DE2318636B2

DE2318636B2 - Neue benzylamine, sie enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2318636B2
Application number: DE19732318636
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl.-Chem. Dr. 7960 Biberach; Noil Klaus-Reinhold Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen; Pieper Helmut Dipl.-Chem. Dr.; Krüger Gerd Dipl.-Chem. Dr.; Püschmann Sigfrid Dr.; 7950 Biberach Keck
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1973-04-13
Filing date: 1973-04-13
Publication date: 1976-07-01
Also published as: SU522790A3; DE2318636A1; ZA742298B; CH592606A5; BE813678A; ES433892A1; PL95667B1

Description

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Benzylamine der allgemeinen Formel I

CH,-N

deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganisehen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie sie enthaltende Arzneimittel.

In der obigen Formel I bedeutet Ri ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe, R2 ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl-, Carboxy-, Carbäthoxy- oder N-Methyl-hydroxycycIohexylaminomethylgruppe, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethyleniminring.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine sekretolytische, hustenstillende und eine steigernde Wirkung auf die Produktion des Surfactant- oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen, siehe Fortschritte der Medizin, Bd. 31 (1973), S 470 - 479.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:

a) Umsetzung eines Benzylhalogenids der allgemeinen Formel II

CH₁-X

40

45 Ionenaustauschers, einer tertiären organischer Base wie Triäthylamin oder Pyridin, cder in einen Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Tempe raturen zwischen 0 und 150⁰C, vorzugsweis« jedoch bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei dei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungs mittel durchgeführt werden.

b) Bromierung einer Verbindung der allgemeiner Formel IV

CH₁-N

(JV)

in der Ri, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind. Die Umsetzung wird mit einem Bromierungsmittel z. B. H:it Brom oder Tribromphenolbrom, Vorzugs weise in einem Lösungsmittel, z. B. in 50- bii iOO°/oiger Essigsäure oder in Methylenchlorid bzw Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiärer organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwi sehen -20 und 50⁰C durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, welche als Base oder auch als Salz, z. B. als Mono- oder Dihydrochlorid eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise 1 Mol Bromierungsmittel oder ein geringer Überschuß hiervon verwendet. Entsteht bei der Umsetzung ein halogenwasserstoffsaures Salz, so kann dieses als solches isoliert oder gewünschtenfalls über die Base weiter gereinigt werden.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom darstellt:

Abspaltung eines Schutzrestes Y von einer Verbindung der allgemeinen Formel V

CH,-N

in der Ri wie eingangs definiert ist, R2' den Rest —CH2—X darstellt oder die für R2 der Formel 1 erwähnten Bedeutungen besitzt und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

H - N

(III)

fiO

in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol, Aceton, Benzol oder Toluol, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd, eines

Br N

in der R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und Y einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt.

Bedeutet Y beispielsweise einen beliebigen Acylrest, z. B. den Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest, den Trimethylsilyl- oder TetrahydropyranyI-(2)-Rest, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste in Gegenwart eines Lösungsmittels hydrolytisch z. B. mittels äthanolischer Salzsäure oder wäßrigalkoholischer Natronlauge, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C₁ Vorzugs-

weise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel V R2 eine Carbäthoxygruppe, so kann diese gleichzeitig zur Carboxylgruppe verseift werden.

Bedeutet Y beispielsweise einen Benzylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser oder Methanol/Salzsäure und vorzugsweise bei Raumtemperatur.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formet I, in der Ri ein Wasserstoffatom und R2 die Carboxylgruppe bedeuten:

15

Hydrolyse
Formel VI

einer Verbindung der allgemeinen

CH₇-N

20

(VI)

Br N

R,

in der Ri, R3 und R4 wie eingangs definiert 'und und R2" eine Cyan-, Carbäthoxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Methanol/ Wasser mittels Salzsäure oder wäßrig-alkoholischer Natronlauge, zweckmäßigerweise bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 10O⁰C, durchgeführt. Erhält man nach dem Verfahren a bis d eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom darstellt, sowie R2, R3 und R4 mit Ausnahme der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste wie eingangs definiert sind, so kann diese gewünschtenfalls nachträglich acetylisiert werden. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat wie einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie N.N'-Dicyclohexylcarbodimid durchgeführt. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1 oder 2 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen, z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Toluol-Derivate mit N-Bromsuccinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung oder aus den entsprechenden Benzylalkohol mit Thionylchlorid.

Die Benzylamine der allgemeinen Formel IV, V und VI erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Benzylhalogenide mit den entsprechenden Aminen.

Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbinduneen der allgemeinen Forme! I wertvolle

