DE2314238A1 - Anti-inflammatory 2-(tetrazol-5'-yl)-benzoxazoles - prepd. from 2-cyano-benzoazoles and used in cosmetics - Google Patents
Anti-inflammatory 2-(tetrazol-5'-yl)-benzoxazoles - prepd. from 2-cyano-benzoazoles and used in cosmeticsInfo
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Abstract
Description
"Neue 2-(Tetrazol-5'-yl)-benzoxazole, deren Herstellung sowie Verwendung als Entzündungshemmer in kosmetischen Präparationen Gegenstand der Erfindung sind neue chemische Verbindungen der allgemeinen in der R1, R2 und R3 unabhängig voneinander fUr ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy-, eine Nitro-, eine Carboxyl-, eine Carbonester- oder Carbonamidgruppe stehen."New 2- (tetrazol-5'-yl) -benzoxazoles, their production and use as anti-inflammatory agents in cosmetic preparations. The invention relates to new chemical compounds of the general in which R1, R2 and R3 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, a lower alkoxy, a nitro, a carboxyl, a carbon ester or carbonamide group.
Benzoxazolderivate der vorstehenden allgemeinen Formel, in denen der Benzoxazolrest in 2-Stellung mit einem Tetrazolring verbunden ist, sind bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden.Benzoxazole derivatives of the above general formula in which the Benzoxazole radical connected to a tetrazole ring in the 2-position are currently in has not yet been described in the literature.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen 2-(Tetrazol-5'-yl)-benzoxazole erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines 2-Cyan-benzoxazolderivates der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 die vorgenannte Bedeutung haben, mit der 1- bis 1,5-fachen stöchiometrischen Menge eines Alkalimetallazids in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines organischen Ammoniumchlorids, bei einer Temperatur zwischen 70 und 1400C und Aufarbeitung des Reaktionsproduktes nach üblichen Methoden.The 2- (tetrazol-5'-yl) -benzoxazoles according to the invention are prepared in a manner known per se by reacting a 2-cyano-benzoxazole derivative of the general formula in which R1, R2 and R3 have the aforementioned meaning, with 1 to 1.5 times the stoichiometric amount of an alkali metal azide in an organic solvent, in the presence of a catalytic amount of an organic ammonium chloride, at a temperature between 70 and 1400C and working up the Reaction product by customary methods.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte wird als Alkalimetallazid,vorzugsweise Natriumazid und als organisches Ammoniumchlorid vorzugsweise Anilinhydrochlorid eingesetzt.In the manufacture of the products according to the invention, the alkali metal azide is preferred Sodium azide and, as organic ammonium chloride, preferably aniline hydrochloride used.
Als geeignete Lösungsmittel können zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid Verwendung finden.Suitable solvents are, for example, dimethylformamide, Find N-methyl-2-pyrrolidone, dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide use.
Als zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Cyanbenzoxazole sind zum Beispiel folgende Produkte zu nennen: 2-Cyanbenzoxazol, 2-Cyan-5-methyl-benzoxazol, 2-Cyan-5-chlorbenzoxazol, 2-Cyan-4,5,7-trichlor-benzoxazol, 2-Cyan-5-nitrobenzoxazol, 2-Cyan-5-methoxy-benzoxazol 2-Cyan-5-carboxybenzoxazol, 2-Cyan-benzoxazol-5-carbonsäuremethylester, 2-Cyan-benzoxazol-5-carbonsäureamid. Zu ihnen gelangt man auf Wegen, wie sie in den deutschen Patentanmeldungen P 20 21 679.9 und P 21 64 851.1 beschrieben sind.Cyanobenzoxazoles suitable for the preparation of the compounds according to the invention for example the following products are to be mentioned: 2-cyanobenzoxazole, 2-cyano-5-methyl-benzoxazole, 2-cyano-5-chlorobenzoxazole, 2-cyano-4,5,7-trichlorobenzoxazole, 2-cyano-5-nitrobenzoxazole, 2-cyano-5-methoxy-benzoxazole 2-cyano-5-carboxybenzoxazole, 2-cyano-benzoxazole-5-carboxylic acid methyl ester, 2-cyano-benzoxazole-5-carboxamide. You can get to them in ways like those in the German patent applications P 20 21 679.9 and P 21 64 851.1 are described.
