DE2305758A1

DE2305758A1 - 5-(halogenalkyl)-picolinsaeure und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2305758A1
Application number: DE2305758A
Authority: DE
Inventors: Hiroaki Hamano; Koichi Miyano; Tomio Takeuchi; Wataru Tanaka; Hamao Umezawa
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1972-02-07
Filing date: 1973-02-06
Publication date: 1973-08-09
Also published as: DE2305758B2; FR2171186A1; FR2171186B1; US3862159A; CH583198A5; GB1418172A

Description

Zaidan Hojin Bissibutsu Kagaku Kenkyu Kai Tokyo/Japan

5-(Halogenalkyl).-picolinsäure und Verfahren . zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue 5-(Halogenalkyl)-picolinsäure die durch die nachstehende Formel (i)

(D

HOOC

309832/1184

dargestellt ist, worin FL eine Alkylengruppe mit j bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom mit" der Massgabe bedeuten, dass das Halogenatom an das endständige Kohlenstoffatom der Kohlenstoffkette oder an das Kohlenstoffatom in Stellung 3' im Fall einer ^-Kohlenstoffkette angefügt ist, und auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (i).

Die vorliegende Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt eine 5-(Halogenalkyl^picolinsäure zur Verfügung zu stellen, die eine neue Verbindung, wie durch die vorstehend angeführte Formel (i) wiedergegeben ist, darstellt und -als hypotensives Mittel verwendbar ist.

Die Erfindung hat sich weiter die Aufgabe gestellt ein Verfahren zur Erzeugung einer neuen 5~(Halogenalkyl)~ picolinsäure bereitzustellen^, die durch die vorstehende Formel (l) wiedergegeben ist, das dadurch gekennzeich-"net ist, dass man. ein 2-Methyl-5~(halogenalkyl)pyridin, das durch die:allgemeine Formel

(II)

wiedergegeben ist (xtforin R, und X die gleiphen Bedeu-. tungen wie vorstehend angegeben besitzen)"

a) mit einem Peroxid, unter Bildung von einem 2-Methyl-5-(h'alogenalkyl)pyridin-N-oxid umsetzt^ das resultierende N-Oxid in 2-Hydroxymethyl~5-(halogenallcyl)-pyridinester durch Reaktion mit einem Carbonsäureanhydrid umwandelt, den resultierenden Ester zu 2-Hydro.xymethyl-5~(halogenalkyl)-pyridin hydrolysiert und die resultierende Verbindung mit

3Q9S32/1184

einem Oxidationsmittel oxidiert, oder

b) mit Benzaldehyd in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels unter Bildung von einem 2-Styryl-5-(halogenalkyl)-pyridin umsetzt und das resultierende Styrylderivat mit einem Oxidationsmittel oxidiert, oder

zur Oxidation mit Selendioxid umsetzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch die nachstehenden Formelbilder dargestellt werden, in denen FL und X die vorstehend angeführten Bedeutungen aufweisen und R eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Halogenalkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen.

(V)

CH=HC

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eingegangen am....j,.vj ι

(H)

Die durch R in dem vorstehenden Formelhlld dargestellte niedrige Alkylgruppe umfasst die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl«, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-Gruppe, während die durch R dargestellte niedrige Halogenalkjrigruppe die Chlormethyl-, Brommäthyl-, Chloräthyl-, und Bromäthylgruppe umfasst.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird nachstehend ausführlicher erläutert:

Bei dem Verfahren (a) wird zunächst ein 2-Methyl~5(lialo~ genalkyl)~pyridin (ll) in,beispielsweise,Eisessig aufgelöst, anschliessend mit Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Perphthaisäure vermischt und bei einer Temperatur, beispielsweise von 50 bis 100 C, während etwa 2 bis 10 Stunden unter Erhalt eines öligen 2-Methyl-5(halogenalkyl)-pyridin-N-oxides (ill) in guter Ausbeute reagieren gelassen. Zu dem resultierenden N-0xid (ill) wird ein Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, PropiOnsäureanhydrid, Butyrsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder Monochloressigsäureanhydrid im geringen Überschuss der theoretischen Menge zugefügt. Das Gemisch wird.unter Rückfluss während etwa ^O Minuten reagieren gelassen, anschliessend von dem Säureanhydrid und der als Nebenprodukt entstehenden Säure befreit und der Rückstand unter vermindertem Druck unter Erhalt von 2-Hydröxymethyl-5-(halogenalkyl)-pyridinester (IV) destilliert. Der Ester (IV) kann bequem nach einem bekannten Verseifungsverfahren, d.h., durch Erhitzen mit einer Säure oder

