromatography on 45o g of basic aluminum oxide Activity IV becomes, after elution with ether, the 7 ^ 3'-oxo-1 '- (3 "-hydroxydecyl) pyrazolidin-2'-yl / heptanoic acid tert-butyl ester obtain. Treatment of this ester with excess hydrogen chloride in moist chloroform gives the corresponding acid, namely 7 ^ 3 * -oxo-1 '- (3 "-hydroxydecyl) pyrazolidin-2'-yl7heptanoic acid, those by treatment with one or more equivalents of sodium hydroxide or acid sodium phosphate in their sodium salt is converted.

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— ID —- ID -

(f) -7^3'-OxO-I¹ (3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-yl7heptan-(f) -7 ^ 3'-OxO-I ¹ (3 "-hydroxyoctyl) pyrazolidin-2'-yl7heptan-

säurehydrochlorid acid hydrochloride

Etwa 3,5 g des Aminoalkohole T_ aus Beispiel e (2) werden in 25 ml Chloroform gelöst. Durch die Lösung lässt man 5 Minuten gasförmigen Chlorwasserstoff perlen. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf 1 Tropfen Wasser zugesetzt wird. Hierbei erscheint sofort eine ölige Phase. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, worauf das Chloroform abgedampft wird. Hierbei werden 4,ο g des Hydrochlorids iJ als braune glasförmige Substanz erhalten, für die eine Reinheit von etwa 9o % ermittelt wird.About 3.5 g of the amino alcohols T_ from example e (2) are dissolved in 25 ml of chloroform. Gaseous hydrogen chloride is bubbled through the solution for 5 minutes. The mixture is allowed to stand at room temperature for 1 hour, after which 1 drop of water is added. An oily phase appears immediately. The mixture is stirred for 1 hour and the chloroform is evaporated. This gives 4.0 g of the hydrochloride iJ as a brown glass-like substance, for which a purity of about 90% is determined.

Diese brauna glasartige Substanz kann gereinigt werden, indem sie auf dem Dampfbad mit 35 ml 2N Salzsäure bis zu einer Temperatur von 7o°C erhitzt und das Gemisch dann mit 1oo ml destilliertem Wasser verdünnt, gekühlt und zwei mal mit Äther extrahiert wird. Die klare, farblose wässrige Schicht wird zur Trockene.eingedampft, wobei 2,74 g des oben genannten Hydrochlorids (8) als farblose glasartige Substanz erhalten wird. Durch SilylierungThis brown glass-like substance can be cleaned by heating them on the steam bath with 35 ml of 2N hydrochloric acid up to a temperature of 7o ° C and then heating the mixture diluted with 100 ml of distilled water, cooled and extracted twice with ether. The clear, colorless one aqueous layer is evaporated to dryness, whereby 2.74 g of the above-mentioned hydrochloride (8) as colorless vitreous substance is obtained. By silylation

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mit N-Triraethylsilylimidazol in Pyridin wird das Bis-trimethylsilylderivat (des freien Amins) erhalten. Analyse durch Massenspektroskopie mit hoher Auflösung: m/e M berechnet für ^c ₂4^H5o^N2°4^Si2 ⁴⁸⁶'³³°⁶? gefunden 486,3319.with N-triraethylsilylimidazole in pyridine, the bis-trimethylsilyl derivative (of the free amine) is obtained. Analysis by mass spectroscopy with high resolution: m / e M calculated for ^c ₂ 4 ^H 5o ^N 2 ° 4 ^Si 2 ^{486 '33} ° ⁶ ? found 486.3319.

(g) 7/3'-Oxo-1'-(3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-yl7heptansäure Natriumsalz(g) 7 / 3'-Oxo-1 '- (3 "-hydroxyoctyl) pyrazolidin-2'-yl7heptanoic acid Sodium salt

H⁺Cl- OH 8H ⁺ Cl-OH 8

CO₂ ^-Na⁺ CO ₂ ^- Na ⁺

In 29,6 ml 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat werden 1,56 g reines Säurehydrochlorid i| unter Mchcem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird gekühlt und zur Entfernung einer geringen Spur .von ausgeflocktem Material filtriert. Das klare FiItrat enthält somit etwa 5 Gew.-% des vorstehend genannten Natriumsalzes·(9) in einer mit Natriumbicarbonat gepufferten wässrigen Lösung.In 29.6 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate 1.56 g of pure acid hydrochloride i | under Mchcem warming solved. The solution is cooled and filtered to remove a small trace of flocculated material. That clear filtrate thus contains about 5% by weight of the above mentioned sodium salt · (9) in an aqueous solution buffered with sodium bicarbonate.

Durch Verwendung von bekannten Homologen der Ester von 7-Bromheptansäure und von Homologen von Amylvinylketon oder 1-0ctin-3-on und anschließende Reduktion können Homologe des Esters T_ ^un(* der Säure £ in der nachstehend beschriebenen Weise hergestellt werden, wobei X(CH₂) CO₃ für X CH₂(AJm (CH₂J_nCO₂R steht, worin m = 0 und q =By using known homologues of the esters of 7-bromoheptanoic acid and of homologues of amyl vinyl ketone or 1-octyn-3-one and subsequent reduction, homologues of the ester T_un ⁽ * of the acid £ can be prepared in the manner described below, where X (CH ₂ ) CO ₃ for X CH ₂ (AJm (CH ₂ J _n CO ₂ R where m = 0 and q =

309847/1149309847/1149

_ 1 Q I Ö~_ 1 Q I Ö ~

η + 1, hergestellt werden:η + 1, can be produced:

.ι · + X(CH_O) CO R.ι · + X (CH _O ) CO R

N-(JOCH₃Ji ² «IN- (JOCH ₃ Ji ² «I

O π — 1 η -z ■ h O π - 1 η -z ■ h

= Cl, Br oder I ■= Alkyl= Cl, Br or I ■ = alkyl

C-0CIU9
H ²
OC-0CIU9
H ²
O

309847/1149309847/1149

roro

ο υο υ

Il OIl O

309847/1149309847/1149

Die nachstehend genannten halogenierten Ester sind typisch für die Ester, die für die Herstellung der 2-Alkanoatderivate verwendet werden können. Der Rest R in X(CHJqCO₂R kann eine beliebige übliche hydrolysierbare Gruppe, z.B. ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 1ο C-Atomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis C-Atomen sein einschließlich solcher mit einem Phenylrest, der mit 1 bis 3 Alkylresten oder 1 bis 3 Chloratomen substituiert ist. Einige dieser Ester sind im Handel erhältlich. Andere können aus den entsprechenden omega-Bromsäuren und dem entsprechenden Alkohol nach üblichen Veresterungsverfahren hergestellt werden (s. beispielsweise C. Buehler, D. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Wiley-Interscience, N.Y. I97o, Kapitel 14).The halogenated esters mentioned below are typical of the esters that can be used to prepare the 2-alkanoate derivatives. The radical R in X (CHJqCO ₂ R can be any customary hydrolyzable group, for example an alkyl radical with 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 10 carbon atoms or an aralkyl radical with 7 to carbon atoms, including those with one Phenyl radical which is substituted by 1 to 3 alkyl radicals or 1 to 3 chlorine atoms. Some of these esters are commercially available. Others can be prepared from the corresponding omega-bromic acids and the corresponding alcohol by conventional esterification processes (see, for example, C. Buehler, D Pearson, Survey of Organic Synthesis, Wiley-Interscience, NY 197o, Chapter 14).

X(CH₂) CO₂RX (CH ₂ ) CO ₂ R

q = 1 Methyljodacetatq = 1 methyl iodoacetate

q = 2 Äthyl-ß-brompropionatq = 2 ethyl ß-bromopropionate

q = 3 tert.-Butyl-4-brompropionatq = 3 tert-butyl 4-bromopropionate

q = 3 tert.-Butyl-4-chlorpropionatq = 3 tert-butyl 4-chloropropionate

q = 3 p-Chlorbenzyl-4-brombutyratq = 3 p-chlorobenzyl 4-bromobutyrate

q s 4 Methyl-5-brombutyratq s 4 methyl 5-bromobutyrate

q = 4 n-Octyl-5-bromvaleratq = 4 n-octyl 5-bromovalerate

q = 4 Isooctyl-5-chlorvaleratq = 4 isooctyl 5-chloro valerate

q = 5 Isopropyl-6-bromhexanoatq = 5 isopropyl 6-bromohexanoate

q = 5 Valeryl-6-bromhexanoatq = 5 valeryl 6-bromohexanoate

q β 5 tert.-Butyl-6-bromhexanoatq β 5 tert-butyl 6-bromohexanoate

q =6 Äthyl-7-bromheptanoatq = 6 ethyl 7-bromoheptanoate

q = 6 tert.-Butyl-7-jodheptanoatq = 6 tert-butyl 7-iodoheptanoate

q = 6 Cyclopentyl-7-bromheptanoatq = 6 cyclopentyl 7-bromoheptanoate

q = 6 Cyclohexyl-7-bromheptanoatq = 6 cyclohexyl 7-bromoheptanoate

q = 6 3-Phenylpropyl-7-bromheptanoatq = 6 3-phenylpropyl-7-bromoheptanoate

q s= 6 n-Dodecyl-7-bromheptanoatq s = 6 n -dodecyl 7-bromoheptanoate

Die Jodester werden durch Finkelstein-Halogenid-Austausch (Buehler und Pearson, loc.cit. S. 339) (NaI inThe iodine esters are replaced by Finkelstein halide (Buehler and Pearson, loc. Cit. P. 339) (NaI in

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Acfeton) mit dem entsprechenden Bromester hergestellt, oder die Bromester können direkt für die Herstellung der 2-Alkanoatderivate in Gegenwart von Natriumjodid verwendet werden, wobei der reaktionsfreudigere Jodester in situ gebildet wird. Die Bromester alkylieren ebenfalls die Verbindung 2 von Beispiel 1 in Abwesenheit
von Natriumjodid, jedoch langsamer. Als Lösungsmittel kann Dimethylsulfoxyd verwendet werden, jedoch wirr*
Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) bevorzugt, wenn die Schutzgruppe durch Hydrogenolyse in der nächsten
Stufe entfernt werden soll.Acetone) with the corresponding bromine ester, or the bromine esters can be used directly for the preparation of the 2-alkanoate derivatives in the presence of sodium iodide, the more reactive iodine ester being formed in situ. The bromo esters also alkylate compound 2 of Example 1 in the absence
of sodium iodide, but more slowly. Dimethyl sulfoxide can be used as a solvent, but confused *
Hexamethylphosphoric triamide (HMPA) preferred when the protecting group is in the next by hydrogenolysis
Level should be removed.

Die schützende Benzyloxycarbonylgruppe der 2-Alkanoatderivate kann zweckmässig durch Hydrierung in einem
Lösungsmittel wie Äthanol über Palladiumkohle als Katalysator unter milden Bedingungen entfernt werden.
Die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe ist auch
durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig möglich, jedoch ist dies weniger zweckmässig, weil die
Estergruppe des Moleküls unter diesen Bedingungen hydrolysiert wird. Auch andere Schutzgruppen der in der Peptidchemie wohlbekannten Art können für die Umwandlung von Pyrazolidinonhydrochlorid in 2-Carbalkoxyalkyl-3-pyrazolidinone verwendet werden. Beispielsweise ergibt die Umsetzung von 3-Pyrazolidinon mit ß,ß,ß-Trichloräthylchlorformiat (Windholz und Johnston, Tet.Letters, 2555 (1967) unter Schotten-Baumann-Bedingungen
1-{ß,ß,ß-Trichloräthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinon wie folgt;The protective benzyloxycarbonyl group of the 2-alkanoate derivatives can conveniently by hydrogenation in one
Solvents such as ethanol can be removed using palladium-on-carbon as a catalyst under mild conditions.
Removal of the benzyloxycarbonyl group is also
possible by treatment with hydrogen bromide in glacial acetic acid, but this is less practical because the
Ester group of the molecule is hydrolyzed under these conditions. Other protecting groups of the type well known in peptide chemistry can also be used for the conversion of pyrazolidinone hydrochloride to 2-carbalkoxyalkyl-3-pyrazolidinones. For example, the reaction of 3-pyrazolidinone with ß, ß, ß-Trichloräthylchlorformiat (Windholz and Johnston, Tet. Letters, 2555 (1967) under Schotten-Baumann conditions
1- {β, β, β-trichloroethyloxycarbonyl) -3-pyrazolidinone as follows;

CICOCH₂CCl.CICOCH ₂ CCl.