Erfindungsgemäße neue Verbindungen stellen beispielsweise 2-(Tetrazol-5'-yl)-benzoxazol, 5-Methyl-2-(tetrazol-5'-yl3-benzoxazol, 5-Chlor-2-(tetrazol-5'-yl)-benzoxazol, 4,5,7-Trichlor-2-(tetrazol-5' -yl) -benzoxazol, 5-Nitro-2-(tetrazol-5'-yl)-benzoxazol, 5-Methoxy-2-(tetrazol-5'-yl)-benzoxazol, 5-Carboxy-2-(tetrazol-5'-yl)-benzoxazol, 5-Methoxycarbonyl-2-(tetrazol-5'-yl)-benzoxazol, 5-Carbamoyl-2-tetrazol-5-yl)-benzoxazol dar.New compounds according to the invention are, for example, 2- (tetrazol-5'-yl) benzoxazole, 5-methyl-2- (tetrazol-5'-yl3-benzoxazole, 5-chloro-2- (tetrazol-5'-yl) benzoxazole, 4,5,7-trichloro-2- (tetrazole-5 ' -yl) -benzoxazole, 5-nitro-2- (tetrazol-5'-yl) -benzoxazole, 5-methoxy-2- (tetrazol-5'-yl) -benzoxazole, 5-carboxy-2- (tetrazol-5'-yl) -benzoxazole, 5-methoxycarbonyl-2- (tetrazol-5'-yl) -benzoxazole, 5-carbamoyl-2-tetrazol-5-yl) benzoxazole.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind farblose bis schwach gelblich gefärbte kristalline Substanzen, die sich durch eine gute entzündungshemmende Wirkung bei guter physiologischer Verträglichkeit auszeichnen. Da die Absorptionsmaxima der Verbindungen günstig in dem Erythem erzeugenden Ultraviolettbereich, der sich von 280 bis 320 mß erstreckt, liegen, weisen sich diese neben ihrer günstigen entzündungshemmenden Wirkung in kosmetischen Präparationen wie Sonnenbrandbekämpfungsmitteln gleichzeitig als brauchbare Sonnenschutzmittel aus.The compounds according to the invention are colorless to pale yellowish colored crystalline substances, which are characterized by good anti-inflammatory effects with good physiological tolerance. Since the absorption maxima of the compounds are beneficial in the erythema-producing ultraviolet range, which is Ranging from 280 to 320 m, these are found to be beneficial in addition to being anti-inflammatory Simultaneously effective in cosmetic preparations such as sunburn killers as usable sunscreens.
Beim Einsatz als entzündungshemmende Substanzen können die erfindungsgemäßen 2-(Tetrazol-5'-yl)-benzoxazolderivate in flüssige, pastöse oder feste kosmetische Zubereitungen eingearbeitet werden, wie z. B. wäßrige Lösungen, wäßrige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen in organischen Lösungsmitteln, Ölen, Salben, Cremes, Stifte oder Puder. Die Präparationen können den verschiedensten Zwecken dienen, wie allgemeine Hautwasser mit entzündungshemmender Wirkung, Rasierwasser, Wasser, Stifte oder Lotionen gegen Insektenstiche, Rasierpuder, Babypuder, -cremes oder -lotionen, insbesondere aber als wäßrige, emulsionsartige, ölige oder pastöse Sonnenschutz-bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmittel.When used as anti-inflammatory substances, the inventive 2- (Tetrazol-5'-yl) -benzoxazole derivatives in liquid, pasty or solid cosmetic Preparations are incorporated, such as. B. aqueous solutions, aqueous suspensions, Emulsions, solutions in organic solvents, oils, ointments, creams, pens or powder. The preparations can serve various purposes, such as general ones Anti-inflammatory skin tonic, aftershave, water, pencils, or lotions Against insect bites, shaving powder, baby powder, creams or lotions, in particular but as aqueous, emulsion-like, oily or pasty sunscreen or. Sunburn control preparations.