- 5 .3 0 98 3-2-/1 194

durch Reaktion mit einer Base bei Raumtemperatur oder bei Erhitzen unter Erhalt von 2-Hydroxymethyl-5-(halogenalkyl )pyridin (V) hydrolysiert werden.

Das hierdurch erhaltene 2-Hydroxymethyl-5-(halogenalkyl)-pyridin (V) wird in einem organischen Lösungsmittel wie t-Butanol, Aceton oder Dioxan gelöst. Der Lösung wird tropfenweise beispielsweise eine wässrige Kaliumpermanganatlösung, Dichromsäure oder Kaliumdichromat unter Kühlung,z.B. bei etwa 0° bis 10⁰C,zügefügt und diese bei einer Temperatur innerhalb dieses Bereiches oder bei Raumtemperatur während 30 Minuten bis 2 Stunden reagieren gelassen. Das Hauptreaktionsprodukt wird mit einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, 1,2-Dichloräthan,ftther oder Benzol extrahiert, der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation vertrieben. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Hexan oder 1,2-Dichloräthan unter Erhalt der gewünschten (Halogenalkyl)picolinsäure (i) umkristallisiert. Wird ein Oxidationsmittel wie Bleitetraacetat, Mangandioxid oder ein Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex verwendet, wird als Zwischenprodukt ein 2-Formyl-5-(halogenalkyl)pyridin gebildet, welches vielter mit Silberoxid oder dergleichen unter Erhalt der gewünschten 5-(Halogenalkyl)picolinsäure (i) oxidiert werden kann.

Bei dem Verfahren (b) wird ein 2-Methyl-5-(halogenalkyl)-pyridin (II) mit Benzaldehyd in Gegenwart eines Carbonsäure anhydr ids wie Essigsäureanhydrid und Propionsäureanhydrid oder einer Kombination eines CarbonsäureAnhydrids mit einem Carbonsäurealkalimetallsalz,wie Kaliumacetat und llatriumacetat, oder in Gegenwart eines Dehydratisierungsmi'ttels, wie Polyphosphorsäure und dergleichen bei

309832/1184 - ^β "

100° bis 200⁰C während 20 bis 50 Stunden umgesetzt. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch, von dem unumgesetzten Benzaldehyd durch Wasserdampfdestillation befreit und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die Extraktlösung wird konzentriert und unter reduziertem Druck weiter destilliert, wobei ein gereinigtes 2-Styryl-5-(halogen alkyl )pyri din (VI) erhalten wird, welches in gleicher Weise wie in Verfahren (a) beschrieben unter Erhalt der gewünschten 5-(Halogenalkyl)picollnsäure (i) oxidiert werden kann. . " . ..._.

Bei dem Verfahren (c) wird Selendioxid portionsweise zu einem 2-Methyl-5-(halogenalkyl)pyridin (il) in einem Lösungsmittel wie Dioxan und Xylol oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels zugefügt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Gemisch auf 100° bis 200⁰C während 3 bis 10 Stunden für den vollständigen Ablauf der Reaktion erhitzt. Um unlösliche Stoffe zu entfernen, wird das Reaktionsgemisch als solches, wenn ein Lösungsmittel für die Reaktion verwendet wurde oder nach Verdünnung mit einem Lösungsmittel wie Dioxan oder A'thylacetat, wenn kein Lösungsmittel verwendet wurde, filtriert. Das Piltrat wird unter reduziertem Druck unter Ausfällung der gewünschten 5-(Halogenalkyl)picolinsäure (j) in der Form von Kristallen konzentriert, welche durch Filtration gesammelt und aus einem geeigneten Lösungsmittel wie η-Hexan oder dergleichen unter Erhalt eines gereinigten Produkts umkristallisiert werden.