40

45 pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sekretolytische, hustenstülende und eine steigernde Wirkung auf die Produktion des Surfactant- oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 2-Amino-3-brom-5-caΓbäthoxy-N,N-diäthyl-

benzylamin-hydrochlorid,
B = N-Äthyl^-amino-S-brom-S-carboxy-N-cyclohe-

xyl-benzylamin-hydrochlorid, C = Z-Amino-S-brom-N.N-diäthyl-S-trifluormethyl-

benzylamin-hydrochlorid,
D = 2-Amino-5-brom-3-fluor-N,N-dimethyl-

benzylamin-hydrochlorid,
E = N-Äthyl-^-ammo-S-brom-N-cyclohexyl-S-rnethyl-

benzylamin-hydrochlorid,
F = N-(2-Amino-5-brom-3-methyl-benzyl)-

hexamethylenimin-dihydrochlorid, G = 2-Amino-5-brom-N,3-dimethy!-N-(trans-4-hydro-

xy-cyclohexyO-benzylamin-hydrochlorid, H = 2-Acetylamino-5-brom-N-{trans-4-hydroxycyclohexyl)-N-methyl-3-[N-methyl-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-methyl]-benzylamin-hydrochlorid,
I = 2-Acetylamino-5-brom-4-tert.-butyl-N-icis-S-hydroxycycIohexylJ-N-methylbenzylamin-hydrochlorid,
] = N-Äthyl^-amino-S-brom-N-cyclohexyl-S-fluor-

benzylamin-hydrochlorid,
K = N-(2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-

pyrrolidin-hydrochlorid,
L = N-Äthyl-2-amino-5-brom-N-cyclohexyl-

3-fluor-benzylamin und
M = 2-Amino-5-brom-N,N-dimethyl-3-fluor-

benzylamin-hydrochlorid
hinsichtlich ihrer hustenstillenden Wirkung gleich zu Codeinphosphat untersucht.

1. Hustenstillende Wirkung

An Gruppen von je 10 wachen weißen Ratten, die jeweils 50 mg/kg p. o. der zu untersuchenden Substanzen verabreicht bekamen, wurden durch Einatmen eines 7,5%igen wäßrigen Zitronensäure-Sprays Hustenreize ausgelöst. Es wurde die Zahl der Hustenstöße vor und 30 Minuten nach Applikation der zu untersuchenden Substanzen registriert und die durchschnittliche prozentuale Veränderung berechnet (siehe Engelhorn und Püschmann in Arzneimittelforschung, 13,474 — 480 [1963]):

55

60

fts

	Durchschnittliche prozentuale Veränderung der	Codeinphosphat
	Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach Appli	-63
	kation von 50 mg/kg p. 0.	-63
Substanz		-63
A	-43	-63
B	-36	-63
C	-40	-63
D	-62	-68
E	-49	-68
F	-59	-68
G	-35	-63
H	-21	-65
I	-32	-63
I	-48	-65
K	-41
L	-48
M	-40

2. Sekretolytische Wirkung

Die Expektorationsversuche wurden an narkotisierten Meerschweinchen (siehe hierzu Perry and Boyd, Pharmacol, exp. Therap., 73, 65 [1941]) durchgeführt. Die Substanzen wurden jeweils 6 bis 8 Tieren in einer Dosis von 8 mg/kg p. o. appliziert. Die Berechnung der Sekretionssteigerung (2-Stunden-Werte) erfolgte durch Vergleich der Sekretmenge nach und vor Substanzgabe (siehe Tabelle II).

3. Kreislaufversuche

Die Kreislaufversuche wurden an Katzen in Chioralose-Urethan-Narkose mit Registrierung der Atmung durchgeführt. Die Applikation der zu untersuchenden Substanzen erfolgt intravenös (3 Versuche/Dosis), hierbei wurden die Substanzen A bis ] bis zu 16 mg/kg i. v. gut vertragen (siehe Tabelle II).

Tabelle il	Prozentuale	Registrierung der Atmung
Substanz	Sekretions
	steigerung
	90%	keine Veränderung
A	81%	desgl.
B	64%	desgl.
C	84%	desgl.
D	64%	desgl.
E	72%	desgl.
F	54%	desgl.
G	26%	desgl.
H		desgl.
I	100%	desgl.
]	•42%
K	100%
L	52%
M	—	Atemdepression ab
Codein-		0.5 mg/kg i. v. 4,0 mg/kg
phosphat		i. v. waren letal
		4. Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 bzw. 5 weißen Mäusen nach Gabe verschiedener Dosen bzw. nach Gabe einer Dosis orientierend bestimmt (Beobachtungszeit: 72 Stunden):

Substanz

LDso mg/kg p. o.

A
B
C
D
E
F
G
H
I

>2000
>1000
>2000
>2000
>1000
>1000
>2000
>2000
-2000
>2000 >2000 >2000 >1000

Codeinphosphat 535

(0 von
(0 von
(I von
(0 von
(0 von
(0 von
(0 von
(0 von
(2 von
(0 von
(0 von
(0 von
(0 von

5 Tieren 5 Tieren 5 Tieren 5 Tieren 5 Tieren 5 Tieren 5 Tieren 5 Tieren 5 Tieren 5 Tieren

4 Tieren

5 Tieren 5 Tieren

gestorben) gestorben) gestorben) gestorben) gestorben) gestorben) gestorben) gestorben) gestorben) gestorben) gestorben) gestorben) gestorben)

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung ni die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Ampullen und Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 20 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, und die Tagesdosis 2 bis 40 mg, vorzugsweise 4 bis 24 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1 2-Amino-3-brom-N,N-dimethyl-5-f!uor-benzylamin

5,5 g 2-Amino-3-brom-5-fluor-benzylalkohol werden in 150 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eis gibt man tropfenweise 7,13 g (4,35 ml) Thionylchlorid zu, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Man läßt die Suspension bei Raumtemperatur über Nacht stehen und engt dann im Vakuum bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer zur Trockne ein. Das so gewonnene rohe Benzylchlorid wird in 100 ml Chloroform suspendiert. Unter Rühren und Kühlen mit Eis gibt man hierzu 20 ml Dimethylamin, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Man läßt 30 Minuten unter Eiskühlung stehen und extrahiert dann zweimal mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und in absolutem Äthanol gelöst. Nach Zusatz von Aktivkohle wird die Lösung zum Sieden erhitzt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle und nach Zusatz von Äther erhält man farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 241 — 243⁰C.