308847/1149308847/1149

49,6 g (o,4 Mol) 3-Pyrazolidinonhydrochloiid in 4oo ml Wasser werden in einen Rundkolben gerührt, wobei 42,4 g (o,4 Mol) Natriumcarbonat portionsweise zugesetzt werden. Der erhaltenen Lösung, die mit einem Eisbad gekühlt und mit einem Paddelrührer kräftig gerührt wird, werden 86,4 g (4o8 Mol) β,β,β-Trichloräthylchloroformiat in 3o Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht ohne Kühlung gerührt, worauf der Feststoff abfiltriert wird. Der weisse Feststoff wird mit Wasser und dann mit Äther-Hexan (Volumenverhältnis 1:1) gut gewaschen. Nach dem Trocknen werden 94 g (9o %) 1- (ß,ß,ß-Trichloräthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinon erhalten. Durch Kristallisation aus. Chloroform (etwa 35o ml) werden etwa 84 g der reinen Verbindung erhalten. Eine in der gleichen Weise hergestellte andere Probe hatte einen Schmelzpunkt von 151 bis 152°C.49.6 g (0.4 mol) of 3-pyrazolidinone hydrochloride in 400 ml Water are stirred in a round-bottom flask, 42.4 g (0.4 mol) of sodium carbonate being added in portions. The resulting solution, which is cooled with an ice bath and vigorously stirred with a paddle stirrer, 86.4 g (408 mol) of β, β, β-trichloroethyl chloroformate are obtained added dropwise in 30 minutes. The reaction mixture is stirred overnight without cooling, whereupon the solid is filtered off. The white solid becomes good with water and then with ether-hexane (volume ratio 1: 1) washed. After drying, 94 g (90%) 1- (β, β, β-trichloroethyloxycarbonyl) -3-pyrazolidinone are obtained. Through crystallization. Chloroform (about 350 ml) gives about 84 g of the pure compound. Another sample prepared in the same way had a melting point of 151 to 152 ° C.

Elementaranalyse; berechnet für C₆H gefunden Elemental analysis; calculated for C ₆ H found

^ max <^CHCL3)^{: 2}'⁹⁵ scharf (NH) und 5,84 u (C=O)^ Max ^{<CHCl 3): 2 '95} sharp (NH) and 5.84 u (C = O)

Durch Behandlung dieser Verbindung mit X(CH₃J₂CO₂R wird der Ester erhalten. Die Schutzgruppe wird durch Einwirkung von Zink in Essigsäure oder heissem Methanol entfernt, wobei das Pyrazolidinon gemäss folgender Gleichung erhalten wird:The ester is obtained by treating this compound with X (CH ₃ J ₂ CO ₂ R. The protective group is removed by the action of zinc in acetic acid or hot methanol, the pyrazolidinone being obtained according to the following equation:

CC. 5555 HH NN 27,27 3434 2,7ο2.7ο 1ο,7ο1ο, 7ο 27,27 2,642.64 to, 9oto, 9o

(CH_a)_qCO₂R(CH _a ) _q CO ₂ R

C uC u

NC-OCHpCCl, uNC-OCHpCCl, u

3098.4771.Uft3098.4771.Uft

Eine andere Schutzgruppe ist die p~Nitrobenzoylgruppe, Diese Gruppe kann durch Verseifung mit 1 Äquivalent einer Base entfernt werden. R.Boissanas (Advances in Org. Chem.3, 175 (1963)) und Fieser und Pieser (Reagents for. Organic Synthesis, Wiley-Interscience, N.Y., Bd.I, II und III) beschreiben eine Anzahl weiterer F-Sohutzgruppen, von denen viele für die vorstehend beschriebene Umwandlung verwendet werden können.Another protective group is the p ~ nitrobenzoyl group, This group can be removed by saponification with 1 equivalent of a base. R. Boissanas (Advances in Org. Chem. 3, 175 (1963)) and Fieser and Pieser (Reagents for. Organic Synthesis, Wiley-Interscience, N.Y., Vol. I, II and III) describe a number of other F-Sohutz groups, many of which can be used for the conversion described above.

Die N-Alkylierung der 2-substituierten Pyrazolidinone kann mit den in der folgenden Tabelle genannten-acetylenischen Ketone durchgeführt werden. 0The N-alkylation of the 2-substituted pyrazolidinones can be carried out with the acetylenic ones mentioned in the table below Ketones are carried out. 0

ItIt

■an =n_ri_ ■ an = n_ri_

P=O Äthinylmethy!ketonP = O ethynyl methyl ketone

ρ = 1 Äthyläthinylketonρ = 1 ethyl ethyl ketone

ρ = 2 Äthinylpropylketonρ = 2 ethynyl propyl ketone

ρ = 3 Äthinylbutylketonρ = 3 ethynyl butyl ketone

ρ = 4 Amyläthinylketonρ = 4 amyl ethinyl ketone

ρ = 5 Hexyläthinylketonρ = 5 hexyl ethinyl ketone

ρ = 6 Heptyläthinylketonρ = 6 heptyl ethinyl ketone

Diese Ketone werden nach der allgemeinen Methode von Bowden, Heilbrow, Jones und Wiedon, J.Chem.Soc. 1946, 39, oder nach der allgemeinen Methode von Price, J.Am.Chem. Soc.72, 2613 (1950), hergestellt.These ketones are prepared according to the general method of Bowden, Heilbrow, Jones and Wiedon, J. Chem. Soc. 1946, 39, or according to the general method of Price, J.Am.Chem. Soc. 72, 2613 (1950).

Als Beispiele typischer homologer 1,2-disubstituierter Pyrazolidinonverbindungen, die durch Umsetzung der vorstehend genannten Ester und acetylenischen Ketone nach den vorstehend beschriebenen und durch die Reaktionsschemas dargestellten Verfahren hergestellt werden können, seien die folgenden Verbindungen der PormelAs examples of typical homologous 1,2-disubstituted Pyrazolidinone compounds obtained by reacting the aforementioned esters and acetylenic ketones the processes described above and illustrated by the reaction schemes can be prepared, be the following compounds of the formula

(CH₂)_qC0₂R(CH ₂ ) _q CO ₂ R

-CH-CH -0(CH₉) CH, 0-CH-CH -0 (CH ₉ ) CH, 0

3088A7/1U83088A7 / 1U8

2/5'-Οχο-Ι'(3^H-oxooGt~1"-enyl)pyrazolidin-2'-yl7essigsäuremethylester (q = 1, ρ = 4, R= CH,)2 / 5'-Οχο-Ι '(3 ^H -oxooGt ~ 1 "-enyl) pyrazolidin-2'-yl7acetic acid methyl ester (q = 1, ρ = 4, R = CH,)

4/5¹-Oxo-1 · (3"-oxooct-1"-enyl)pyrazolidin-2^t-y]-7t>uttersäure-tert.-butylester (q = 3, P = 4, R= C(CH₅)^) 6/5'-0xo-1-(3"-oxooct-1 ^H-enyl)p3'razolidin-2 »-yl/hexansaureisopropyleater (q = 5, P = 4, R= CH(CH₅)₂) 3/3'-Oxo-1 ^f (3"-oxobut-1 ⁿ-enyl)pyra2olidin- -2'-yl/propionsäureäthylester (q = 4, p=0, R= C₂Hc) 7/3'-Oxo-1^l(3^tI-oxopent-1"-enyl)pyrazolidin-2'-yl7heptansäureäthylester (q = 6, ρ = 1, R= C₂Hc).4/5 ¹ -Oxo-1 · (3 "-oxooct-1" -enyl) pyrazolidine-2 ^t -y] -7t> tert-butyl butyl ester (q = 3, P = 4, R = C (CH ₅ ) ^) 6 / 5'-0xo-1- (3 "-oxooct-1 ^H -enyl) p3'razolidin-2» -yl / hexanoic acid isopropyl ether (q = 5, P = 4, R = CH (CH ₅ ) ₂ ) 3 / 3'-Oxo-1 ^f (3 "-oxobut-1 ⁿ -enyl) pyra2olidin- -2'-yl / propionic acid ethyl ester (q = 4, p = 0, R = C ₂ Hc) 7/3 ' -Oxo-1 ^l (3 ^tI -oxopent-1 "-enyl) pyrazolidin-2'-yl7heptanoic acid ethyl ester (q = 6, ρ = 1, R = C ₂ Hc).

7/3'-Oxo-1 · (3"oxohex-1 "-enyl)pyrazolidin-2 •-yl. säureäthylester (q = 6, ρ = 2, R= C₂Hc) 7/3'-Oxo-1'(3"-oxohept-1"-enyl)pyrazolidin-2^!-yl7heptansäure-tert.-tiutylester (q = 6, ρ = 3, R =7 / 3'-Oxo-1 • (3 "oxohex-1" -enyl) pyrazolidin-2 • -yl. acid ethyl ester (q = 6, ρ = 2, R = C ₂ Hc) 7 / 3'-Oxo-1 '(3 "-oxohept-1" -enyl) pyrazolidine-2 ^! -yl7heptanoic acid tert-tiutyl ester (q = 6, ρ = 3, R =

Durch katalytische Reduktion der vorstehend genannten Verbindungen über Pd/C oder vorzugsweise Rh/C werden die entsprechenden gesättigten Ketone erhalten. Die Reduktion kann auch unter Verwendung eines Äquivalents von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder Äther oder unter Verwendung anderer Aluminiumhydride, z.B. Natrium-bis(2-methoxyäthoxyAluminiumhydrid, in Benzol oder Äther durchgeführt werden. Die bevorzugte Reduktion der Doppelbindung an Stelle der Ketogruppe durch katalytische ' Reduktion oder Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ist typisch für viele "vinyloge Amide" (Martin, J.Org.Chemo 21, 943(1966), Walker, loc.oit. 27, 4227 (1962)).By catalytic reduction of the above Compounds via Pd / C or, preferably, Rh / C, the corresponding saturated ketones are obtained. The reduction can also be made using an equivalent of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran or ether or using other aluminum hydrides, e.g. sodium bis (2-methoxyethoxy aluminum hydride, be carried out in benzene or ether. The preferred double bond reduction in place of the keto group by catalytic reduction or reduction with lithium aluminum hydride typical for many "vinylogous amides" (Martin, J.Org.Chemo 21, 943 (1966), Walker, loc. Oit. 27, 4227 (1962)).

Die gesättigten Ketone oder ihre Weiterreaktionsprodukte können direkt durch Reaktion von 2-substituierten Pyrazolidinonen mit Vinylketonen der Formel H₂C=CHCO(CH₂) CH-, hergestellt werden.The saturated ketones or their further reaction products can be prepared directly by reacting 2-substituted pyrazolidinones with vinyl ketones of the formula H ₂ C = CHCO (CH ₂ ) CH-.

309847/1149309847/1149

p=0 Methylvinylketonp = 0 methyl vinyl ketone

ρ'= 1 Xthylvinylketonρ '= 1 x ethyl vinyl ketone

ρ = 2 Propylvinylketonρ = 2 propyl vinyl ketone

ρ = 3 Butylvinylketonρ = 3 butyl vinyl ketone

ρ = 4 Amylvinylketonρ = 4 amyl vinyl ketone

ρ = 5 Hexylvinylkatonρ = 5 hexyl vinyl catone

ρ = 6 Heptylvinylketonρ = 6 heptyl vinyl ketone

Die beiden ersten Ketone sind im Handel erhältlich "^!e anderen lassen sich durch Oxydation der entsprechenden Vinylalkylcarbinole beispielsweise in der vorstehend für die Herstellung von Amylvinylketon und Heptylvinylketon beschriebenen Weise leicht herstellen.The first two ketones are commercially available ^. Others can easily be prepared by oxidation of the corresponding vinyl alkyl carbinols, for example in the manner described above for the preparation of amyl vinyl ketone and heptyl vinyl ketone.