Die 5-CKalogenalkyl) pi colinsäure gemäss der Erfindung stellt eine neuartige Verbindung mit einer ausgezeichneten hypotensiven Wirkung dar.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf das Experimentalbeispiel veranschaulicht.

3098 32/1104 ~⁷'

Experimentalbeispiel 1

Hypotenslve Wirkung auf spontan hypertensive Ratten

5-(Halogenalkyl)picolinsäuren, die durch das erfindungsgemässe Verfahren erhalten wurden, und Fusarsäure als Kontrolle wurden oral spontan hypertensiven Ratten (die durch den Council for the spontaneously hypertensive rat zur Verfügung gestellt wurden) verabreicht, die mit einer konischen Kanüle versehen waren und der Blutdruck wurde zu festgelegten Zeitabschnitten gemessen. Der Durchschnitt der minimalen Blutdrucke dividiert durch die Ausgangsblutdrucke bei mehreren Ratten, ausgedrückt als Prozentsatz, wurde als Hass der hypotensiven Wirkung angenommen. Weiter wurde die vom Beginn der Verabreichung einer pharmazeutischen Zubereitung erforderliche Zeit bis der Blutdruck seinen Ausgangswert wieder erreichte (Wirkungsdauer) gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die LD50 Vierte der Verbindungen gemäss der Erfindung wurden für die normale Maus in Tabelle 1 angegeben. Die Messungen wurden entsprechend dem Verfahren von I. Nagatsu, T. Nagatsu, K. Mizutani, H. Umezawa, M. Matsuzaki und T. Taniguchi (Nature, 230, 581, 1971) durchgeführt.

- 8 309832/1184

Tabelle 1

Hypo-tensive Wirkung von 5-(Halogenalkyl)-picolinsäuren auf hypertensive Ratten, Wirkungsdauer (verabreichte Dosis 25 rag/kg), und LD50 bei^der normalen Maus.

Bei spiel Nr.	IO	Substituent i-in Stellung 5 von 5- (Ha logenalkyl )- \ picolinsäure	Äustnass - der 'hy potensi- ven Wir kung¹ {fj)*	Wirkungs dauer * ² (Stunde)	Zahl der Fälle	^LD50 · (mg/kg)
1	- (CH₂) ₃C1	75.0	48	β	500+50
2	-(CH₂)^Cl	72.0	72	; 5	470+85
3	-(CHg)₅Cl	82.5	72	5	530+95
4	-(CHg)₆Cl	95.0	72	¹^	650+50
5	-(CHg)₃Br	70.0	72		.500+50 -
6	-(CHg)₄Br	85.0	72 ^;		6OO+5O
7	-(CHg)₄P	68.0	72	6	350+50
8	-(CHg)₅P .	75.5	?Λ	6	400+50
9	-(CHg)₂CHCH₃	79.5 ·.	72	5	278+38
	Cl
Fusarsäure -(CHg)₃CH₃ (Kontrolle)	82.5	72	k	360+30

Fussnote:>K Ausmass der hypotensiven Wirkung

_ dttrchschnittlicher minimaler Blutdruck Aus gangsblutdruck

309032/1184

erforderliche Zeit von dem Beginn der Verabreichung ■ £iner pharmazeutischen Zubereitung bis- der Blutdruck seinen Ausgangswert wieder erreicht.

Die in dem vorstehend erwähnten Experimentalbeispiel 1 erhaltenen Ergebnisse veranschaulichen die ausgezeichnete hypotensive Wirkung der 5-(Halogenalkyl)~picolin~ säuren.

Das als Ausgangsmaterial in dem erfindungsge:r,ässen Ver-r fahren verwendete 2~Methyl-5~(halogenalkyl)-pyridin kann durch Reaktion von 2-Methyl-5-^^hylenylpyridin mit einer Grignard-Verbindung, einer Metall-niedrig-Alkyl-Verbindung, Natriumhydrid, oder einem Alkalimetallarnid, anschliessende Umsetzung des Reaktionsproduktes mit A'thylenoxid, einem aliphatischen Aldehyd, oder einem aliphatischen Keton, Reduktion des Reaktionsproduktes zu einem 2-Methyl-5-(hydroxyalkyl )-pyridin und Umsetzung der resultierenden Hy-.droxyalkylverbindung mit p~Toluolsulfonylchlorid in wasserfreiem Pyridin während einer langen Zeitdauer oder durch Umsetzung des Zwischenprodukttotylats mit einem Halogenid wie Lithlumchlorid oder Lithiumbromid oder direkte Halogenierung der Hydroxyalkylverbindung mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid in Pyridin erzeugt werden.