Beispiel 2

N-methyl-benzylamin 2-Acetylamino-5-brom-4-tert.-buty!-N-eyclohexyl-

25 g 2-Acetylamino-5-brom-4-tert.-butyl-benzylbΓO-mid werden in 1,51 Tetrachlorkohlenstoff mit 23 g N-Methyl-cyclohexylamin eine Stunde am Rückfluß gekocht, abgekühlt, das ausgefallene N-Methyl-cyclohexylamin-hydrobromid abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 2 n-Salzsäure und extrahiert zweimal mit Benzol. Die saure Schicht wird mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt, dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt die organische Schicht: getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird sätilenchromatographisch Ober Kieselgel mit Essigester-Chloroform (1:1) gereinigt und aus Äthanol-Äther mit äthanolischer Salzsäure das 2-Acetylamino-S-brom^-tert-butyl-N-cyclohexyl-N-methyl- benzylamin-hydrochlorid gefällt Das Rohprodukt wird aus Äthanol-Äther umkristallisiert Schmelzpunkt: 231 - 234° C.

Beispiel 3

2-Amino-3-brom-N-cyclohexy!-5-fluor-N - methyl-benzylamin

3 g 2-Amino-N-eyclohexyl-5-fluor-N-methyl-benzylamin werden in 30 ml Eisessig gelöst Unter Rühren tropft man hierzu bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,98 g (0,63 ml) Brom in 20 ml Eisessig. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 10 Minuten und gibt

609 527/50!

anschließend unter Eiskühlung 10 η-Natronlauge zu, bis pH 9 erreicht ist und schüttelt zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid aus. Die vereinigten Methylenchlorid-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus einer Mischung aus absolutem Äthanol und Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 222 - 224°C.

Stunde auf 50°C erwärmt. Man dampft das Acetylchlorid im Vakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen kaltem verdünntem Ammoniak und Chloroform, dampft die Chloroformlösung ein, reinigt das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel zu Essigester), löst den Eindampfrückstand aus dem Eluat in Isopropanol und bringt durch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure und Äther das 2-Acetamino-3-brom-5-carbäthoxy-N.N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid zur Kristallisation. Schmelzpunkt: 190 - 194°C

Beispiel 4

2-Amino-3-brom-5-tert.-b"tyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin

10 g 2-Amino-5-tert.-butyl■N-cyclohexyl-N-methylbenzylamin werden in 50 ml 90%iger Essigsäure gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 5,8 g Brom versetzt. Anschließend wird die Reaktionslösung noch 30 Minuten gerührt, dann mit 200 ml Wasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird eingeengt, der Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel mit Chloroform-Essigester (5 :1) gereinigt und aus Äthanol-Äther unter Zusatz von äthanolischer Salzsäure das 2-Amino-3-brom-5-tert.-butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid kristallisiert. Schmelzpunkten - 215°C(Zers.)

Beispie! 5

2-Amino-5-brom-4-tert.-butyl-N-cycIohexyl-N-methyl-benzylamin

5 g 2-Acelylamino-5-blΌm-4-tert.-butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin werden in 50 ml Äthanol und 50 ml konzentrierter Salzsäure 15 Stunden am Rückfluß gekocht, dann mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und dreiiral mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird eingeengt der Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel mit Essigester gereinigt und das 2-Amino-5-brom-4-tert-butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamiri als Hydrochlorid aus Äthanol-Äther unter Zusatz von äthanolischer Salzsäure kristallisiert. Schmelzpunkt: 202 — 202,5° C (Zers.).

Beispiel 6

N-Äthyl^-amino-S-brom-S-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin

13 g N-Äthyl^-amino-S-brom-S-carbäthoxy-N-cyclohexyl-benzylamin werden mit 100 ml 6 η-Salzsäure eine Stunde lang gekocht Anschließend wird vom entstandenen öligen Bodensatz dekantiert und die Lösung zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert Man erhält N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyi-benzylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 bis 229° C

Beispiel 7

2-Acetamino-3-bΓom-5-carbäthoxy-Ν,Ν-diäthyI-benzylamin

! g 2-Amino-3-brom-5-caTfei&oxy-N.N-diatbyi-bepzylamin wird in 2 ml Acetylchlorid gelöst und eine Beispiel 8 2-Acetamino-3-brom-N,N-diäthyl-5-methyl-benzyIarnin

1,53 g 2-Amino-3-brorn-N,N-diäthyl-5-methyl-benzylamin-hydruchlorid werden in 50 ml Acetanhydrid bei 75°C gelöst. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Das erhaltene 2-Acetamino-3-brom-N,N-diäthyl-5-methylbenzylamin-hydrochlorid schmilzt bei 170 — 172⁰C.

Beispiel 9

2-Acetamino-3-brom-N,5-dimethyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin

2.2 g 2-Amino-3-brom-N,5-dimethyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin werden in 100 ml Methanol gelöst und zum Sieden erhitzt. Im Laufe von 2 Stunden gibt man 75 ml Acetanhydrid zu und destilliert dabei den entstehenden Essigsäuremethylester ab. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und wiederholt nach Zusatz von weiterem Methanol das Eindampfen. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure in das

2-Acetamino-3-brom-N,5-dimethyl-N-(trans-4-hydroxycycloliexyl)-benzylamin-hydrochlorid überführt.