Durch weitere Reduktion des Pyrazolidinone mit' einem Ι-γ-Ketosubstituenten entweder durch längere Behandlung unter Bedingungen der katalytischen Hydrierung oder vorzugsweise mit Natriumborhydrid wird die gesättigte 1-γ-Hydroxylverbindung erhalten. Als Beispiele typischer Alkohole, die in dieser Weise hergestellt werden können, seien die folgenden Verbindungen der FormelBy further reducing the pyrazolidinone with 'one Ι-γ-keto substituents either by prolonged treatment under conditions of catalytic hydrogenation or preferably with sodium borohydride, the saturated 1-γ-hydroxyl compound obtained. More typical as examples Alcohols which can be prepared in this way are the following compounds of the formula

IiIi

genannt:called:

2/3~'-Oxo-1 ' (3"-hydroxyoctyl)pyra2olidin-2^!-yl7essigsäuremethylester (q. = 1, ρ = 4, R = CH,)2/3 ~ '-Oxo-1' (3 "-hydroxyoctyl) pyra2olidine-2 ^! -Yl7acetic acid methyl ester (q. = 1, ρ = 4, R = CH,)

4/3'-OxO-I ' (3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2^f-yl.7buttersäure-tert.-butylester (q = 3, ρ = 4, R = C(CH^)₃) 6/3'-Oxo-1·(3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-ylThexansäureäthylester (q = 5, P = 4, R= C₂H₅) 3/3'-Oxo-1 · (3^M-hydroxybutyl)pyrazolidin-2^l-yl7p^r°P^ionsäureisopropyläster (q = 4, P = O, R =4 / 3'-OxO-I '(3 "-hydroxyoctyl) pyrazolidine-2 ^f -yl.7butyric acid tert-butyl ester (q = 3, ρ = 4, R = C (CH ^) ₃ ) 6/3' -Oxo-1 · (3 "-hydroxyoctyl) pyrazolidin-2'-yl thexanoic acid ethyl ester (q = 5, P = 4, R = C ₂ H ₅ ) 3 / 3'-Oxo-1 · (3 ^M -hydroxybutyl) pyrazolidine- 2 ^l -yl7p ^r ° P ^ion isopropyl acid ester (q = 4, P = O, R =

309847/1U9309847 / 1U9

7/5'-0xo-1'(3^M-hydroxypentyl)pyrazolidin-2^f-yl7heptansäureäthylester (q = 6, ρ = 1, R = CpHc) 7/3'-Oxo-1^f(3^M-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-ylTheptansäure äthylester (q = 6, ρ = 4, R = C₂H₅)7 / 5'-0xo-1 '(3 ^M -hydroxypentyl) pyrazolidine-2 ^f -yl7heptanoic acid ethyl ester (q = 6, ρ = 1, R = CpHc) 7 / 3'-Oxo-1 ^f (3 ^M -hydroxyoctyl) pyrazolidine -2'-yl theptanoic acid ethyl ester (q = 6, ρ = 4, R = C ₂ H ₅ )

7/3 '-Oxo-1'(3"-hydroxyhexyl)pyrazoliäin-2^l-yl7heptansäüx^ decylester (q = 6, ρ = 2, R = \nCjQHp..) 7/3'-Oxo-1'(3"-hydroxyheptyl)pyrazolidin-2'-yl7heptansäure-tert.-butylester (q = 6, ρ = 3, R = C7/3 '-Oxo-1' (3 "-hydroxyhexyl) pyrazoliäin-2 ^l -yl7heptansäüx ^ decylester (q = 6, ρ = 2, R = \ nCjQHp ..) 7 / 3'-Oxo-1 '(3 "-hydroxyheptyl) pyrazolidin-2'-yl7heptanoic acid tert-butyl ester (q = 6, ρ = 3, R = C

6/3'-Oxo~1'(3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-y]_;7heptansäure tert.-butylester (q = 5, P = 6, R =6 / 3'-Oxo ~ 1 '(3 "-hydroxyoctyl) pyrazolidine-2'-y] _; 7heptanoic acid tert-butyl ester (q = 5, P = 6, R =

Diese Ester lassen sich -leicht in die entsprechenden Metallsalze der Säuren durch Verseifung mit einem molaren Äquivalent eines Alicalihydroxyds der Formel MOH, worin M ein pharmazeutisch unbedenkliches Metall, ζ.Bc Natrium, ist, herstellen. Beispielsweise ergibt die Verseifung von 6/3 '-Oxo-1'(3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2^?-yl7hexansäureäthylester mit 0,1N NaOH in Methanol das Natriumsalz von 6/3"'-0xo-1 ' (3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-yl.7hexansäure, das durch Abdampfen'der Lösungsmittel unter vermindertem Druck isoliert werden kann.,These esters can be easily converted into the corresponding metal salts of the acids by saponification with a molar equivalent of an alicali hydroxide of the formula MOH, in which M is a pharmaceutically acceptable metal, ζ.Bc sodium. For example, the saponification of 6/3 '-Oxo-1' (3 "-hydroxyoctyl) pyrazolidine-2 ^? -Yl7hexanoic acid ethyl ester with 0.1N NaOH in methanol gives the sodium salt of 6/3"'-0xo-1' (3 "- hydroxyoctyl) pyrazolidin-2'-yl.7hexanoic acid, which can be isolated by evaporating the solvent under reduced pressure.,

Durch Ansäuern des Säuresalzes mit 1 molarem Äquivalent einer starken Säure, z.B. Salzsäure, wird die Carbonsäure erhalten. Aus Tert.-butylester können mit etwas mehr als 1 molarem Äquivalent einer starken Säure HY, z.B. Salzsäure, in Wasser oder Chloroform zu Isobutylen-und dem Carbonsäureaminsalz zersetzt werden. Das letztgenannte Salz von Pyrazolidinonstickstoff kann auch durch Umsetzung der überschüssigen Säure HY mit den Estern oder Salzen erhalten werden, jedoch werden diese Methoden auf Grund niedrigerer Ausbeuten nicht bevorzugt. Carbonsäureaminsalze können aus Säuren oder aus Säuren mit einerBy acidifying the acid salt with 1 molar equivalent of a strong acid, e.g. hydrochloric acid, the carboxylic acid becomes obtain. Tert-butyl ester can be prepared with a little more than 1 molar equivalent of a strong acid HY, e.g. Hydrochloric acid, can be decomposed in water or chloroform to isobutylene and the carboxylic acid amine salt. The latter Salt of pyrazolidinone nitrogen can also be obtained by reacting the excess acid HY with the esters or Salts are obtained, but these methods are not preferred because of lower yields. Carboxylic acid amine salts can be made from acids or from acids with a

0 9 8 4 7/11490 9 8 4 7/1149

Salzgruppe am heterocyclischen Pyrazolidinonstickstoff mit pharmazeutisch unbedenklichen Aminen hergestellt werden.Salt group on the heterocyclic pyrazolidinone nitrogen produced with pharmaceutically acceptable amines will.

Unter Verwendung von Homologen des "bekannten acetylenischen Esters Methyl-7-jodheptinoat XOH₂CsC(CHg)_nCO₂CH₅; X = I, η = 3, R = CH^₅) (Perdinandi und Just, Can₀J.Chem. 49, 1070 (1971)) können die entsprechenden acetylenischen und äthylenischen 2-substituierten Pyrazolidinonverbindungen hergestellt werden. Die Herstellung dieser Ester, in denen η den Wert 1 bis 3 hat, wird durch die nachstehende Folge von Syntheseschritten dargestellt. Diese Folge ist der von Perdinandi und Just (loc cito) für die Herstellung von Methyl-7-jodheptanoat (worin χ für Brom oder Jod steht) beschriebenen Folge analog. ' ■Using homologues of the “known acetylenic ester methyl 7-iodheptinoate XOH ₂ CsC (CHg) _n CO ₂ CH ₅ ; X = I, η = 3, R = CH ^ ₅ ) (Perdinandi and Just, Can ₀ J. Chem 49 , 1070 (1971)) the corresponding acetylenic and ethylenic 2-substituted pyrazolidinone compounds can be prepared.The preparation of these esters, in which η has the value 1 to 3, is represented by the following sequence of synthetic steps Perdinandi and Just (loc cito) for the preparation of methyl 7-iodoheptanoate (where χ stands for bromine or iodine) analogous to the sequence described

Br(CH₂J_nCH₂OHBr (CH ₂ J _n CH ₂ OH

HOCH₉CSCH * ^{η 2} VX 2 LiNH,HIGH ₉ CSCH * ^{η 2} VX 2 LiNH,

^Χ2 ^Χ 2

CH₃SO₂OCH₂CSc(CH₅J_nCH₀OCH ₃ SO ₂ OCH ₂ CSc (CH ₅ J _n CH ₀ O

₂J_nCH₂O 4 J ^5____v ₂ J _n CH ₂ O 4 J ^ 5 ____ v

Acetonacetone

309847/1U9309847 / 1U9

ο+ο +

XCH-CHC (au) CH_o0-\ ) -^3 > XCH_C=C(CH_) CIUOHXCH-CHC (au) CH _o 0- \ ) - ^ 3 > XCH_C = C (CH_) CIUOH

RCIiN₂ oderRCIiN ₂ or

Acetonacetone

Ausgehend vom Ester I ergibt diese Folge den Ester II, worin das Halogenatom in Abhängigkeit davon, ob MX in der fünften Stufe für LiBr oder ITaI steht, ein Bromatom oder Jodatom ist.Starting from the ester I, this sequence gives the ester II, in which the halogen atom, depending on whether MX is in the fifth stage stands for LiBr or ITaI, a bromine atom or Iodine atom is.

I . II I. II

η = 1 Äthylbromacetat Äthyl-5-halogenpent-3-inoatη = 1 ethyl bromoacetate ethyl 5-halogenpent-3-ynoate

η = 2 Äthyl-3-brompro-' Propyl-6-halögenhex-4-inoat pionatη = 2 ethyl 3-bromopro- 'propyl-6-halogenhex-4-ynoate pioneer

η = 3 Äthyl-4-brombutyrat Methyl-7-halogenhept-5-inoatη = 3 ethyl 4-bromobutyrate, methyl 7-halogenhept-5-inoate

Für die Synthese von Äthyl-7-halogenbut-5-inoat, d.h. dem Fall, wo η für 0 steht, kann ausgehend von Äthylpropionat die folgende Synthesesequenz angewandt werden:For the synthesis of ethyl 7-halobut-5-ynoate, i. In the case where η stands for 0, the following synthesis sequence can be used starting from ethyl propionate:

λιττ ζ\ OTT QO Ol HCSC-CO₂Et HOCH₂-C=O-CO₂Et 2—Z λιττ ζ \ OTT QO Ol HCSC-CO ₂ Et HOCH ₂ -C = O-CO ₂ Et 2- Z

CH₃SO₂OCH₂CHC-CO₂Et ^- XCH₂C=C-CO₂EtCH ₃ SO ₂ OCH ₂ CHC-CO ₂ Et ^ - XCH ₂ C = C-CO ₂ Et

^ Aceton^ Acetone

(n = 0)(n = 0)

Acetylenische halogensubstituierte Ester der vorstehenden allgemeinen Struktur werden zur Herstellung der acetylenischen und äthylenischen Analogen (die letzteren durch Reduktion über ITi₂B oder dem Lindlar-Katalysator) oder durch die nachstehende Reaktionsfolge (worin P eine Schutzgruppe ist) verwendet:Acetylenic halogen-substituted esters of the general structure above are used to prepare the acetylenic and ethylenic analogs (the latter by reduction over ITi ₂ B or the Lindlar catalyst) or by the following reaction sequence (where P is a protecting group):

309847/1149309847/1149

CN OCN O

OJOJ

5?5?

O CMO CM

fitfit

tete

Hl V St. V

•Η Ό* • Η Ό *

LiALiA

to Xi to Xi

O OO O

d 'Kid 'Ki

O CUO CU in ο in ο

ININ

S H- S H-

U C*U C *

C)C)

0 Ci0 Ci

4J4Y

ti υ ti υ

ieie

Ό CMC Ό CMC

K -rf v-1K -rf v-1

3098A7/1U93098A7 / 1U9

-3ο--3ο-

-Ό-Ό

(M(M

cm tn cm tn

8 B8 B

cmcm

IIIIII

II. >*> * aa CMCM OO coco UU KK CJCJ ,·», · » CUCU CMCM KK CMCM CJCJ EE. OO CJCJ IIIIII vv UU >> CMCM

309847/1149309847/1149

Der Lindlar-Katalysator (HoLindlar, Helv.Chim.Actä 35, 446 (1952)) "besteht aus Palladium auf Calciumcarbonat, das durch Zusatz von Bleiacetat und Chinolin deaktiviert •worden ist. Dieser Katalysator ist inaktiv für die Hydrierung von Olefinen. Die Hydrierung von Acetylenen über diesem Material hört nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff praktisch auf« Palladium auf Bariumsulfat mit synthetischem Chinolin ist ein ähnlicher Katalysator, der jedoch in Bezug auf Reproduzierbarkeit und leichte Herstellung etwas besser ist (D₀J₀ Cram und N₀L₀ Allinger, J„AnuChem. Soc„78, 2518 (1956)). Beide Katalysatoren ergeben Olefine mit der cis-Konfiguration. Es ist auch möglich, Nickelborit (Ni₂B), insbesondere das als P-2 bezeichnete (H.0. Brown und C₀A. Brown, JACS 85., 1005 (1963)), als Katalysator für die katalytische Reduktion der acetylenischen Verbindungen zu cis-Olefinen zu verwenden. Die anderen vorstehend genannten Reaktionen werden in analoger Weise, wie für die bereits beschriebenen Herstellungen angegeben, durchgeführt,.The Lindlar catalyst (HoLindlar, Helv.Chim.Actä 35, 446 (1952)) "consists of palladium on calcium carbonate, which has been deactivated by adding lead acetate and quinoline. This catalyst is inactive for the hydrogenation of olefins. The hydrogenation of acetylenes over this material practically ceases after 1 mol of hydrogen has been absorbed. Palladium on barium sulfate with synthetic quinoline is a similar catalyst, but it is somewhat better in terms of reproducibility and ease of manufacture (D ₀ J ₀ Cram and N ₀ L ₀ Allinger , J "AnuChem. Soc" 78, 2518 (1956)). Both catalysts give olefins with the cis configuration. It is also possible to use nickel borite (Ni ₂ B), in particular that designated as P-2 (H.0. Brown and C ₀ A. Brown, JACS 85., 1005 (1963)) as a catalyst for the catalytic reduction of the acetylenic compounds to cis-olefins The other reactions mentioned above are carried out in a manner analogous to those already described Manufactures specified, carried out.