In· alternativer Weise wird 2-Methyl-5-(chioralkyl)-pyridin durch Reaktion von Methyl-S-äthylertyl-pyriäin mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel

-.R- M
bezeichnet ist (in der R eine Amidgruppe, eine niedrige

309632/1164

- ίο -

Alkylgruppe, oder eine Phenyl gruppe- und M ein Alkalimetallatom bedeuten), oder mit einer Grignard-Verbindung, weitere Umsetzung des resultierenden Produktes mit einer durch die allgemeine Formel

bezeichneten Verbindung /"in der X^f Br oder OTs bedeutet (Ts bedeutet Tosylgruppe) und R, eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet_7un<ä katalytische Reduktion des Reaktionsproduktes in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium oder Raney-Nickel erhalten. Das 2-Methyl-5-(chloralkyl)-pyridin kann in ein entsprechendes 2-Methyl-5-(bromalkyl)pyridin oder 2-Methyl-5-(fluoralkyl)pyridin durch Reaktion mit Bromwasserstoff säure oder durch Erhitzen mit Kaliumfluorid in Diäthylenglykol.übergeführt werden.

Die Erfindung ist nachstehend ausführlich unter Bezugnahme auf die Beispiele erläutert.

Beispiel 1 Synthese von 5-(3'-Chlor-n-propyl)-picolinsäure

2.73 g 2-Methyl-5-(3'-^chlor-n-propyl)-pyridin in 10 ml Essigsäure werden mit 1.6 ml 30 $igem Wasserstoffperoxid bei 70 bis 80°C während 3 Stunden erhitzt. Weitere 1.2 ml 30 $Igen Wasserstoffperoxids werden dem Reaktionsgemisch zugefügt und dieses auf 70 bis 80⁰C für weitere 9 Stunden erhitzt. Nach der Beendigung der Reaktion wird

3098.3271 184 ^:-^:- " ^u "

- ii -

das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert, mit Wasser verdünnt» um das Ausgangsvolumen wieder herzustellen, erneut auf ein Drittel des Ausgangsvolumens konzentriert und fünfmal mit jeweils 10 ml Äther extrahiert. Die Äthersehicht wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat zur Entfernung der Zssigsäure versetzt und anschliessend der Kther destillativ unter quantitativem Erhalt von 2-Methyl-5-(3^!-chlorn-propyl)-pyridin-N-oxid in Form eines schwach gelblichen Öls (eine starke Absorptionsbande infolge der N-Oxldgruppierung erscheint bei 9 1270 cm im IR-Spektrum) vertrieben. Das N-OxLd wird in 1 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst und tropfenweise zu 4 g Essigsäureanhydrid hinzugefügt, welches unter Erhitzen und Rührung am Rückfluss gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 20 Minuten unter Rührung am Rückfluss gehalten und das Essig·» Säureanhydrid unter vermindertem Druck vertrieben. Es wird rohes 2-Aeetoxymethyl-5-(j5^t-ohlor-n-propyl)-pyridin als braun-schwarzes öl (starke Absorptionsbanden der Estergruppierung erscheinen bei V 1755 cm" und Q 1220 cm" im IR-Spektrum) erhalten. Dem öligen Rückstand werden 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und während 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck auf die Hälfte des Volumens konzentriert, mit wässriger Ammoniaklösung unter Eiskühlung alkalisch gemacht und dreimal mit 50 ml Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und vom Äther durch Destillation befreit, wobei 2.26 g eines dunklen öligen Rückstandes erhalten werden. Diesem ungereinigten 5-(5'-C!hlor-n-pröpyl)-2-hydroxyraethylpyridin werden 5 ml Wasser und anschliessend allmählich tropfenweise eine Lösung von 2.8 g Kaliumpermanganat in 90 toi Wasser zugefügt, während gleichzeitig heftig gerührt und mit Eis gekühlt wird. Nach Beendigung des tropfenweisen Zusatzes wird die Rührung während einer Stunde

309832/1114 ._o

— id. —

bei O⁰C fortgesetzt« Dem Gemisch werden 1 ml Methanol zur Zersetzung des überschüssigen Kaliumpermanganats zugesetzt und es wird bei 50⁰C während 20 Minuten gerührt.