Schmelzpunkt: 246 bis 248° C.

Beispiel 10 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin

80 g 2-Amino-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin werden in 300 ml Eisessig und 30 ml Wasser gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 40 g Brom in 40 ml Eisessig versetzt Man läßt eine Stunde stehen, gießt auf Eis, macht mit

Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformlösungen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel : Essigester) gereinigt und mit isopropanolischer Salzsäure in 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid übergeführt das aus Äthanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 165 bis 168°C

Beispiel 11

Z-Amino-S-brom-N-cyclohexyl-N-methyl-3-trifluormethyl-benzylamin

9,5 g 2-Amino-N-cyc!ohexyl-N-methyl-3-trifluorme-

thyi-benzylamin werden in 140 ml 70%iger Essigsäure

gelöst und innerhalb von 5 Minuten unter Rühren mil 5,5 g Brom Sn 30 ml Eisessig versetzt Nach 90 Minuter

zerstört man überschüssiges Brom mit Natriumhydro

gensulfit-Lösung und engt dann die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird zwischen Essigester und gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung verteilt. Man trocknet die organische Schicht und engt erneut im Vakuum em. Man lost das zurückbleibende öl.η e.nem Gemach aus Äther und Ess.gester (1:1) und fallt das Hydrochlond der obengenannten Verbindung durch Zugabe von isopropanolischer Salzsäure aus. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 259-26Γ C.

Beispiel 12

N-methyl-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 212 - 215°C. Hergestellt aus 2-AmJnO-S-Ca^aIhOXy-N-CyClOhCXyI-N-methyl-benzylamin und Brom analog Beispiel 10.

Beispiel 13
^p

2-Acetamino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methyi-benzylamin

Schmelzpunkt: 220 — 223°C. Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methylbenzylamin und Acetylchlorid analog Beispiel 7.

□ · ■ ι 14

N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-benzylamin

Schmelzpunkt: 66 - 68°C. Hergestellt aus N-Äthyl-2-amino-S-carbäthoxy-N-cyclohexyl-benzylamin und Brom analog Beispiel 10.

Beispiel 15
2-Amino-3-b_TOm-5-carboxv-N.N-diäthvl-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233 — 234°C (Zers.). Hergestellt durch Verseifung von 2-Amii;O-3-brom-S-carbäthoxy-N.N-diäthyl-benzylamin in Salzsäure analog Beispiel 6.

^{B e}'^{s p}'^e' ¹⁶

2-Amino-3-brCιTl-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 230 - 240⁰C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin in Salzsäure analog Beispiel 6.

30

40

Beispiel 17

Schmelzpunkt: 89 — 91°C Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-N,N^-trimethyl-benzyIamin und Acetanhydrid analog Beispiel 8.

Beispiel 18
2-Amino-3-brom-N,N,5-trimethyl-benzylamm

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216 — 217°G Hergestelit sas 2-Art5ino-3 broui-S-niethyl-berizylälkohol. Thionylchlorid und Dimethylamin analog Betspiel 1.

65

2-Acetaminc-N-äthyI-3-brom-N,5-dimethyl-benzylamii

Schmelzpunkt:81 - 83⁰C. Hergestellt aus N-Äthyl-2 _Amino_3._bro_m-N,5-dimeth_yl-ben?ylamin und Acetan hydrid analog Beispiel 8.

Beispiel zu 2-Amino-N-äthyl-3-brom-N,5-dirnethyl-benzyiarnin

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 199 - 200⁰C Hergestellt aus 2_:Amino-3-brom-5-methyl-benzylaIko *° · Thionylchlorid und N-Methyl-athylamin analog Beispiel 1.

Beispiel 21

2-Amino-3-brom-N,N-diathyl-5-methyl-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 205 - 207⁰C Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-methyl-benzylalko hol, Thionylchlorid und Diäthylamin analog Beispiel 1.

Beispiel 22

2-Amino-3-brom-N-cyclohexyl-N,5-dimethylbenzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 223 — 224°C Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-methyl-benzylalko hol, Thionylchlorid und N-Methyl-cyclohexylamin ana· log Beispiel 1.

bei spiel

2-Acetamino-3-brom-N,5-dimethyl-N-^cis-S-hydroxy-cyclohexylJ-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 96 - 97°C Hergestellt aus2-A_mino-3-brom-N,5-dimethyI-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin und Acetanhydrid analog Beispiel 9.

Beispiel 24

2-Amino-3-brom-N,5-dimethyl-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 198°C. Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-methyl-benzylalkohol. Thionylchlorid und N-Methyl-cis-S-hydroxy-cyclohexylamin ^anal°g ^BeisP^iel 1·

. .
Beispiel 25

2-Amino-N-äthyl-3-brom-N-cyclohexyl-5-methyI-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 186°C Hergestellt aus a-Amino-S-brom-S-inethyl-ben^lalkohol Thionylchiond und N-Athyl-cycIohexylamin analog BeisDiel 1.

Beispiel 26

2-Amino-3-brom-N,5-diniethyI-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 212° C Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-methyl-benzylalkohoL Thionyichlorid und N-Methyl-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin analog Beispiel 1.