Bei diesem Einsatz als entzündungshemmende Substanzen werden die erfindungsgemäßen 2- (Tetrazol-54-yl)-benzoxazolderivate in Mengen von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf den gesamten Ansatz des kosmetischen Mittels verwendet.When used as anti-inflammatory substances, the 2- (Tetrazol-54-yl) -benzoxazole derivatives in amounts of 0.01 to 10 percent by weight, preferably 0.1 to 5 percent by weight, based on the total batch of cosmetic Used means.
Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.The following examples are intended to illustrate the subject matter of the invention in greater detail explain without, however, restricting it to this.
Beispiele Herstellung von 2-(Tetrazol-5'-yl)-benzoxazol (Verbindung I) Zu einer Lösung von 10 g (69,5 mol) 2-Cyan-benzoxazol in 40 ml Dimethylformamid wurden 5 g (77 mMol) Natriumazid und 0,9 g Anilinhydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren langsam auf 800C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur weiter gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde in Eis/Wasser eingegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der entstandene NiederschlSg abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 11,0 g (85 % d. Th.) 2-(Tetrazol-5'-yl)-benzoxazol vom Schmp. 220-225°C erhalten. Nach Umkristallisieren aus Dioxan/Petroläther (1:1) schmilzt die analysenreine Verbindung bei 223-2270 In entsprechender Weise wurden die nachstehend aufgeführten 2-(Tetrazol-5'-yl)-benzoxazolderivate hergestellt. Examples Preparation of 2- (tetrazol-5'-yl) -benzoxazole (compound I) To a solution of 10 g (69.5 mol) of 2-cyano-benzoxazole in 40 ml of dimethylformamide 5 g (77 mmol) of sodium azide and 0.9 g of aniline hydrochloride were added. The mixture was slowly heated to 80 ° C. with stirring and at this temperature for 30 minutes further stirred. After cooling to room temperature it was poured into ice / water, acidified with dilute hydrochloric acid, the resulting precipitate sucked off, with Water washed and dried. 11.0 g (85% of theory) of 2- (tetrazol-5'-yl) benzoxazole were obtained obtained from m.p. 220-225 ° C. After recrystallization from dioxane / petroleum ether (1: 1) The reagent grade compound melts at 223-2270 in a similar manner the 2- (tetrazol-5'-yl) benzoxazole derivatives listed below were prepared.
Verbindung Schmp. (OC) Ausb.(%) II 5-Methyl-2-(tetrazol-5'-yl)- 212-215 88 benzoxazol III 5-Chlor-2-(tetrazol-5'-yl)- 214-218 65 benzoxazol IV 11.5.7-Trichlor-2-(tetrazol- 237-238 58 5' -yl ) -benzoxazol V 5-Nitro-2-(tetrazol-5'-yl)- 234-237 92 benzoxazol VI 5-Methoxy-2-(tetrazol-5'-yl)- 213-216 75 benzoxazol VII 5-Carboxy-2-(tetrazol-5'-yl)- 296(Zers.) 82 benzoxazol VIII 5-Methoxycarbonyl-2- (tetra -zol-5'-yl)-benzoxazol 231-232(Zers.) 68 XI 5-Carbamoyl-2-(tetrazol-5'- 292 (Zers.) 88 yl)-benzoxazol Die nachfolgenden Ausführungen sollen die entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäß einzusetzenden Verblnduen sowie ihre Eignung für kosmetische Präparationen, insbesondere Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmittel, aufzeigen.Compound m.p. (OC) Yield (%) II 5-methyl-2- (tetrazol-5'-yl) - 212-215 88 benzoxazole III 5-chloro-2- (tetrazol-5'-yl) - 214-218 65 benzoxazole IV 11.5.7-trichloro-2- (tetrazole- 237-238 58 5'-yl) -benzoxazole V 5-nitro-2- (tetrazol-5'-yl) - 234-237 92 benzoxazole VI 5-methoxy-2- (tetrazol-5'-yl) - 213-216 75 benzoxazole VII 5-carboxy-2- (tetrazol-5'-yl) - 296 (dec.) 82 benzoxazole VIII 5-methoxycarbonyl-2- (tetra -zol-5'-yl) -benzoxazole 231-232 (dec.) 68 XI 5-carbamoyl-2- (tetrazole-5'-292 (dec.) 88 yl) benzoxazole the The following statements are intended to describe the anti-inflammatory properties of the invention Blends to be used and their suitability for cosmetic preparations, in particular Show sunscreen or sunburn control agents.