Das ausgefällte Mangandioxid wird durch Filtration"gesammelt und gründlich mit 100 ml kochendem Wasser nachgewaschen i Das FiItrat und die Waschfraktionen werden vereinigt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 gebracht, unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt und viermal mit 4ö ml Äther extrahiert. Die ätherische Schicht xtfird vom Äther unter Erhalt von 5-(5'-Chlor- -n-prOpyl)~picolinsäure-Kristallen befreit, die aus dem gemischten Lösungsmittel n-Hexan : Ligroin = 2 : 1 unter Erhalt von 0.82 g farblosen Kristallen eines Schmelzpunktes von 127 bis 128°C umkristallisiert werden.

Eiern en t ar an aly s e;

Berechne ti Gefunden·:

In der vorstehend beschriebenen Weise wurden die in Tabelle 2 zusammengefassten Verbindungen synthetisiert.

.C	15	H	05	N	02
54,	00.	" 5.	01	7.	27
54.	5.	7.

- 13 -

Tabelle 2

Ausgangsmaterial

2-Methyl-5-nalogenalkylpyridin

Endprodukt

5-Halogenallcylpi colinsäure

Ausbeute

Schmelzpunkt

Formel

Analyse (#)
gefunden (berechnet)

/X-(CH₂) ₃Br

HOOC^J

26

122-12?

U. 12
(44.29)

4.11
(4.13)

6.02 R ci-Λ

HOOC

104-105

56.44
(56.21)

5.7I
(5.66)

6.69 (6.56)

C CH₂)₄Br

HOO

29

IO6-IO7

^C10^H12¹"°2^B:r

46.29
46.53

4.6?
(4.69)

D. 65 (5.43)

K) CO O

• ·

t-O-

IA ΟΛ<-ι

CO Γ'Λ LO₁VO

VOVO

Ol ΟΛ OLA V£* VC)

VO Oi 1<Λ O Λ

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1-1 t* \ rH rH

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ΚΛ O

LA

r-l

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LA

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CvI

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-rc\-

309832/1184

Beispiel 2 Synthese (1) von S-C^'-Chlor-n-butyl^picolinsäure

; Zu 12,5 g 2-Methyl-5-(ⁱf^!~ohlor-n-butyl)-pyridin, das in 6O ml'/Essigsäure aufgelöst ist, werden tropfenweise 18 ml

' 250 ^iger Wasserstoffperoxidlösung zugefügt und dan Gemisch auf 70 bis 80°C während 10 Stunden erhitzt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Wasserstoffperoxid mit Natriumbisulfit zersetzt und das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die ätherische Gchicht wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarbonat, an-

. schliessend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation vertrieben, wobei öliges 2-Methyl-5r(4^t-chlor-n-butyl)-pyridin-N-oxid erhalten werden. Das resultierende N-Oxid wird zu 6o ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt und während einer Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Essigsäureanhydrid destillativ von dem Reaktionsgemisch

i„.bei reduziertem Druck unter Erhalt von 2 Azetoxymethyl-5-(4^f-chlor-n-butyl)-pyridin entfernt. Diese Base wird in 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffs'iure aufgelöst, während drei Stunden zum Ruckfluss erhitzt, abgekühlt, mit wässrigem Ammoniak schwach alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, und der Äther destillativ vertrieben. Ef wird öliges 2-Hydroxymethyl-5-(^'-chlor-n-butyl)-pyridin erhal-

. ten.