Beispiel 27 N-(2-Aceta_mi_no-3-brom-5-_methy.-benzy.)._Pyrro.idin Beispiel 35
N-Äthyl^amino^brom-S-fluor-benzylamin

Beispiel 28 N-(2-A_mino-3-bro_m-5-meth_yl-benzyl)-pyrrolidin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 179 - 181°C Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-methyl-benzylalkohol, Thionylchlorid und Pyrrolidin analog Beispiel 1.

Beispiel 29

15 Beispiel 36 ₂-Amino-3-brom-N,N-dimethyl-5-fluor-benzylamin

_{Schmelzpunkt des} Hydrochlorids: 241 - 243°C. Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-fluor-benzylalkohol, Thionylchlorid und Diethylamin analog Beispiel 1.

Beispiel 37 2-Acetylamino-5-brom-N-(trans-4-hydroxy-

analog Be.

25

Beispiel 30 N-i2-Amino-3-brom-5-methyl-benzyl)-piperidin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 238 -J^ U Hereestellt aus 2-Amlno-3-brom-5-methyl-benzylalkohol Thionylchlorid und Piperidin analog Beispiel 1.

Beispiel 31

N-(2-Amino-3-brom-5-methyl-benzyl)-hexamethylenimin

SchmelzDunkt des Hydrochlorids: 193 — 194^CC. Hergestellt aus 2^1^0-3-^0111-5-1^11^1^^^3^0- _ hol, Thionylchlorid und Hexamethylenimin analog ⁴" Beispiel 1.

Beispiel 32 N-(2-Amino-3-brom-5-fluor-benzyl)-hexamethylenimin ^

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 197 - 199°C. Hergestellt aus N-(2-Amino-5-fluor-benzyl)-hexamethylenimin und Brom analog Be.sp.el 3. trans^-Methylamino-cyclohexanol analog Beispiel

Beispiel 38

2-Amino-5-brom-N-(trans-4-hydroxycyclohexyO-N-methyl-S-tN-methyl-Ctrans_w 4._hydroxy-cyclohexylamino)-methyl]-benzylam.n

Schmelzpunkt: 179 - 180⁰C. Hergestellt durcn Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-N-(trans-4-nydroxy-cyclohexyO-N-methyl-S-tN-methyl-itrans^-hydroxy-cyclohexylamino)-methyl]-benzylamin 'ⁿ

² η-Salzsäure analog Beispiel 5.

2-Acetylamino-5-brom-N,N,3-trimethyl-benzylamin

_Schmei_zpunkt: 114 _ 116°C Hergestellt aus 2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzyibromid und Dimethylamin analog Beispiel 2.

40

Beispiel 33

2-Amino-3-brom-N,N-diäthyl-5-fluor-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182 — 184°C.

^ Beispiel

2-Acetylamino-N-äthyl-5-brom-N.3-dimethylbenzylamin

Schmelzpunkt: 81 - 83=C. Hergestellt aus 2-Acetylamino-S-brom-S-methyl-benzylbromid und N-Methyl- äthylamin analog Beispiel 2.

Hergestellt aus Σ-ΑιηίηοΒ^ΓοηιδΠυοΓοεηζγΙβ Thionylchlorid und Diäthylamin analog Beispiel 1.

Beispiel 34

N-Äthyl^-amino-S-brom-N-cydohexyl-5-fluor-benzylamin Beispiel 41

2-Acetylamino-5-brom-N,N-diäthyl-3-methylbenzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 192,5 - 194⁰C Hergestellt aus 2-Acetylamino-5-brom-3-methy!-benzylbromid und Diäthylamin analog Beispiel 2.

e 1 s ρ 1 e

N-{2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzyl)-pyrrolidin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 176 - 178 C Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-fluor-benzylalkohol, Schmelzpunkt: 123 — 127⁰C Hergestellt au Thionyichlorid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog 2-Accty¹iairiino-5-broni-3-irieihyi-benzylbromid um Beisoiel 1 Pyrrolidin analog Beispiel 2. Beispiel 43

N-(2-Aceiyiamino-5-brom-3-methyl-benzyI)-piperidin

Schmelzpunkt: 119 - 124°C. Hergestellt aus 2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzylbromid und Piperidin analog Beispiel 2.

Beispiel 44

N-(2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzyl)-hexamethylenimin

Schmelzpunkt: 129 - 132°C. Hergestelh aus 2-Acetylamino-5-bΓom-3-methyl-benzylbromid und Hexamethylenimin analog Beispiel 2.

Beispiel 45

2-Acetylamino-5-brom-N-cycIohexyl-N,3-dimethyl-benzylamin

Schmelzpunkt: 102 - 104⁰C. Hergestellt aus 2- Acetylamino-5-brom- 3-methyl-benzylbromid und N-Methyl-cyclohexylamin analog Beispiel 2.

Beispiel 46

2-Acetylamino-5-brom-N,3-dimethyl-N-icis-S-hydroxy-cyclohexylJ-benzylamin

Schmelzpunkt: 144 - 146°C. Hergestellt aus 2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzylbromid und cis-3-Methylamino-cyclohexanol analog Beispiel 2.

Beispiel 47

2-Acetylamino-5-brom-N,3-dimethyl-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin

Schmelzpunkt: 136,5 — 138°C. Hergestellt aus 2-Acetylamino-5-bΓom-3-methyl-benzylbromid und trans-4-Methylamino-cyciohexanol analog Beispiel 2.