Bei den nachstehend aufgeführten Untersuchungen wurden die erfindungsgemäß zu verwendenden 2-(Tetrazol-5' -yl)-benzoxazolderivate auf ihre entzündungshemmenden Eigenschaften geprüft. Zuvor wurde eine orientierende Untersuchung ihrer Toxizität durchgeführt, um für die weiteren Untersuchungen die Text-Dosierungen festlegen zu können.In the investigations listed below, those according to the invention to use 2- (tetrazol-5'-yl) -benzoxazole derivatives on their anti-inflammatory Properties checked. Previously, an indicative study of their toxicity was carried out carried out in order to set the text dosages for further examinations to be able to.
Als Prüfung zur Beurteilung der Verbindungen bezüglich ihrer E;gnung zur Hemmung der durch einen Sonnenbrand hervorgerufenen Entzündungen wurde der Rattenpfötchen-Text verwendet, wie er von F. Kemper in der Zeitschrift "Arzneimittclforschung" 10 (1960), S. 777 beschrieben ist. Zur Erzeugung des Ödems wurde den Versuchstieren 0,1 ml 6%ige Dextranlösung in die rechte Hinterpfote ca. 5 mm tief zwischen der zweiten und dritten Zehe injiziert. Während den Kontrolltieren nur die Dextranlösung verabfolgt wurde, erhielten die Versuchstiere 30 Minuten vor deren Injektion die verschiedenen Prüfsubstanzen in der in der Tabelle angegebenen Menge injiziert bzw. per os verabreicht. Das Volumen der Pfoten wurde mit dem von F. Kemper und G. Ameln in der "Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin" 131 (1959), Seite 407 näher beschriebenen elektrischen Volumen-Meßgerät bestimmt. Die Messungen erfolgten 30 Minuten vor Injektion der Dextranlösung, d. h. zur Zeit der Verabreichung der Prüfsubstanzen an die Versuchstiere und 30 Minuten nach der Injektion der Dextranlösung. Zum Vergleich wurde stets die linke unbehandelte Pfote zu den genannten Zeiten mitgemessen. Aus den Werten für die Schwellung bei Tieren, die mit der Prüfsubstanz behandelt worden waren und unbehandelten Tieren 30 .Minuten nach der Dextraninjektion errechnete sich der Grad der Hemmung des Ödems in Prozent derjenigen Schwellung, die bei Tieren auftrat, die keine Prüfsubstanz erhalten hatten.As a test to assess the connections with regard to their suitability the rat paw text was used to inhibit the inflammation caused by sunburn used, as described by F. Kemper in the journal "Medicinal Research" 10 (1960), P. 777 is described. To generate the edema, the test animals were given 0.1 ml 6% dextran solution in the right hind paw approx. 5 mm deep between the second and third toe injected. Only the dextran solution was administered during the control animals the test animals received the various 30 minutes before their injection Test substances are injected or administered orally in the amount given in the table. The volume of the paws was compared with that of F. Kemper and G. Ameln in the "Zeitschrift for the entire experimental medicine "131 (1959), page 407 described in more detail electrical volume measuring device determined. The measurements were made 30 minutes before injection the dextran solution, d. H. at the time of administration of the test substances to the test animals and 30 minutes after the injection of the dextran solution. For comparison, the left untreated paw also measured at the times mentioned. From the values for the swelling at Animals treated with the test substance and untreated animals 30 minutes after the dextran injection the degree of inhibition of the edema as a percentage of those swelling in animals occurred that had not received any test substance.