Die im vorstehenden Schema dargestellten cis-äthylenischen Analogen können durch eine Reihe von Reaktionen, die den in Beispiel I (a-g) beschriebenen analog sind, unter Verwendung der cis-allylischen tv-Halogenester XCH₂CH=CH(CH₂)_nC0₂R an Stelle der gesättigten to-Halogenalkanoate X(CH₂) CO₂R hergestellt werden» Beispielsweise ergibt die Umsetzung von Pyrazolidinonhydrochlorid mit ß,ß,ß-Trichloräthylchlorformiat 1-(ß,ß,ß-Trichloräthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinon (Schmelzpunkt 151-152⁰C, wie bereits beschrieben» Durch Behandlung der Verbindung mit Ätbyl-7-brom-5-heptenoat (deutsche Auslegungsschrift 21 21 361) in Gegenwart von Natriumcarbonat in Hexamethylphosphorsäuretriamid nach einem Verfahren, das dem in Beispiel 1b beschriebenen analog ist, wird 1-(ß,ß,ß-Trichloräthyloxycarbonyl)-2(6'-äthoxycarbonyl-2'-hexenyl)-3-pyrazolidinon als Öl erhalten.The cis-ethylenic analogs shown in the above scheme can be prepared by a series of reactions analogous to those described in Example I (ag) using the cis-allylic tv-halogen esters XCH ₂ CH = CH (CH ₂ ) _n C0 ₂ R instead of the saturated to-haloalkanoates X (CH ₂ ) CO ₂ R are produced -152 ⁰ C, as already described »By treating the compound with ethyl 7-bromo-5-heptenoate (German Auslelegungsschrift 21 21 361) in the presence of sodium carbonate in hexamethylphosphoric acid triamide by a process analogous to that described in Example 1b 1- (ß, ß, ß-Trichloräthyloxycarbonyl) -2 (6'-ethoxycarbonyl-2'-hexenyl) -3-pyrazolidinone obtained as an oil.

309847/1U9309847 / 1U9

Die Schutzgruppe läßt sich durch Behandlung einer Lösung dieses Öls in 90$iger Essigsäure mit Zinkpulver bei Raumtemperatur für 3 Stunden und anschließende Isolierung des 2(6^l-Äthoxycarbonyl-2-hexenyl)-3-pyrazolidinons über sein wasserlösliches Hydrochlorid glatt entfernen, wie in Beispiel 1c beschrieben. Das freie Amin wird durch schonende Destillation unter hohem Vakuum erhalten, wie in Beispiel 1c beschrieben.The protective group can be removed smoothly by treating a solution of this oil in 90% acetic acid with zinc powder at room temperature for 3 hours and then isolating the 2 (6 ^l -ethoxycarbonyl-2-hexenyl) -3-pyrazolidinone via its water-soluble hydrochloride, as in Example 1c described. The free amine is obtained by gentle distillation under high vacuum, as described in Example 1c.

Dieses Amin kann dann mit 1 Äquivalent i-Octin-3-on in Äthanol behandelt werden, wie in Beispiel 1d beschrieben, wobei 7/5'-Oxo-1 ' (3"-oxooct-1 »-enyl)pyrazolidin-2^!-y]-7-hept-5-en-1-säureäthylester als orange-bernsteinfarbenes Öl erhalten wird.This amine can then be treated with 1 equivalent of i-octin-3-one in ethanol, as described in Example 1d, with 7 / 5'-oxo-1 '(3 "-oxooct-1» -enyl) pyrazolidine-2 ^! -y] -7-hept-5-en-1-acid ethyl ester is obtained as an orange-amber oil.

3098A7/1U93098A7 / 1U9

CO₂EtCO ₂ et

NaBH^NaBH ^

Das entsprechende einfach ungesättigte Keton wird durch Behandlung des Amins mit Ämylvinylketon in Äthanol auf die in Beispiel 1e-3 beschriebene Weise hergestellt, wobei 7/3'-0xo-1^f(3^H-oxooctyl)pyrazolidin-2-yl7hept-5-en-1-säureäthylester als viskoses Öl, das im reinen Zustand farblos ist, erhalten wird. Dieses Öl wird mit Natriumborhydrid in Äthanol reduziert, wie in Beispiel 1e-3 beschrieben, wobei der Alkohol 7/3"'-Oxo-1'-(3ⁿ-hydroxyoctyl)-pyrazolidin-2'-yl7hept-5-en-1-säureäthylester 'erhalten wird»The corresponding monounsaturated ketone is prepared by treating the amine with ethyl vinyl ketone in ethanol in the manner described in Example 1e-3, with 7 / 3'-0xo-1 ^f (3 ^H -oxooctyl) pyrazolidin-2-yl7hept-5-ene -1-acid ethyl ester is obtained as a viscous oil which is colorless in the pure state. This oil is reduced with sodium borohydride in ethanol as described in Example 1e-3, the alcohol being 7/3 "'- Oxo-1' - (3 ⁿ -hydroxyoctyl) -pyrazolidin-2'-yl7hept-5-en-1 ethyl acid ester 'is obtained »

3098Λ7/11493098Λ7 / 1149

Dieser Ester läßt sich durch Behandlung seiner Lösung.¹ in. Methanol mit genau 1 Äquivalent 1,ON Natriumhydroxyd quantitativ in das entsprechende Natriumsalz der Säure, doh. der 7/3«-Oxo-1'-(3-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-yl·/-hept-5~en-1 -säure, umwandeln. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockene nach Stehenlassen "bei Raumtemperatur für einige Tage (unter Stickstoff) wird das reine Natriumsalz erhalten.This ester can be obtained by treating its solution. ¹ in. Methanol with exactly 1 equivalent of 1, ON sodium hydroxide quantitatively into the corresponding sodium salt of the acid, doh. of 7/3 "-oxo-1 '- (3-hydroxyoctyl) pyrazolidin-2'-yl / -hept-5-en-1-acid. Evaporation of the reaction mixture to dryness after standing at room temperature for a few days (under nitrogen) gives the pure sodium salt.

°2"^MalHSl^ CO₂H° 2 " ^Ma lHSl ^ CO ₂ H

OHOH

Durch Ansäuern des Natriumsalzes mit 1 Äquivalent Salzsäure wird die Carbonsäure erhalten» Bei Verwendung von 2 Äquivalenten der Säure wird das Carbonsäureaminsalz erhalten^ wie vorstehend beschrieben. Das Natriumsalz, die Carbonsäure und die Carbonsäureaminsalze sind sich pharmakologisch im wesentlichen gleichwertig_o The carboxylic acid is obtained by acidifying the sodium salt with 1 equivalent of hydrochloric acid. If 2 equivalents of the acid are used, the carboxylic acid amine salt is obtained as described above. The sodium salt, the carboxylic acid and the carboxylic acid amine salts are pharmacologically essentially equivalent _o

309847/1149309847/1149

Beispiel 2Example 2

A) 1-Benzyloxycarbonyl-2(3'-oxo-n-octyl)-3-pyrazoliclinon (10), 1-Benzyloxycarbonyl-2(3'-hydroxy-n-octyl)-3-pyrazolidinon (11), 2-(3^l-Hy<3roxy-n-octyl)-3-pyrazo~ lidinon (12) A) 1-Benzyloxycarbonyl-2 (3'-oxo-n-octyl) -3-pyrazoliclinone (10), 1-benzyloxycarbonyl-2 (3'-hydroxy-n-octyl) -3-pyrazolidinone (11), 2- (3 ^l -Hy <3roxy-n-octyl) -3- pyrazolidinone (12)

NH
N-C-OCH20NH
NC-OCH20

ItIt

■>■>

^: EiOH ^: EiOH

EtOHEtOH

309847/1U9309847 / 1U9

i-Octen-3-ol -wird mit dem CrO,-Reagens nach Jones in Aceton zu Amylvinylketon (AVK) oxydiert. Es siedet bei 64°/ 16 mm Hg und wird zur Verhinderung der Polymerisation mit einer Spur von p-Methoxyphenol aufbewahrt»i-Octen-3-ol -will with the CrO, reagent according to Jones in acetone oxidized to amyl vinyl ketone (AVK). It boils at 64 ° / 16 mm Hg and is used to prevent polymerization a trace of p-methoxyphenol stored »

Zu einer Suspension von 22 g (0,1 Mol) Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinon in 75 ml wasserfreiem Äthanol werden bei 45⁰C 13,0 g (15,6 ml, 0,103 Mol) Amylvinylketon und dann 0,20 ml 40?öiges Tetramethylammoniumhydroxyd (Triton-ß) in Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt und dann gekühlt, worauf 2 Tropfen Eisessig zugesetzt werden« Diese äthanolische Lösung enthält die fast reine Verbindung K). Ein aliquoter Teil zeigt nach Isolierung des Produkts durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Wasser, Äther und 5$igem NaHCO* bei der Dünnschichtchromatographie eine einzelne Kompo^- nente (Kieselgel, Entwicklung mit Aceton-Benzol 2:1,To a suspension of 22 g (0.1 mole) of benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinone are dissolved in 75 ml of anhydrous ethanol C 13.0 g (15.6 ml, 0.103 mol) and then 0.20 ml of 40 Amylvinylketon öiges at 45 ^0? Tetramethylammonium hydroxide (Triton-ß) given in methanol. The reaction mixture is heated in the reflux condenser for 1 hour and then cooled, whereupon 2 drops of glacial acetic acid are added. This ethanolic solution contains the almost pure compound K). After isolation of the product by successive treatment with water, ether and 5% NaHCO * in thin-layer chromatography, an aliquot part shows a single component (silica gel, development with acetone-benzene 2: 1,

R„ = 0,63 durch Sichtbarmachung mit Jod); K _möV (ohne χ λ maxR "= 0.63 by visualization with iodine); K _möV (without χ λ max

Lösungsmittel) 1720 breit, 1500 cm" ; PIiR (CDCl₅) 447 Hz (Singlett, Phenyl) 316 (Singlett, Fläche 2, OCH₂0) usw. bei 60 1(Hz; HRMS m/e berechnet für C₁QH₂₆N₂O.: 346,1889, gemessen 346,19333· Der Rest der äthanolischen Lösung der Verbindung 10 wird in einem Eisbad gerührt, während 1,6 g Natriumborhydrid¹ zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Kühlung und dann 1 Stunde ohne Kühlung gerührt und in 300 ml Eiswasser gegossen. Dieses wässrige Gemisch wird zweimal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert, das seinerseits mit 5foigem NaHCO^ gewadchen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird, wobei 33 g'(96$) der fast reinen Verbindung JJ_ erhalten werden. R_f = etwa 0,58; Dünnschichtchromatographie unter den vorstehend für die Verbindung 10 beschriebenen Bedingungen; Λ _mQV(ohne Lösungsmittel 3400cmSolvent) 1720 wide, 1500 cm "; PIiR (CDCl ₅ ) 447 Hz (singlet, phenyl) 316 (singlet, area 2, OCH ₂ 0) etc. at 60 1 (Hz; HRMS m / e calculated for C ₁ QH ₂₆ N ₂ O .: 346.1889, measured 346.19333 · The remainder of the ethanolic solution of the compound 10 is stirred in an ice bath while 1.6 g of sodium borohydride ^1. The reaction mixture is cooled for 30 minutes and then without Stirred cooling and poured into 300 ml of ice water.This aqueous mixture is extracted twice with 150 ml of ethyl acetate each time, which in turn is washed with NaHCO ^ 5, dried over sodium sulphate and evaporated to give 33 g ($ 96) of the almost pure compound JJ_ R _f = about 0.58; thin layer chromatography under the conditions described above for compound 10; Λ _mQV (without solvent 3400 cm