Beispiel 48

2-Acetylamino-N-äthyl-5-brom-N-cyclohexyl-3-methyl-benzylamin

Schmelzpunkt: 115 — 119°C Hergestellt aus 2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzylbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 2.

35 no-5-brom-N,N3-trimethyl-benzylamin in 2 n-Salzsäure analog Beispiel 5.

Beispiel 51

N-Äthyl-2-amino-5-brom-N,3-dimethyl-benzylamJn

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 191 - 193°C (Zers.). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-N-äthyl-5-brom-N,3-dimethyl-benzylamin in

2 η-Salzsäure analog Beispiel 5.

Beispiel 52

2-Amino-5-brom-N,N-diäthyl-3-methyl-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 177 - 179° C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-N,N-diäthyl-3-methyl-benzylamin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 4.

Beispiel 53

N-(2-Amino-5-brom-3-methyl-benzyl)-pyrrolidin

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 206 - 210°C (Zers.). Hergestellt durch Verseifung von N-(2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzyl)-pyrrolidin in 2 n-Salzsäure analog Beispiel 5.

Beispiel 54

N-(2-Amino-5-brom-3-methyl-benzyl)-piperidin

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 176 - 179°C (Zers.). Hergestellt durch Verseifung von N-(2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzyl)-piperidin in 2 n-Salzsäure analog Beispiel 5.

40

4i

55

Beispiel 49

2-Acetylamino-N-äthyl-5-brom-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-3-methyl-benzylamm

Schmelzpunkt: 168 — 17O⁰C. Hergestellt aus 2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzylbromid und trans^-Äthylamino-cyclohexanol analog Beispiel 2.

Beispiel 55

N-(2-Amino-5-brom-3-methyl-benzyl)-hexamethylenimin

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 159 — 164⁰C (Zers.). Hergestellt durch Verseifung von N-(2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzyl)-hexamethylenimin in 2 η-Salzsäure analog Beispiel 5.

Beispiel 56

2-Amino-5-brom-N-cyclohexyl-N,3-dimeti^ylbenzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206,5 - 207,5°C (Zers.). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-S-brom-N-cyclohexyl-N.S-dirnethyl-benzylamin in 2 η-Salzsäure analog Beispiel 5.

Beispiel 50 2-Amino-5-brom-N,N,3-trimethyl-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 218 - 221°C (Zers.). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylami-

Beispiel 57

2-Amino-5-brom-N,3-dimethyl-N-icis-S-hydroxy-cyclohexylJ-benzylamin

Schmelzpunkt: 118 - 119°C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-N,3-dimethyl-N-(cis-S-hydroxy-cyclohexylJ-benzylamin in 2 n-Salzsäure analog Beispiel 5.

Beispiel 58

2-Amino-5-broin-N3-dimethyl· lJb

187°C

Schmelzpunkt: 122 - 123.5⁰C Hergestellt durch Verseifung von 2-A(*tylamino-5-brom-N,3-dln^ethyl-N- (trans-^hydroxy-cyclohexylVbenzylamin in 2n-Salzsäure analog Beispiel 5.

Beispiel 59 Beispiei ^

N-Äthyl^-amino-S-brom-N-cyclohexyl-3-methyl-benzylamin

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 183 (Zers.). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-N-äthyl-S-brom-N-cyclohexyl^-methyl-benzylamin

in2 n-SaJzsäureanalog Beispiel5.

Beispiel 60

N-Äthyl-2-amin_O-5-brom-N-(trans-4.hydrox_ycyclohexyl)-3-methyl-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 156 - 161'C (Zers.). Hergestellt durch Verseifung von 2-AcetylemifS5^

Beispiel 66

-S-brom-A-tert-butyl-

xy!) -N-methyl-benzylamin _{HergesleHt aus}

fSan5no-^brom-4-tert-butyl-benzylbromid und

"""^Methylamino-cyclohexanol analog Beispiel 2. trans-4 Met y

Beispiel 67

z-Acetylamino-N-äthyl-S-brom^tert-butyl- y N.cydohexyl-benzylamin

_ _{Q Hergestellt aus}

^Schmf^1Z^tbromUtert-butyl-benzylbromid und

Τ^ _helaminanai_og Beispiel2. i cy

Beispiel 68

₂._Amino.5-brom-4-tert,buty!-N,N-dimethy!- benzylamin

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 213 ^. _Hergestell,tdurch Versei ung von ^ _no-5-brom-4-tert.-butyl-N,N-dimetnyl benzyi 3 η-Salzsäure analog Be.sp.el 5.

Beispiel 69

- 218°C

30

2-Acetylamino-5-brom-4-tert.-but_yl-N,N-dimeth_yi-benz_ylamin

Schmelzpunkt: 111 - H3°C. Hergestellt aus

io-5-brom-4-tert.-butvl-benz_ylbromid und alog Beispiel 2.

B ^e'^s P'^e' ⁶²

2-Acetylamino-5-brom-4-tert.-but_yl-N,N-diäth_yl-benzylamin

Schmelzpunkt: 88 - 91⁰C. Hergestellt aus 2-Acetylamino-5-brom-4-tert.-butyl-benz_ylbromid und Diathylamin analog Beispiel 2.