Aufgrund allgemeiner Erfahrungen können die Ergebnisse des Rattenpfötchentestes als Grundlage für die Beurteilung einer Verbindung als Sonnenbrandbekämpfungsmittel dienen.Based on general experience, the results of the rat paw test as a basis for evaluating a compound as a sunburn control agent to serve.
Ferner wurde ein UV-Test an haarlosen Mäusen durchgeführt, der gleichfalls eine Aussage über die Brauchbarkeit der Substanzen als Sonnenbrandbekänip fungs:ittel gestattet. Die haarlosen Mäuse wurden am Rücken mit einer UV-Lampe aus 60 cm Entfernung 30 Minuten lang bestrahlt, wodurch eine Hautentzündung ausgelöst wurde. Bei den Versuchstieren erfolgte die Verabreichung der PrUfsubstanzen durch interperitoneale Injektion bzw. per os im Anschluß an die Bestrahlung, während die Kontrolltiere keine Nachbehandlung erhielten. Die Dosierung der Prüfsubstanzen war die gleiche wie im Rattenpfötchen-Test.A UV test was also carried out on hairless mice, which was also carried out a statement about the usefulness of the substances as sunburn fungs: ittel allowed. The hairless mice were placed on the back with a UV lamp from a distance of 60 cm Irradiated for 30 minutes, causing skin inflammation. Both The test substances were administered to test animals through the interperitoneal route Injection or per os following the irradiation, while the control animals received no follow-up treatment. The dosage of the test substances was the same like in the rat paw test.
Der Grad der Ödembildung wurde durch Messung der Hautfaltendicke nach 30 Stunden bestimmt. Aus dem Vergleich der Veränderung der Hautfaltendicke durch die Bestrahlung bei behandelten Versuchstieren mit der Veränderung der Haut faltendicke bei Tieren, die zwar bestrahlt, aber nicht behandelt wurden, wurde der Grad der prozentualen Hemmung des Erythem bestimmt, der in der nachfolgenden Tabelle angegeben ist.The degree of edema formation was determined by measuring the thickness of the skin folds 30 hours determined. From the comparison of the change in skin fold thickness through the irradiation of treated test animals with changes in the thickness of the wrinkles in animals that were irradiated but not treated, the degree of percentage inhibition of erythema determined, which is given in the table below is.
Daneben sind in den nachfolgenden Tabellen die Absorptionsmaxima der Prüfsubstanzen im Ultraviolettbereich angegeben.In addition, the following tables show the absorption maxima of Test substances indicated in the ultraviolet range.
Da bei einigen der Prüfsubstanzen die Absorptionsmaxima günstig in dem Erythem erzeugenden Ultraviolettbereich, der sich von 280 bis 320 m erstreckt, liegen, weisen sich diese neben ihrer entzündungshemmenden Wirkung als SonnenbrandbekEmpfungsmittel gleichzeitig als brauchbare Sonnenschutzmittel aus.Since the absorption maxima in some of the test substances are favorable in the erythema producing ultraviolet range that differs from 280 to 320 m long, they are not only effective but also have an anti-inflammatory effect as sunburn control agents at the same time as useful sunscreens the end.
Bei den -wie vorbeschrieben - durchgeführten Untersuchungen wurden
für die einzelnen Substanzen die in nachstehender Tabelle aufgeführten Werte ermittelt.
1. Zur Herstellung eines Sonnenschutzöls werden 20 g 2- (Tetrazol-5' -yl ) -benzoxazol unter Erwärmen feinst in 100 g Paraffinöl suspendiert, und danach wird bei ca. 250 C mit den folgenden wieteren Bestandteilen 300 g leeithinhaltiges Pflanzenöl 400 g Olivenöl 100 g Isopropylmyristinat 100 g Purcellinöl innigst vermischt.1. To produce a sun protection oil, 20 g of 2- (tetrazole-5 ' -yl) -benzoxazole finely suspended in 100 g of paraffin oil with heating, and then becomes 300 g of leeithin-containing at approx. 250 C with the following further components Vegetable oil 400 g olive oil 100 g isopropyl myristinate 100 g purcellin oil intimately mixed.