(OH)); PMR stimmt mit dem erwarteten Spektrum überein; HRMS m/e berechnet für C^HggNgO.: 348,2047, gefunden 348,2076, ohne '346-1.On₀ Eine Lösung von 32 g dieses Öls(OH)); PMR is consistent with the expected spectrum; HRMS m / e calculated for C ^ HggNgO .: 348.2047, found 348.2076, excluding '346-1.On ₀ A solution of 32 g of this oil

309847/1149309847/1149

in 75 ml Äthanol wird dann mit 10 rnl Eisessig in einer Parr-Schüttelvorrichtung über 3,0 g 5$iger Palladiumkohle hydriert. Nachdem die schnelle V/asserstoffaufnehme aufgehört hat, wird die äthanolische Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (Temperatur unter 40⁰C) auf etwa 40 ml eingeengt. Die restliche Flüssigkeit wird in 150 ml Eiswasser gegossen, das 10 ml konzentrierte HCl enthält, und zweimal mit Äther extrahiert, der verworfen wird. Die kalte wässrige Phase wird dann mit etwa 100 ml Äthylacetat abgedeckt und durch Zusatz von Na₂CO, unter Rühren auf ρ_Η 9 eingestellt. Das Äthylacetat wird abgezogen und die wässrige Phase erneut zweimal mit insgesamt 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 13,6 g (69$) der nahezu reinen Verbindung 1_2 als ein etwas luftempfindliches, hellgelbes Öl erhalten werden. Dieses Öl ist in Äther unlöslich. Die reine Verbindung 12 wird durch Destillation mit einem Kugelkühler isoliert, wobei 12 g eines dicken, farblosen oder sehr hellgelben Öls bei 130-140°C/0,017 mm Hg erhalten werden.in 75 ml of ethanol is then hydrogenated with 10 ml of glacial acetic acid in a Parr shaker over 3.0 g of 5% palladium carbon. Has stopped after the rapid V / asserstoffaufnehme, the ethanolic solution is filtered and the filtrate ml concentrated under reduced pressure (temperature below 40 ⁰ C) to about 40 microns. The remaining liquid is poured into 150 ml of ice water containing 10 ml of concentrated HCl and extracted twice with ether, which is discarded. The cold aqueous phase is then covered with about 100 ml of ethyl acetate and adjusted _{to ρ Η 9 by adding Na 2} CO while stirring. The ethyl acetate is drawn off and the aqueous phase is extracted again twice with a total of 250 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions are dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, 13.6 g (69 $) of the almost pure compound 1_2 being obtained as a slightly air-sensitive, pale yellow oil. This oil is insoluble in ether. The pure compound 12 is isolated by distillation with a ball condenser, 12 g of a thick, colorless or very light yellow oil being obtained at 130-140 ° C./0.017 mm Hg.

Blementaranalyse: Berechnet für C₁₁H₂₂N₂O₂: Gefunden: Elemental analysis: Calculated for C ₁₁ H ₂₂ N ₂ O ₂ : Found:

HRMS berechnet 214,1863, gemessen 214,1703» /C_fflax(CHCl₃) 2,95, 3,09, 3,39, 3,49, 5,96 (C = 0), 9,25HRMS calcd 214.1863, measured 214.1703 »/ C _fflax (CHCl ₃ ) 2.95, 3.09, 3.39, 3.49, 5.96 (C = 0), 9.25

(CHOH) u;(CHOH) u;

R„ =· 0*20 an Kieselgel, Aceton-Benzol 2:1, Sichtbarmachung durch Jod,R „= · 0 * 20 on silica gel, acetone-benzene 2: 1, visualization through iodine,

Eine Lösung der Verbindung _12_ in Isopropanol reagiert mit p-Chlorphenylisothiocyanat unter Bildung eines p-Chlorphenylthioharnstoffderivats vom Schmelzpunkt 194-197 c* Dieses Derivat ist identisch (gemäß Mischscbmelzpunkt und Ihfrarotspektrum) mit dem p-Chlorphenylthioureid von 4_, das nach den im folgenden Teil (B) beschriebenen Synthese-A solution of the compound _12_ in isopropanol reacts with p-chlorophenyl isothiocyanate to form a p-chlorophenyl thiourea derivative from melting point 194-197 c * This derivative is identical (according to the mixed melting point and infrared spectrum) with the p-chlorophenylthioureid of 4_, that according to the synthesis described in the following part (B)

3098A7/1U93098A7 / 1U9

CC. 11 33 HH 11 33 NN 6161 ,65, 65 11 00 ,07, 07 11 33 ,07, 07 6666 ,69, 69 ,13, 13 ,29, 29

verfahren erhalten wird,procedure is obtained,

B) 1 (ß, ß, ß-Trichloräthoxycarbonyl)~2-(3 '--oxo-n-octyl·)-3-pyrazolidinon (14), 1(ß_Jß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-2-(3-hydroxy-n-octyl)-3-pyrazolidinon (15) und eine andereB) 1 (ß, ß, ß-trichloroethoxycarbonyl) ~ 2- (3 '--oxo-n-octyl) -3-pyrazolidinone (14), 1 (ß _J ß, ß-trichloroethoxycarbonyl) -2- (3 -hydroxy-n-octyl) -3-pyrazolidinone (15) and another

Methode zur Herstellung der Verbindung (12) . Method of making the compound (12) .

CH₂=CH-C-C₅H₁₁(Ii)CH ₂ = CH-CC ₅ H ₁₁ (Ii)

1313th

IIII

C-OCKoGX₃ C-OCKoGX ₃

ZnZn

X = Gl (15) or H (16)X = Eq (15) or H (16)

■IT■ IT

\/NH\ / NH

■34%847/1U9■ 34% 847 / 1U9

Eine Lösung von 26,2 g (0,1 Mol) 1(β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl)-3-pyrazolidinon (13) in 75 ml Äthanol wird mit 15,6 ml Amylvinylketon und Tetramethylammoniumhydroxyd behandelt und 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 0,15 ml Eisessig "behandelt, wobei eine Lösung von fast reinem 1(β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl)-2-(3-oxo-n-octyl)-3-pyrazolidinon (14) erhalten wird. Dünnschichtchromatographie eines aliquoten Teils an Kieselgel, Aceton-Benzol (1:1); R^ = 0,67 unter Sichtbarmachung durch Yerkohlen mit H₂SO-. Die alkoholische Lösung der Verbindung (14) wird gekühlt und bei 15 bis 20⁰G gehalten, während 3,0 g Natriumborhydrid zugesetzt weruen. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser und 5$iger HOl gewaschen, über Natrium-Sulfat getrocknet und eingedampft, wobei 22,5 g eines Öls, das aus einem Gemisch der Verbindungen 15 und 16 besteht, erhalten werden. Dünnschichtchromatographie R^ = O..A7 und 0,54 unter den für die Dünnschichtchromatographie der Verbindung 14 beschriebenen Bedingungen. HRMS: Berechnet für C₁₄H₂₅N₂O₄Cl₅ 388,0724, gemessen 388,0725; berechnet für C₁-H₂₆N₂O. 286, gefunden 286 (intensiver). Durch Behandlung von 3j9 g der Verbindungen 15 und 16 mit 4,0 g Zinkstaub in 20 ml 90 %\ger Essigsäure für 2 Stunden bei 25⁰C werden 0,54 g (25#) der Verbindung 12 als Öl erhalten. Diese Verbindung wird als wasserlösliches Hydrochlorid isoliert und als ihr Derivat mit p-Chlorphenylisothiocyani
(isopropanol) identifiziert.A solution of 26.2 g (0.1 mol) of 1 (β, β, β-trichloroethoxycarbonyl) -3-pyrazolidinone (13) in 75 ml of ethanol is treated with 15.6 ml of amyl vinyl ketone and tetramethylammonium hydroxide and refluxed for 1 hour . The reaction mixture is then treated with 0.15 ml of glacial acetic acid to give a solution of almost pure 1 (β, β, β-trichloroethoxycarbonyl) -2- (3-oxo-n-octyl) -3-pyrazolidinone (14) Thin-layer chromatography of an aliquot on silica gel, acetone-benzene (1: 1); R ^ = 0.67 with visualization by carbonization with H ₂ SO-. The alcoholic solution of the compound (14) is cooled and at 15 to 20 ⁰ G kept while 3.0 g of sodium borohydride were added. After 1 hour, the reaction mixture is poured into 500 ml of ice water and extracted with ether. The ether is washed with water and 5% HOl, dried over sodium sulfate and evaporated, whereby 22. 5 g of an oil are obtained which consists of a mixture of compounds 15 and 16. Thin-layer chromatography R ^ = O..A7 and 0.54 under the conditions described for thin-layer chromatography of compound 14. HRMS: Calculated for C ₁₄ H ₂₅ N ₂ O ₄ Cl ₅ 388.0724, measured 388.0725; calculated for C ₁ -H ₂₆ N ₂ O. 286, found 286 (more intense). By treating 39 g of the compounds 15 and 16 with 4.0 g of zinc dust in 20 ml of 90% acetic acid for 2 hours at 25 ^° C., 0.54 g (25 #) of the compound 12 is obtained as an oil. This compound is isolated as the water-soluble hydrochloride and as its derivative with p-chlorophenylisothiocyanate
(isopropanol) identified.

mit p-Chlorphenylisothiocyanat vom Schmelzpunkt 106-110 Cwith p-chlorophenyl isothiocyanate of melting point 106-110 ° C

Elementaranalyse: C_ H N Elemental analysis: C_ HN

Berechnet für C₁₈H₂₆N₅SO₂Cl: 56,2 7,06 10,94 Gefunden: 56,15 7,18 11,10Calculated for C ₁₈ H ₂₆ N ₅ SO ₂ Cl: 56.2 7.06 10.94 Found: 56.15 7.18 11.10

1-(ß,ß,ß-'J}richloräthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinon wird in aer bereits beschriebenen Weise hergestellt«1- (ß, ß, ß-'J} richloräthyloxycarbonyl) -3-pyrazolidinon is produced in the manner already described «

309847/1U»309847 / 1U »

C) 7/5'-0xo-2'(5"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl7-heptansäureäthylester (17) und sein Hydrochlorid (17a) C) 7 / 5'-0xo-2 '(5 "-hydroxy-n-octyl) pyrazolidin-1'-yl7- heptanoic acid ethyl ester (17) and its hydrochloride (17a)

!(CHpV.COpEt Na₂CO₃ ! (CHpV.COpEt Na ₂ CO ₃

HClHCl

CO₂EtCO ₂ et

17a17a

Ein Gemisch von 8,56 g (40 mMol) Pyrazolidinon J_2,. 12,5 g Äthyl-7-jodheptanoat .(44 mMol) und 10 £ wasserfreiem Natriumcarbonat in 75 ml letramethylensulfon wird 7 Tage in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur gerührt und dann 1,5 Stunden auf dem Dampfbad bei 80 bis 85°C gehaltene Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in 500 ml einer 5$igen NaHCO,-Lösung gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Der Äther wird dreimal mit Wasser gewaschen und dann, üb'er wasserfreiem Natriumsulfat gut getrocknete Die trockene Ätherlösung (300 ml) wird in einen Scheidetrichter filtriert. Man läßt gasförmige HCl im Überschuß durchperlen, wobei das Hydrochlorid von 7/3'-Oxo-2^f-(3"-bydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1 '-yl/heptansäureäthylester (17a) als unlösliches schweres Öl erhalten wird« Nach 5 Minuten wird die überstehende Ätherschicht durchA mixture of 8.56 g (40 mmol) of pyrazolidinone J_2 ,. 12.5 g of ethyl 7-iodoheptanoate. (44 mmol) and 10 l of anhydrous sodium carbonate in 75 ml of letramethylene sulfone is stirred for 7 days in a sealed flask at room temperature and then kept on the steam bath at 80 to 85 ° C for 1.5 hours The reaction mixture is cooled, poured into 500 ml of a 5% NaHCO, solution and extracted twice with ether. The ether is washed three times with water and then dried well over anhydrous sodium sulfate. The dry ether solution (300 ml) is filtered into a separatory funnel. Excess gaseous HCl is bubbled through, the hydrochloride of 7 / 3'-Oxo-2 ^f - (3 "-bydroxy-n-octyl) pyrazolidine-1'-yl / ethyl heptanoate (17a) being obtained as an insoluble heavy oil« After 5 minutes the supernatant ether layer is through