⁴⁵

^{B e}'^s P'^e' ⁶³

N-(2-Acetylamino-5-brom-4-tert.-butyl-benz_yl)-pjrrolidin

Schmelzpunkt: 10? - 107⁰C. Hergestellt aus 2-Acet_ylamino-5-brom-4-tert.-but_yl-benzylbromid und Pyrrolidin analog Beispiel 2.

no.S.brom^terL-but^-N.N-diäthyl-benzylam.n m 3 _n-Salzsäure analog Beispiel 5.

Beispiel 70 _N.₍₂.Amino-5-brcm-4-tert.-but_yl-benz_yi)-p_yrrohd,n

Schmelzpunkt des Hydrochlonds: ab 190°C (Zers.). Hergestellt durch Verseifung von N-(2-Acetylaminoo_brom^._t8rt.-buty]-benzyl)-pyrrolidin in 3 n-Salzsaure analog Beispiel 5.

Beispiel 7i _NK2-Amino-5-brom-4-tert.-butyl-benzyl)-piperid.n

Schmelzpunkt des Dih_ydrochlorids: 188 - 195'C Hergestellt durch Verseifung von N-(2-Acet_ylam>r,o-5-brom-4-tert-but_yl-benz_yl)-piperidin in 3 n-Salzsaure analog Beispiel 5.

Beispiel 72 Beispiel 64

N-(2-Acetylamino-5-brom-4-tert-butyl-benzyl)-piperidin

. Schmelzpunkt: ,32 - 134°C. Hergeste.H aus 2-Acetylamino-5-brom-4-tert.-buty!-benzylbromld und Piperidin analog Beispiel 2.

Beispiel 65

2-Acet_ylamino-5-brom-4-tert.-butyl-N-icis-S-hydroxy-cyclohex^-N-meth^-benzylamin

_h<.

aus

cis-S-Methylamino-cyciohexanol analog Beispiel 2. 2^01^0-5^01114^1.^1^ NKcis-S-hydroxy-cyclohexyO-N-methyl-benzylam.n

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 205 - 2()8°C _(Zersy Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetyl amino-S-brom^-tert-butyl-N-icis-S-hydroxy-cyclohexy)-N-methyl-benzylamin in4 n-Sa.zsäure analog Be.sp.e.

Beispiel 73

2-Amino-5-brom-4-tert.-but_yl-N-(trans-4-h_ydrox_y-c_yclohex_yl)-N-meth_yl-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 208 - 210^cC ^_Zers) Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylami-

no-5-brom-4-tert.-butyl-N-(trans-4-hydroxy-cyclohex_yl).N-™,h_y,.be„_i»l_amin in 3 „-S,lzs_äure _a„alo_e Be,-SP'^R'⁵-

Beispiel 74

N-Äthyi-2-aminö-5-broni-4-tert-buiyi-N-cyclohexyl-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 191 — 194° C (Zers.). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-N-äthyl-S-brom^-tert-butyl-N-cydohexyl-benzylamin in wäßrig-äthanolischer Salzsäure analog Beispiel 5. ,o

Beispiel 75 4-Amino-5-brom-3-tert-butyl-N,N-diäthyl-benzylamin

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 201 — 204⁰C (Zers.). Hergestellt aus 4-Amino-3-tert-butyl-N,N-diäthyl-benzylamin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 4.

Beispiel 76

4-Amino-5-brom-3-tert.-butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 198 — 201⁰C (Zers.). Hergestellt aus 4-Amino-3-ter^-butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin-dihydrochlorid und Brom analog Beispiel 4.

Beispiel 77

2-Amino-5-brom-N,N-diäthyl-3-triΠuormethylbenzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1% — 200°C. Hergestellt aus 2-Amino-N,N-diäthyl-3-trifluormethylbenzylamin und Brom analog Beispiel 4.

Beispiel 78

N-(2-Amino-5-brom-3-trifluormethyl-benzyl)-hexamethylenimin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 223 - 225°C. Hergestellt aus N-(2-Amino-3-trifluormethyl-benzyl)-hexamethylenimin und Brom analog Beispiel 4.

Beispiel 82

.N-Äthyl^-araino-S-brom-Ncyclohexy!-
3-fluor-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193 — 195°C. Hergestellt aus 2-Amino-5-bΓom-3-fluor-benzylalkohol, Thionylchlorid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.

Beispiel 83
2-Amino-5-brom-N,N-dimethyl-3-fluor-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 263 — 265° C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-5-brom-3-fluor-benzylalkohol, Thionylchlorid und Dimethylamin analog Beispiel 1.

Beispiel 84

Sirup mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-Ν,Ν-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid

Zusammensetzung:	0,04 g
100 ml enthalten: ,	0,5 g
WirKsubstanz	0,2 g
Weinsäure	0,4 g
Benzoesäure	10,0 g
Ammoniumchlorid	50,0 g
Glycerin	0,01g
Sorbit	0,25 g
Lebensmittelrot
Himbeeraroma 4824	10,0 g
(Fa. Boake, Roberts & Co.)	100,0 ml
Äthanol
Dest Wasser ad.

Beispiel 79

N-Äthyl^-amino-S-brom-N-cyclohexyl-3-trifluormethyl-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 204 - 207°C Hergestellt aus N-Äthyl^-amino-N-cyclohexyl-S-trifluormethyl-benzylamin und Brom analog Beispiel 4.

Beispiel 80 N-(2-Amino-3-brom-5-fluor-benzyl)-pyrrolidin

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 173 — 175°C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-fluor-benzylalkohol, Thionylchlorid und Pyrrolidin analog Beispiel 1.