2. Zur Herstellung eines Sonnenbrandpuders werden 40 g 4,5,7-Trichlor-2-(tetrazol-5'-yl)-benzoxazol in einem Pulvermischgerät intensiv mit 400 g Reisstärke 400 g kolloidem Ton 100 g Lycopodium 100 g Talkum in homogene Verteilung gebracht.2. 40 g of 4,5,7-trichloro-2- (tetrazol-5'-yl) -benzoxazole are used to produce a sunburn powder in a powder mixer intensively with 400 g rice starch 400 g colloidal clay 100 g Lycopodium 100 g talc brought into homogeneous distribution.
3. Zur Herstellung eines entzündungshemmenden Rasierwassers werden 30 g 5-Carboxy-2-(tetrazol-5'-yl)-benzoxazol zusammen mit einer Lösung von 5 g Zitronensäure 30 g Glycerin in 100 g Hamameliswasser mit einer parfümierten 80%igen alkoholischen Zubereitung zu insgesamt 1000 g vereinigt.3. Be used to make an anti-inflammatory aftershave 30 g of 5-carboxy-2- (tetrazol-5'-yl) -benzoxazole together with a solution of 5 g of citric acid 30 g glycerin in 100 g witch hazel water with a perfumed 80% alcoholic Preparation combined to a total of 1000 g.
4. Zur Herstellung einer Sonnenschutzcreme werden 40 g Glycerinmonostearat 160 g Bienenwachs 420 g Mineralöl 50 g Ceresin 50 g einer Absorptionsbase auf Basis von Cholesterin, Bienenwachs, Stearylalkohol und Vaseline 30 g 5-Methoxyearbonyl-2-(tetrazol-5'-yl)-benzoxazol bei 650C zusamniengeschmolzen. In diese warme Mischung wird ein auf die gleiche Temperatur erwärmtes Gemisch von 247 g Wasser 13 g Borax 2 g p-Oxybenzoesäuremethylester unter starkem Rühren eingearbeitet und die erhaltene Creme wird bis zum Erreichen der Raumtemperatur weiter gerührt.4. 40 g of glycerol monostearate are used to produce a sun protection cream 160 g beeswax 420 g mineral oil 50 g ceresin 50 g of an absorption base based on of cholesterol, beeswax, stearyl alcohol and petrolatum 30 g of 5-methoxyearbonyl-2- (tetrazol-5'-yl) -benzoxazole melted together at 650C. In this warm mixture one becomes on the same Temperature-heated mixture of 247 g water 13 g borax 2 g p-oxybenzoic acid methyl ester incorporated with vigorous stirring and the cream obtained is until reached the room temperature further stirred.
5. Zur Herstellung einer Sonnenschutzemulsion wird in ein auf ca. 80°C erwärmtes Gemisch von 20 g Glycerinmonostearat 70 g Stearinsäure 30 g ölsäure 20 g Cetylalkohol 40 g 5-Carbamoyl-2-(tetrazol-5t-yl)-benzoxazol unter heftigem Rühren eine Mischung von 800 g Wasser, 10 g Glycerin und 9 g Triäthanolamin gegeben. Anschließend wird die erhaltene Lotion kalt gerührt.5. To produce a sun protection emulsion, an approx. 80 ° C heated mixture of 20 g glycerol monostearate 70 g stearic acid 30 g oleic acid 20 g of cetyl alcohol 40 g of 5-carbamoyl-2- (tetrazol-5t-yl) benzoxazole with vigorous Stir a mixture of 800 g of water, 10 g of glycerine and 9 g of triethanolamine. The lotion obtained is then stirred while cold.
Vorstehende Emulsion läßt sich auch unter Mit verwendung eines Triebgases im Verhältnis 80 Teile Lotion : 20 Teilen Treibgas in Aerosolfon verpacken. The above emulsion can also be used with the use of a propellant gas Pack in a ratio of 80 parts lotion: 20 parts propellant in aerosol bottle.
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