309847/1149309847/1149

Dekantieren entfernt und zentrifugiert, um eine geringe Menge des Hydrochloride zu entfernen, die zu dem Hauptteil des Hydx'ochlorids in den S_cheidetrichter zurückgegeben wird ο Das Hydrochlorid wird mit frischem Äther gewaschen und der Äther durch Dekantieren entfernt und wie vorher zentrifugiert. Zum Hydrochlorid im Scheidetrichter werden dann überschüssige gesättigte NaHCO^-Lösung/etwa 250 ml frischer Äther gegeben. Das Gemisch wird gerührt und die Ätherschicht abgezogen, mit 5$iger NaHCOyLosung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 8,37 g (Ausbeute 57$) der fast reinen Verbindung erhalten werden. Dünnschichtchromatogrpahie (Kieselgel·, Aceton-Benzol 2:1, Sichtbarmachung mit Jod: R_f= 0,59? für eine andere, im kleineren Maßstab hergestellte Probe: /„„„(ohne Lösungsmittel) 3400 (OH), 1725 (0O₀Et),Decanting and centrifuged to a small amount of Hydrochloride to remove, to the main part of Hydx'ochlorids in the S _c is heath funnel returned ο The hydrochloride is washed with fresh ether and the ether and centrifuged as removed by decantation before. Excess saturated NaHCO ^ solution / about 250 ml of fresh ether are then added to the hydrochloride in the separating funnel. The mixture is stirred and the ether layer is drawn off, washed with 5% NaHCOy solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated, 8.37 g (yield 57%) of the almost pure compound being obtained. Thin-layer chromatography (silica gel ·, acetone-benzene 2: 1, visualization with iodine: R _f = 0.59? For another sample produced on a smaller scale: / """(without solvent) 3400 (OH), 1725 (0O ₀ Et),

1675 (CON) cm"¹;
HRMS: berechnet für C₂₀H₅₈N₂O.: 370,2829, gemessen 370,28241675 (CON) cm "¹;
HRMS: calcd for C ₂₀ H ₅₈ N ₂ O .: 370.2829, measured 370.2824

Nach einem anderen Verfahren wird die Verbindung 1_7 wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 8,6 g (40 mMol) Pyrazolidinon 1_2, 13 g Äthyl-7-jodheptanoat (46 mMol), 10 g Natriumbicarbonat und 75 ml Tetramethylensulfon wird 48 Stunden bei 60 + 1°C (Ölbad) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in 500 ml einer 5$igen NaHCO,-Lösung gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Der Äther wird dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in einen Scheidetrichter filtriert. Man läßt trockene HCl im Überschuss durchperlen, wobei das Hydrocblorid (17a) des Esters J_7 als unlösliches schweres öl erhalten wird. Nach 15 Minuten wird die überstehende Ätherschicht mit einer Injektionsspritze abgezogen und das Öl auf 200 ml Äther und überschüssige gesättigte NaHCO -Lösung aufgeteilt. Der Äther wird über getrocknet und eingedampft, wobei 7,37 g desAccording to another method, the connection 1_7 becomes like prepared as follows: A mixture of 8.6 g (40 mmol) of pyrazolidinone 1_2, 13 g of ethyl 7-iodheptanoate (46 mmol), 10 g sodium bicarbonate and 75 ml tetramethylene sulfone is stirred for 48 hours at 60 + 1 ° C (oil bath). The reaction mixture is cooled, poured into 500 ml of a 5% NaHCO, solution and extracted twice with ether. Of the Ether is washed three times with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and placed in a separatory funnel filtered. Dry HCl is bubbled through in excess, the hydrochloride (17a) of the ester J_7 being insoluble heavy oil is obtained. After 15 minutes the supernatant layer of ether is pulled off with an injection syringe and the oil divided into 200 ml of ether and excess saturated NaHCO 3 solution. The ether is over dried and evaporated to give 7.37 g of des

Esters r? erhalten werden. /C _mQ„ 2,95, 3,40, 3,49, 5,78, 5,9, 6,OyUoEsters r? can be obtained. / C _mQ "2.95, 3.40, 3.49, 5.78, 5.9, 6, OyUo

309847/1148309847/1148

Beispiel 3Example 3

Natriumsalz (18) von 7/3'-Oxo-2¹ (3"-bydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl/heptansäure Sodium salt (18) of 7 / 3'-Oxo-2 ¹ (3 "-bydroxy-n-octyl) pyrazolidin-1'-yl / heptanoic acid

Eine Lösung von 4,69 g (12,6 mMol) des Esters YJ. 14,0 ml wässrigem 1,ON Natriumhydroxyd in 75 ml Äthanol wird 4 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeddampft. Der Rückstand wird in 82 ml 0,1-molarem NaoHPO« aufgenommen und der Pjr-Viert mit einigen Tropfen 2NHC1 auf etwa 8 eingestellt, wobei eine Lösung des für biologische Zwecke geeigneten Natriumsalzes J[8 erhalten wird»A solution of 4.69 g (12.6 mmol) of the ester YJ. 14.0 ml of aqueous 1, ON sodium hydroxide in 75 ml of ethanol is stirred for 4 days at room temperature under nitrogen and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 82 ml.

Beispiel 4Example 4

5/5^f-0xo-2' (3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1 ^f-yl7pentansäureäthylester (19) und sein Hydrochlorid (19a)5/5 ^f -0xo-2 '(3 "-hydroxy-n-octyl) pyrazolidine-1 ^f -yl7pentanoic acid ethyl ester (19) and its hydrochloride (19a)

Formeln s. Seite 42aFor formulas see page 42a

309847/1149309847/1149

1212th

OHOH

HClHCl

H⁺Cl"H ⁺ Cl "

309847/1149309847/1149

Ein Gemisch von 2,14 g (10 mMol·) des Amins VZ, 3,0 g „ (14,4 mMol·) Äthyl-5-t>romvalerat, T,Q g wasserfreiem Natriumcarbonat und 20 ml· wasserfreiem Tetrametl^ensu^ fon wird 16,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt und in 150 ml· 5$iges KaHCO, gegossen. Durch zweimalige Extraktion mit je 100 ml· Äther, V/aschen des Äthers mit Wasser, Trocknen und Zugabe von gasförmiger HCl· auf die für die Synthese des Esters 1_7 beschriebene Weise wird das Hydroci^orid (19a) al·s schweres Öl· erhaben. Dieses Öl· wird zwischen überschüssigem gesättigtem KaHCO, und Äther aufgeteil·^ wobei in der Ätherphase nach der Trocknung 1,4 g des Esters _1_9 erhaitenwerden. Die Dünnschichtchromatographie zeigt eine einze^e Komponente an (Kiesel·- gel·, Aceton-Benzol· 2:1, Sichtbarmachung mit Jod). R= 0,5; X* _mnv (ohne Lösungsmittel·) 2,95 (OH), 3,40,A mixture of 2.14 g (10 mmoles) of the amine VZ, 3.0 g (14.4 mmoles) of ethyl 5-t> romvalerate, T, Q g of anhydrous sodium carbonate and 20 ml of anhydrous tetramethylene ^ fon is heated on the steam bath for 16.5 hours, cooled and poured into 150 ml. 5% KaHCO 3. By extracting twice with 100 ml of ether each time, washing the ether with water, drying and adding gaseous HCl in the manner described for the synthesis of the ester 17, the hydrocorride (19a) is raised as a heavy oil . This oil is divided between excess saturated KaHCO and ether, with 1.4 g of the ester being obtained in the ether phase after drying. Thin-layer chromatography shows a single component (silica gel, acetone-benzene 2: 1, visualization with iodine). R = 0.5; X * _mnv (without solvent) 2.95 (OH), 3.40,

X UicLXX UicLX

3,49, 5,75 (Ester), 5,95 (OOji); HRMSi berechnet für ^C18^C34^N2°4^: 542,2250, gemessen 342,2547.3.49, 5.75 (ester), 5.95 (OOji); HRMSi calcd for ^C 18 ^C 34 ^N 2 ° 4 ^: 542.2250, measured 342.2547.

Beispiel· 5Example 5

4/3'-Oxo-2' (3"-hydroxy-n-octyl·)pyrazol·idin-1 '-yl.7buttersaureath^ester (20) und sein Hydrochl·orid 4 / 3'-Oxo-2 '(3 "-hydroxy-n-octyl ·) pyrazol · idin-1' -yl.7butter acid ether (20) and its hydrochloride

OHOH

Na₂CO₃ Na ₂ CO ₃

S^S ^

1212th

309847/1 U9309847/1 U9

Der vorstehend genannte Ester (20) und sein Hydrochloride werden aus 4,28 g des Amins j_2, 7,0 g Äthyl-4~brombutyrat, 0,5 g Natriumiodid, 40 ml Tetramethylensulfon und 4 g wasserfreiem Natriumcarbonat durch Behandlung für 4 Tage bei 60⁰C hergestellt, wobei 1,90 g des Esters 20 (28#) erhalten werden. HRMS berechnet für C₁^H₅₃N₂O₄«328,2360, gemessen 328,2370.The above-mentioned ester (20) and its hydrochloride are made from 4.28 g of the amine j_2, 7.0 g of ethyl 4-bromobutyrate, 0.5 g of sodium iodide, 40 ml of tetramethylene sulfone and 4 g of anhydrous sodium carbonate by treatment for 4 days 60 ^° C., 1.90 g of the ester 20 (28 #) being obtained. HRMS calcd for C ₁ → H ₅₃ N ₂ O ₄ «328.2360, measured 328.2370.

Beispiel 6Example 6

7/3'-Oxo-2'(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1 '-ylTbeptansäure-tert.-butylester (21) und sein Hydrochlorid 7 / 3'-Oxo-2 '(3 "-hydroxy-n-octyl) pyrazolidine-1' -ylTbeptanoic acid tert-butyl ester (21) and its hydrochloride

Ein Gemisch von 2,14 g des Amins £, 2,9 g tert.~Butyl-7-bromheptanoat, 25 ml Tetramethylensulfon, 2,0 g Natriumcarbonat und 0,5 g Natriumiodid wird in einem verschlosse nen Kolben 9 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Ester 2J_ und das Hydrochlorid werden ebenso wie im vorstehenden Beispiel (für 20) isoliert. Die Dünnsohichtchromatographie dea Esters an Kieselgel (Aceton-Benzol (2:1) ergibt eine einzelne Komponente R^ = 0,6; HRMS m/e von M : berechnet für 022^2^0^4 398,3142, gemessen 398,3142; /^_00x(OHCl₃) 2/93,"5',8I, 5,95, 7,17, 7,30, 8,68 u.A mixture of 2.14 g of the amine E, 2.9 g of tert-butyl 7-bromoheptanoate, 25 ml of tetramethylene sulfone, 2.0 g of sodium carbonate and 0.5 g of sodium iodide is stirred in a sealed flask for 9 days at room temperature . The ester obtained 2J_ and the hydrochloride are isolated in the same way as in the previous example (for 20). Thin-layer chromatography of the ester on silica gel (acetone-benzene (2: 1) gives a single component R ^ = 0.6; HRMS m / e of M: calculated for 022 ^ 2 ^ 0 ^ 4 398.3142, measured 398.3142 ; / ^ _00x (OHCl ₃ ) 2/93, "5 ', 8I, 5.95, 7.17, 7.30, 8.68 and the like.

309847/1Ϊ49309847 / 1-49

Die folgenden Schemas veranschaulichen weiter die Herstellung der neuen 1-Kohlenwasserstoffester-2-(y-hydroxyalkyl-3~pyra2!olidinone) gemäß der Erfindung. In diesen Schemas ist "P" eine Schutzgruppe. Die übrigen Variablen haben die hier bereits genannten 2edeutungen, wobei R¹ im allgemeinen ein niederer Alkylrest ist.The following schemes further illustrate the preparation of the novel 1-hydrocarbon esters-2- (γ-hydroxyalkyl-3-pyra2! Olidinones) according to the invention. In these schemes "P" is a protecting group. The other variables have the meanings already mentioned here, where R ¹ is generally a lower alkyl radical.