Beispiel 81 N-(2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 204 - 205"C. Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin und Brom analog Beispiel 4.

Herstellungsverfahren

Etwa 45 g destilliertes Wasser werden auf 80°C erwärmt und darin nacheinander Weinsäure, Benzoesäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Sorbit gelöst. Anschließend fügt man Glycerin und eine 20%ige Lösung des Ammoniumchlorids zu. In die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung rührt man Äthanol sowie das Himbeeraroma ein. Der Sirup wird auf das gegebene Volumen aufgefüllt und auf geeignete Weise filtriert.

10 ml Sirup enthalten 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N.N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid.

Beispiel 85

Tropfen mit 4 mg 2-Am!no-3-brom-5-carbäthoxy-Ν,Ν-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid

Zusammensetzung:	0,4 g
100 ml Tropfenlösung enthalten:	0,07 g
Wirksubstanz	0,03 g
p-Oxybenzoesäuremethylester	5,0 g
p-Oxybenzoesäurepropylester	0,01g
Polyvinylpyrrolidon	0,001
Anisol	10.0g
Fenchelöl	100,0 ml
Äthanol
Dest. Wasser ad.

Herstellungsverfahren

In dem auf 8O⁰C erwärmten Wasser werden nacheinander die p-Oxybcnzoesäureester, das Polyvi-

nylpyrrclidon und die Wirksubstanz getost Die Lösung wird abgekühlt und anschließend die Mischung der Aromen πϋί Äthanol eingerührt Man iüüt mit Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert durch ein geeignetes Filter.

1 ml Tropfenlösung enthält 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N.N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid.

Beispiel 86

Tabletten mit 4 mg 2-AmInO-

Ν,Ν-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid

Zusammensetzung:	4,0 mg
1 Tablette enthält:	60,0 mg
Wirksubstanz	41,0 mg
Milchzucker	4,0 mg
Kartoffelstärke	1,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumsteara·

110,0 mg fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert

Drageegewicht: 200 mg.

Beispiel 88

Suppositorien mit 4 mg 2-Amino-3-bΓom-5-carbäthoxy-Ν,Ν-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid

Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:

Wirksubstanz 4,0 mg

Zäpfchenmasse

(z.B.WitepsolW45) 1696,0 mg

Zäpfchengewicht 1700,0 mg

Herstellungsverfahren

Die feinpulverisierte Substanz wird in die geschmolzene und auf 40⁰C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt und homogenisiert. Die Masse wird bei ca. 35⁰C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.

Herstellungsverfahren

Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke gemischt und mit einer 2O°/oigen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidon? durch ein Sieb 1 mm granuliert Das Feuchtgranulat wird bei 40° C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt

Tablettengewicht: 110 mg.
Stempel: 7 mm.

Beispiel 87

Dragees mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-Ν,Ν-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid

Die nach Beispiel 86 hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die

Beispiel 89

Ampullen mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbäihoxy-Ν,Ν-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid

Zusammensetzung:	4,0 mg
1 Ampulle enthält:	2,0 mg
Wirksubstanz	95,0 mg
Weinsäure	2,0 ml
Traubenzucker
Dest Wasser ad.

Herstellungsverfahren

Destilliertes Wasser wird auf 8O⁰C erwärmt und darin

unter Rühren die Weinsäure sowie die Wirksubstanz gelöst Nach Abkühlung auf Raumtemperatur löst man Traubenzucker und füllt auf das gegebene Volumen auf. Die Lösung wird keimfrei filtriert.

Abfüllung: in weiße 2-ml-Ampullen. Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.

Claims

Patentansprüche:
1. Neue Benzylamine der allgemeinen Formel I

(D

Br N

R,

in der Ri ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe, R₂ ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl-, Carboxy-, Carbäthoxy- oder N-Methyl-hydroxycyclohexylaminomethylgruppe, Ra und Ra, die gleich oder verschieden sein können, Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethyleniminring bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthylbenzylamin und dessen Säureadditionssalze.
3. N-Äthyl^-amino-S-brom-S-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin und dessen Säureadditionssalze.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel 1 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.
5. Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel 11

CH₂-X

Br N

R₁

(U)

R λ

H- N

Hl!)

in der R3 und R4 wie in Formel I definiert sind, umsetzt oder

in der Ri wie eingangs definiert ist, R₂' den Rest —CH2—X darstellt und die für R2 der Formel 1 erwähnten Bedeutungen besitzt und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel Hl

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R-;

CH₁-N

in der Ri, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind, bromiert oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der Ri ein Wasserstoffatom darstellt, einen Schutzrest Y von einer Verbindung der allgemeinen Formel V

CH,-N

R,-

Br

(Vi

in der R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und Y einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt, abspaltet oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der Ri ein Wasserstoffatom und R2 die Carboxylgruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

CH₇-N

(Vl)

in der Ri, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und R2" eine Cyan-, Carbäthoxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet, hydrolysiert und eine gemäß den Verfahren a bis d erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom darstellt, sowie R2, R3 und R-t mit Ausnahme der ein reaktionsfähige; Wasserstoffatom enthaltenden Reste wie ein gangs definiert sind, gewünschtenfalls nachträg lieh acelyliert und/oder eine erhaltene Verbin dung der allgemeinen Formel 1 in ihr physiolo gisch verträgliches Säureadditionssalz mit oder 2 Äquivalenten der betreffenden Säur überführt.