IlIl

N-PN-P

Basebase

Γη 7Γη 7

Basebase

Entfernung von PRemoval of P

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HX*HX *

O OHO OH

1ί/\Λ1ί / \ Λ

OHOH

MOHMOH

>P^CH3> P ^CH 3

'CH₂(A)_n(GHa)_nCOa M⁺ 'CH ₂ (A) _n (GHa) _n COa M ⁺

IHX"IHX "

H OHH OH

H+
0 OHH +
0 OH

309847/1149309847/1149

Die Verbindungen A v/erden durch Umsetzung von 3-Pyrazo_ lidinonhydrochlorid mit dem entsprechenden Schutzcruppenreagens beispielsweise der in der Peptidcheraie bekannten Art (RoBoissanas, loc.cit«) Fieser und Fieser, (loco.cit.) hergestellt. Die Verwendung in der Reaktionsfolge der Synthese und die genaue Methode zur Entfernung der Schutzgruppe (P) hängen von der Art der Schutzgruppe ab, jedoch werden im allgemeinen die Schutzgruppen, die durch Reduktion oder milde alkalische Hydrolyse entfernbar sind (wenn beispielsweise P eine p-Nitrobenzoylgruppe ist), am zweckmäßigsten nach der Michael-Addition des Vinylketone CH₂=CHCO(CH₂) CH* und Reduktion der Ketonseitenkette entfernt.The compounds A are produced by reacting 3-pyrazolidinone hydrochloride with the corresponding protective group reagent, for example of the type known in the peptide industry (RoBoissanas, loc.cit «) Fieser and Fieser, (loco.cit.). The use in the reaction sequence of the synthesis and the exact method of removing the protecting group (P) will depend on the nature of the protecting group, but in general the protecting groups which are removable by reduction or mild alkaline hydrolysis (for example, when P is p-nitrobenzoyl group is), most expediently removed after the Michael addition of the vinyl ketone CH ₂ = CHCO (CH ₂ ) CH * and reduction of the ketone side chain.

Die Vinylketone H₂C=CHCO(¹CH₂) CH₅ sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich durch Oxydation der entsprechenden Alkylvinylcarbinole leicht herstellen. Diese Alkylvinylcarbinole sind ihrerseits entweder im Handel erhältlich oder lassen sich durch Umsetzung von Acrolein mit den Grignardverbindungen aus Alkylhalogeniden in der oben beschriebenen Weise herstellen.The vinyl ketones H ₂ C = CHCO ( ¹ CH ₂ ) CH ₅ are either commercially available or can be easily prepared by oxidation of the corresponding alkyl vinyl carbinols. These alkyl vinyl carbinols are either commercially available for their part or can be prepared from alkyl halides in the manner described above by reacting acrolein with the Grignard compounds.

Die Michael-Addition von A an die Alkylvinylketone kann in einem Alkohol oder einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, unter Verwendung einer katalytischen Menge einer Base, z.B. eines Hydroxydions oder tertiären Amins, durchgeführt werden»The Michael addition of A to the alkyl vinyl ketones can be carried out in an alcohol or an aprotic solvent, e.g., an ether, using a catalytic amount of a base, e.g., a hydroxydione or tertiary Amines, to be carried out »

Die Reduktion der Ketone B wird mit einem Reduktionsmittel, ZoB. Bor- oder Aluminiumhydrid, das die Schutzgruppe vor der Reduktion der Ketogruppe nicht abspaltet, durchgeführt . Bevorzugt für diesen Zweck wird Natriumborhydrid. Wenn jedoch die Reduktion der Ketone B mit Wasserstoff beispielsweise über einem Rhodiumkatalysator durchgeführt wird, findet. Hydrogenolyse der Schutzgruppe als konkurrierende Reaktion mit der Reduktion der Carbonylgruppe und reduzierende Cycloalkylierung unter Bildung der VerbindungThe reduction of the ketones B is carried out with a reducing agent, ZoB. Boron or aluminum hydride, which is the protective group the reduction of the keto group does not split off, carried out. Sodium borohydride is preferred for this purpose. However, if the reduction of the ketones B is carried out with hydrogen, for example over a rhodium catalyst will find. Hydrogenolysis of the protecting group as competing Reaction with the reduction of the carbonyl group and reducing cycloalkylation to form the compound

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statt.instead of.

Das nach der Entfernung der Schutzgruppe aus der Verbindung C erhaltene Amin D wird dann der N-Alkylierung mit der entsprechenden Halogenverbindung XCH₂(A)_1n(CIL))_ß-CO₂R, worin X ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom ist und R die oben genannte Bedeutung hat, jedoch vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist, unterworfen. Einige der Ester X (CH'₂)qC0₂R, die verwendet werden können, wurden bereits beschrieben.The amine D obtained after the protective group has been removed from compound C is then subjected to N-alkylation with the corresponding halogen compound XCH ₂ (A) _1n (CIL)) _ß -CO ₂ R, in which X is a chlorine atom, bromine atom or iodine atom and R has the abovementioned meaning, but is preferably an alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms. Some of the esters X (CH ' ₂ ) qC0 ₂ R that can be used have already been described.

Die Alkylierung des Amins D verläuft bei Raumtemperatur langsam. Bevorzugt werden erhöhte Temperaturen (50 bis 125⁰C). Die Alkylierung kann in Äthanol durchgeführt werden, jedoch wird Tetramethyleneulfon als.Lösungsmittel bevorzugt. Durch die Anwesenheit einer Base, z.B. NaHCO·* oder Na₂CO.,, wird die Ausbeute an Alkylierungsprodukt E erhöht.The alkylation of the amine D is slow at room temperature. Elevated temperatures (50 to 125 ^° C.) are preferred. The alkylation can be carried out in ethanol, but tetramethylene sulfone is the preferred solvent. The presence of a base, for example NaHCO * or Na ₂ CO. ,, increases the yield of alkylation product E.

Das Alkylierungsprodukt E wird zweckmäßig von den Nebenprodukten, z.B. unverändertem Halogenester oder olefinischen! Ester, die bei der Dehydrohalogenierung des Halogenesters gebildet werden, durch Ausfällung aus Äther als Hydrochloridsalz abgetrennt. Das Alkylierungsprodukt E kann durch Behandlung mit wässrigem NaHCO, regeneriert und in ein neues Salz 3? beispielsweise durch Behandlung mit Maleinsäure oder Perchlorsäure umgewandelt werden, oder es kann mit 1 Äquivalent eines Alkalihydroxyda zu einem Carboxylat/hydrolyslert werden. Das Salz G kann wiederum durch Neutralisation auf ρ_Η 6 in einem wässrigen System in die freie Säure H (inneres Salz) umgewandelt werden, oder es kann durch weitere Ansäuerung in dieThe alkylation product E is expediently derived from the by-products, for example unchanged halogen esters or olefinic! Esters, which are formed in the dehydrohalogenation of the halogen ester, are separated off as the hydrochloride salt by precipitation from ether. The alkylation product E can be regenerated by treatment with aqueous NaHCO and converted into a new salt 3? for example by treatment with maleic acid or perchloric acid, or it can be hydrolyzed with 1 equivalent of an alkali hydroxide to a carboxylate / hydrolyzed. The salt G can in turn be converted _{into the free acid H (inner salt) by neutralization to ρ Η} 6 in an aqueous system, or it can be converted into the

309847/1149 ' .309847/1149 '.

- m ■-- m ■ -

Verbindung J, das HX-SaIz der Carbonsäure, atagewandelt werden» Wenn R für einen tert.-Butylrest steht, kann das Alyklierungsprodukt E durch Behandlung mit 1 oder mehreren Äquivalenten einer starken Säure HX in Wasser oder Chloroform in die entsprechende Säure oder die Hydrohaloge'nide der Säure umgewandelt werden. Aminsalze können durch Umsetzung der Säuren H mit pharmazeutisch unbedenklichen Aminen hergestellt werden»Compound J, the HX salt of the carboxylic acid, is converted to an atom become »If R stands for a tert-butyl radical, that can Analysis product E by treatment with 1 or more Equivalents of a strong acid HX in water or chloroform into the corresponding acid or the Hydrohaloge'nide the acid can be converted. Amine salts can be made by reaction of acids H with pharmaceutically harmless Amines are produced »

Durch Verwendung von Homologen des acetylettischen Esters» d.h. Methyl-7-jodhept-5-inöat XCH₂CSC(CH₂J_nCO₂CH₅ (X =1, η = 3, R= CH,) (Ferdinand! und Just, loc.cit.), können die analogen acetylenischen und ätbylenischen /~ Pyrazolidinonverbindungen hergestellt werden. Die Herstellung dieser Ester, in denen η den Wert 1 bis 3 hat, wurde bereits oben beschriebene /~1-substituiertenBy using homologues of the acetylic ester, ie methyl 7-iodohept-5-inoate XCH ₂ CSC (CH ₂ J _n CO ₂ CH ₅ (X = 1, η = 3, R = CH,) (Ferdinand! And Just, loc.cit.), the analogous acetylenic and ethylenic / ~ pyrazolidinone compounds can be prepared.The preparation of these esters, in which η has the value 1 to 3, has already been described above / ~ 1-substituted

Die ^-Alkylierung der Amine D mit XCH₂(A)_m(CH₂)_nCO₂R zu den Verbindungen E kann ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln, z.B. Äthanol, Dimethylformamid oder Hexamethylphospborsäuretriamid, durchgeführt werden. Bei Verwendung von Tetramethylensulfon für diesen Zweck werden jedoch insbesondere bei erhöhten !Temperaturen, z.B. 50 bis 11O⁰C, und in Gegenwart von Protonenakzeptoren wie NaHCO, oder ITa₂CO,, gute Ergebnisse erhalten. Die Verbindungen E werden zweckmäßig durch Ausfällung aus Äther als Hydrochloride gereinigt. Die freien Amine E können durch Behandlung mit einer wässrigen Base, z.B. NaHCO,, regeneriert, werden. Die Verseifung der Arainoester von E wird in Gegenwart von 1 Äquivalent einer wässrigen Base durchgeführt, wobei die Carboxylatsalze G erhalten werden, die ihrerseits in die Säuren (inneres Salz) H oder durch Umwandlung mit 1 oder 2 Äquivalenten der Säure HX in das Säurehydrohalogenid umgewandelt werden können. Durch Behandlung der Carboxylate G mit einem physiologisch unbedenklichen Amin, z.B. Iriäthanolamin, werden die Aminsalze K erhalten.The ^ -alkylation of the amines D with XCH ₂ (A) _m (CH ₂ ) _n CO ₂ R to give the compounds E can be carried out without solvents or in solvents, for example ethanol, dimethylformamide or hexamethylphosphoric acid triamide. With the use of tetramethylene sulfone for this purpose, however, CO ₂ ,, good results are particularly at elevated! Temperatures, for example 50 to 11O ⁰ C, and in the presence of proton acceptors such as NaHCO or ITa obtained. The compounds E are expediently purified as hydrochlorides by precipitation from ether. The free amines E can be regenerated by treatment with an aqueous base, for example NaHCO2. The saponification of the arainoesters of E is carried out in the presence of 1 equivalent of an aqueous base, the carboxylate salts G being obtained, which in turn are converted into the acids (inner salt) H or by conversion with 1 or 2 equivalents of the acid HX into the acid hydrohalide can. By treating the carboxylates G with a physiologically harmless amine, for example iriethanolamine, the amine salts K are obtained.

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Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben ähnliche biologische Eigenschaften wie Prostaglandine oder sind Antagonisten von Prostaglandinen.The compounds according to the invention have biological properties similar to prostaglandins or are antagonists of prostaglandins.

Die Verbindung von Abschnitt (g) von Beispiel 1, d.h. das Natriumsalz der 7/3 '-Oxo-1 '-(3"-hydroxyoctylpyrazolidiri-2 '-yl/heptansäure, auch als Natriumsalz von 8,12-Diaza-9-keto-15(+)hydroxyprostansäure bezeichnet, hat eine prostaglandinartige Wirkung. Beispielsweise fand Stimulierung des Ileums der Ratte (glatter Muskel) statt, wenn die Verbindung in einer Konzentration von mehr als etwa 50 «g/ml des Perfusionsbades vorhanden war, wobei alle zwei bis drei Sekunden rhythmische Kontraktionszuckungen stattfanden. Acetylcholin (10 Mol) induziert eine starke Kontraktion, die in 2 bis 3 Sekunden auf eine maximale Spannung steigt, und erhält diese Spannung 1 bis mehrere Sekunden vor der Entspannung aufrecht. Wenn das vorstehend beschriebene Pyrazolidinonderivat mit Acetylcholin verwendet wird, fällt die Spannung auf die Hälfte des Spitzenwertes und bleibt dort für eine lange Zeit. Über diesen Effekt wurde für die Prostaglandine PG-E und PGF₂a ^von Horton, British Journal of Pharmacology 24, 472 (1965) berichtet. Die Stimulation der glatten Muskulatur durch Prostaglandine behandeln auch J.E. Pike und Mitarbeiter in "Prostaglandins", Nobel Symposium Nr.2, S.Bergstrom und B. Samuelsson, Interscience, Stockholm 1967, Seite 161. Die Steigerung des !onus der glatten Muskulatur durch diese Diazaprostansäure wird nicht durch Verbindungen gehemmt, die die Rezeptoren für Neurotransmitter blockieren, wenn diese Verbindungen in Konzentrationen verwendet werden, die zur Blockierung der Neurotransmitter genügen. Bei viel höheren Konzentrationen blockieren jedoch einige der Neurotransmitterblocker die Wirkungen der Diazaprostansäure .The compound of section (g) of Example 1, ie the sodium salt of 7/3 '-oxo-1' - (3 "-hydroxyoctylpyrazolidiri-2'-yl / heptanoic acid, also as the sodium salt of 8,12-diaza-9- keto-15 (+) hydroxyprostanoic acid, has a prostaglandin-like effect. For example, stimulation of the rat ileum (smooth muscle) occurred when the compound was present in a concentration greater than about 50 μg / ml of the perfusion bath, all two of which until three seconds of rhythmic contraction jerks occurred. Acetylcholine (10 moles) induces a strong contraction that increases to maximum tension in 2 to 3 seconds and maintains this tension for 1 to several seconds before relaxation. When using the pyrazolidinone derivative described above with acetylcholine the voltage drops to half the peak value and remains there for a long time. This effect has been reported for the prostaglandins PG-E and PGF ₂ a ^by Horton, British Journal of Pharmacology 24, 472 (1965) reported. The stimulation of the smooth muscles by prostaglandins is also dealt with by JE Pike and colleagues in "Prostaglandins", Nobel Symposium No. 2, S. Bergstrom and B. Samuelsson, Interscience, Stockholm 1967, page 161. The increase in the onus of the smooth muscles by these Diazaprostanoic acid is not inhibited by compounds that block the receptors for neurotransmitters when these compounds are used in concentrations sufficient to block the neurotransmitters. However, at much higher concentrations, some of the neurotransmitter blockers block the effects of diazaprostanoic acid.

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Die Senkung des Blutdrucks ist ebenfalls typisch für die Prostaglandine, insbesondere die Prostaglandine der Reihen E (Pike, loccit») und A (J₀Lee und Mitarbeiter in Ann.N.YoAcad-Sciences, Vol_o180, Ramwell und Shaw, N.Y. Acad,Sciences, 1971, 218). Wenn die in Abschnitt (g) von Beispiel 1 beschriebene Verbindung anästhesierten bypertensiven Ratten, die. mit Desoxycorticosteronacetat behandelt worden sind, intravenös injiziert wird, beträgt die SD™ 0,2 mg/kg, wobei die ED₅₀ die Dosis ist, die zur Senkung des Blutdrucks bei einer Gruppe von Ratten um den Mittelwert von 30 mm Hg notwendig ist.The lowering of the blood pressure is also typical of the prostaglandins, in particular the prostaglandins of the series E (Pike, loccit ») and A (J ₀ Lee et al. In Ann.N.YoAcad-Sciences, Vol _o 180, Ramwell and Shaw, NY Acad , Sciences, 1971, 218). When the compound described in section (g) of Example 1 was administered to anesthetized bypertensive rats that were. treated with deoxycorticosterone acetate is injected intravenously, the SD ™ is 0.2 mg / kg, with the ED _{50 being} the dose necessary to lower the blood pressure in a group of rats by an average of 30 mm Hg.

Einige der Ester sind Prostaglandin-Antagonisten bei Invitro-Tests unter Verwendung von Streifen des Rattenuterus. Beispielsweise bewirkt der Äthylester YJ_-in einer ■ Konzentration von 80 ug/ml eine 50$ige Hemmung der durch eine Testdosis eines natürlichen Prostaglandins PGE., oder verursachten Kontraktion. Die Testdosis des natürlichen Prostaglandins wird auf die Konzentration eingestellt, die erforderlich ist, um etwa 755^ der maximalen Stimulation der glatten Muskulatur zu erzielen. Unter ähnlichen Bedingungen bewirkt der entsprechende tert„- .. Btftylester 2J[_ eine 50^ige Hemmung bei 40 lig/ml. Die Inhibierung der Prostaglandine ist pharmakologisch von Bedeutung, weil angenommen wird, daß .die Prostaglandine an Entzündungs-, Fieber- und Schmerzprozessen beteiligt sind. Aspirin übt beispielsweise seine günstigen Wirkungen auf diese Prozesse offensichtlich auf G_rund seiner Fähigkeit aus, die Synthese von Prostaglandinen in vivo zu hemmen» Prostaglandin-Antagonisten wird daher ein potentieller Wert als entzündungshemmende Mittel oder An.tipyretika oder Analgetika oder für die Behandlung gewisser Formen von Diarrhöe oder Schock zugeschrieben»Some of the esters are prostaglandin antagonists when tested in vitro using rat uterine strips. For example, the ethyl ester YJ_- in a concentration of 80 μg / ml causes a 50% inhibition of the contraction caused or caused by a test dose of a natural prostaglandin PGE. The test dose of the natural prostaglandin is adjusted to the concentration required to achieve about 75% of the maximum smooth muscle stimulation. Under similar conditions, the corresponding tert. The inhibition of the prostaglandins is pharmacologically important because it is assumed that the prostaglandins are involved in inflammation, fever and pain processes. Aspirin, for example, exerts its beneficial effects on these processes, apparently on G _r and its ability to inhibit the synthesis of prostaglandins in vivo. Prostaglandin antagonists therefore become of potential value as anti-inflammatory agents or antipyretics or analgesics, or for the treatment of certain forms attributed to diarrhea or shock »

Einige der Ester und Säuren gemäß der Erfindung hemmen oder verhindern experimentell erzeugte Ulzer bei Ratten.Some of the esters and acids according to the invention inhibit or prevent experimentally generated ulcers in rats.

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"Die Säuren gemäß der Erfindung, ihre Metallsalze oder Aminsalze und ihre Hydrohalogenide haben andere prostaglandinartige Eigenschaften. Das Salz Jj3 "bewirkt "bei 25 ug/ml eine Steigerung des Tonus der glatten Muskulatur in vitro am Uterus der Ratte. Bei niedrigeren Konzentrationen sensibilisiert es den Muskel für die stimulierenden Wirkungen des Prostaglandins E., <> Dar pharmakologische Wert von prostaglandinartigen Verbindungen "beispielsweise als Mittel zur Anschwellung der Nasenschleimhäute, als Bronchodilatatoren, Abortivmittel, geburtseinleitende Mittel, Antihypertonika usw„, ist allgemein erkannt«"The acids according to the invention, their metal salts or amine salts and their hydrohalides have other prostaglandin-like ones Properties. The salt Jj3 "causes" at 25 µg / ml an increase in smooth muscle tone in vitro on the rat uterus. At lower concentrations, it sensitizes the muscle to the stimulating ones Effects of prostaglandin E., <> The pharmacological value of prostaglandin-like compounds "for example as a means for swelling of the nasal mucous membranes, as bronchodilators, abortion agents, labor inducers Means, antihypertensive agents, etc. "is generally recognized"

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in polymeren Einbettmitteln für die Freigabe über lange Zeit einge-. arbeitet werden. Besonders vorteilhaft sind biologisch abbaubare polymere Stoffe, z.B. Homopolymerisate von Milchsäure oder Glykolsäure, ihre Gemische oder Copolymerisate. Diese aus Wirkstoff und Polymerisat bestehenden Arzneistoffe können als kleine Teilchen in Suspension injiziert, als Korn implantiert oder als Eilme auf die Haut oder Wunden gesprüht werden. Der Wirkstoff, entweder ein Prostaglandin-Antagonist oder eine Verbindung mit Prostaglandinwirkung, wird dann langsam freigegeben, und das Polymerisat wird auf physiologisch normale Substanzen abgebaut.The compounds according to the invention can be incorporated into polymeric embedding media for long-term release. will be working. Biodegradable polymeric substances, e.g. homopolymers of Lactic acid or glycolic acid, their mixtures or copolymers. These consist of active ingredient and polymer Drugs can be injected as small particles in suspension, implanted as a grain, or as an egg Skin or wounds are sprayed. The active ingredient, either a prostaglandin antagonist or a compound with Prostaglandin action, is then slowly released, and the polymer reacts to physiologically normal substances reduced.

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Claims (22)

Paten tans priiche !/Verbindungen der Formel Paten tans priiche ! / Compounds of the formula -CH₂-CH₂CH(GH₂)_p3 -CH ₂ -CH ₂ CH (GH ₂ ) _p3 OH
ZOH
Z worinwherein A für CH=CH oder C^c steht,A is CH = CH or C ^ c, Aminsalz,Amine salt, R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetalle/ein Kohlenwasserstoff- oder Chlorkohlenwasserstoffrest mit bis zu ; 12 C-Atomen ist,R is a hydrogen atom, an alkali metal / a hydrocarbon or chlorinated hydrocarbon residue with up to; 12 carbon atoms is m für 0 oder 1 steht,m stands for 0 or 1, η für 0 bis 6 steht,η stands for 0 to 6, ρ für 0 bis 6 steht undρ stands for 0 to 6 and Y und Z für 0 oder H₂ stehen mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen einer dieser Reste für 0 steht, der andere für Hp steht.Y and Z stand for 0 or H ₂ with the proviso that in cases in which one of these radicals stands for 0, the other stands for Hp. 2. 7/5' -Oxo-1' -(3" -hydroxy-n-oetyl) pyrazolidin-2' -y_l7*ieptansäure. 2. 7/5 '-oxo-1' - (3 "-hydroxy-n-oetyl) pyrazolidine-2 '-y_17 * ieptanoic acid. ;5. Der tert.-Butylester der Verbindung nach Anspruch ; 5. The tertiary butyl ester of the compound of claim 4. Das Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch 24. The sodium salt of the compound of claim 2 5· 7Z5¹ -Oxo- !'.-( 3" -hydroxy-n-decyl) pyrazolidin-2¹ -yljhe pt ansäure .5 · 7Z5 ¹ -oxo-! '.- (3 "-hydroxy-n-decyl) pyrazolidine-2 ¹ -yljhe ptanoic acid. 6. Der tert.-Butylester der Verbindung naeh Anspruch 5·6. The tert-butyl ester of the compound according to claim 5 7. Das Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch 5·7. The sodium salt of the compound according to claim 5 b.' 7/5¹ -Oxo-1 ' (3"-hydroxy-n-octyl) -pyrazolidine¹ -y_l7keptcis-5-en-l-säure, b. ' 7/5 ¹ -oxo-1 '(3 "-hydroxy-n-octyl) -pyrazolidine ¹ -y_l7keptcis-5-en-l-acid, 9. Der Ä'thylester der Verbindung nach Anspruch 8. 10. Das Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch 8.9. The ethyl ester of the compound according to claim 8. 10. The sodium salt of the compound according to claim 8. 309847/1 U9309847/1 U9 11. 7/3'-OxO-I¹ (3"-hydroxy-n-octyl)-pyrazolidin-2'-y_>l7hept-5-in-l-säure. 11. 7 / 3'-OxO-I ¹ (3 "-hydroxy-n-octyl) -pyrazolidin-2'-y _> 17hept-5-yn-1-acid. 12. Der Äthylester der Verbindung nach Anspruch 11. IJ. 12. The ethyl ester of the compound according to claim 11. IJ. Das Natriumsalz der Verbindung nach AnspruchThe sodium salt of the compound of claim 14. γ/?¹-Oxo-2¹(3"-hydroxy-n-octyl)-pyrazolidin-1'-yl?- heptansäure.14. γ /? ^1- Oxo-2 ¹ (3 "-hydroxy-n-octyl) -pyrazolidin-1'-yl? - heptanoic acid. 15· Der Äthylester der Verbindung nach Anspruch 14.15 · The ethyl ester of the compound according to claim 14. 16. Der tert.-Butylester der Verbindung nach Anspruch16. The tert-butyl ester of the compound according to claim 17. Das Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch17. The sodium salt of the compound of claim 18. 7/3¹ -Oxo-2¹ (3"-hydroxy-n-decyl) pyrazolidin-1' -yjL7pentansäure. 18. 7/3 ¹ -oxo-2 ¹ (3 "-hydroxy-n-decyl) pyrazolidine-1 '-yjL7pentanoic acid. 19. Der Äthylester der Verbindung nach Anspruch 18.19. The ethyl ester of the compound according to claim 18. 20. 7.Z3^f -Oxo-²' (3" -hydroxy-n-octyl) pyrazolidin-1 * -yl/Wpt~ cis-5-en-l-säure.20. 7.Z3 ^f -oxo- ² '(3 "-hydroxy-n-octyl) pyrazolidin-1 * -yl / Wpt ~ cis-5-en-1-acid. 21. Der Äthylester der Verbindung nach Anspruch 20.21. The ethyl ester of the compound of claim 20. 22. Das Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch22. The sodium salt of the compound of claim 23· Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenirstsns eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 22 mit Trägern.23 · Pharmaceutical preparations containing wenirstsns a compound of claims 1 to 22 with carriers. 309847/1 149309847/1 149