Zu 25 ml Benzol, das 236 g Bleitetraacetat enthält, werden unter Rückfluss und Rührung tropfenweise I.06 g des j vorstehend erhaltenen 2-Hydroxymethyl~5-(4^T-chlor~n-butyl)-

- 16 -309332/1184

pyridin hinzugefügt-. Ιί-oh Beendigung der Zugabe wird das Gewisch unter K^hr-ing während ^5 Minuten sum Rückfluss erhitzt,'axchliessend stehen gelassen und. das ausgeschiedene Bleiacetat durch Filtration abgetrennt. Das FiItrat wird 'mit Wasser gewaschen, von der Essigsäure mit Kaliumcarbonat befreit und "Jnschli es send wird el as Benzol destillativ bei vermindertem Druck "unter Erhalt von 0.62. g von ?-Porrayl-5-(^^T-clilor-n-butyi)-pyridin vertrieben»

Dieser Aldehyd, aufgelöst in itthylalkohol "(6 ml), wird tropfenweise unter Rührung bei Raumtemperatur einem Gemisch aus Silberoxid, das aus 1.02 g Silbernitrat in üblicher Weise erzeugt wurde, und 0.6 g Natriumhydroxid, aufgelöst in I^ ml Wasser, zugefügt.

Nach-Beendigung des tropfenweisen Zusatzes wird die Rührung während ^}\C Minuten fortgesetzt und das ausgeschiedene Silber durch Filtration abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit itther zur Entfernung des unumgesetzten Materials extrahiert, auf pH 5.2 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit Äfcher-extrahiert. ITach Vertreiben des Äthers resultieren farblose Kristalle die aus Ligroin-Hexan (1 : 2) unter Erhalt von 5- (A ^f-ChIor-n-butyl)-picolinsäure umkrist-allisiert werden. Ausbeute: 0.58 g (52 %)

Beispiel 3

Synthese von 5-(5^t-CTi3or-rn-pentyl)-picolinsräure .

Kin Gemisch von 1.97 c 2-Methyl-5-(5^t-ehlor-pentyl)-pyridin, 3.-18 g Benzaldehyd und j5.l6 g Essigsäureanhydrid werden auf -16O°C während ?X Stunden erhitzt. Nach Abkühlung

- 17 -309832/1.1-8-4

vjird das Reaktionsgeniiseh durch Zusatz von verdünnter Chlorwasserstoff säure nngesüuert und in das angesäuerte Gemisch wird Wasserdampf zur Entfernung des unumgesetnten Benzaldehyds durch Destillation eingeführt« Der Rückstand wird alkalisch gemacht und mit Zither extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum destilliert, wobei 1.1 g an öliger Substanz, die bei 1βθ bis 165°C (0.5 mm Hg) kocht, erhalten werden.Das Holelcul ar gewicht wurde durch das Massenspektrum als 285 ermittelt und die ölige Substanz als 2-Styrylderivat bestätigt. 1.1 g des Styrylderivats werden in 20 ml Aceton aufgelöst und der resultierenden Lösung werden 2.15 g Kaliumpermanganat portionsweise bei der Temperatur von 5 bis 10⁰C zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei 10 bis 15°C während 3 Stunden gerührt. Das ausgefallene Mangandioxid wird durch Filtration abgetrennt und mit Aceton nachgewaschen. Das Piltrat und die Waschlösungen werden vereinigt und in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1, unter Erhalt von roh-em 5-(5'-Chlor-n-pentyl)-picolinsäure behandelt. Ausbeute: 440 mg (50 /o). Nach Umkristallisation aus Ligroin wird ein gereinigtes Produkt erhalten, das bei 113 bis 114°C schmilzt.

Beispiel 4 Synthese von 5-(5^f-Chlor-n-pentyl)-picolinsäure

In 50 ml Pyridin werden 4 g 2-Methyl-5-(5'-chlor-n-pentyl)-pyrldin und 3· 3 g Selendioxid suspendiert und während 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das ausgefallene metallische Selen wird durch Filtration abgetrennt und mit Wasser nachgewascheri. In das Reaktionsgemisch wird Wasserdampf zur destH-lativen Entfernung des Pyridins eingeführt. Die wässrige

309832/1184 - 18 -

Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und zur 'L¹I-OGiCeI-Je ein gedampft. Der Rückstand wird aus Ligroin unter Erhalt von

mit einem Schmelzpunkt

von 113 bis 114°C umkristallisiert, Ausbeute I.85 3 (4l £

BezugsbeispieL 1

Synthese von 2-Methyl-5-(3'-chlor-n-propyl)-pyridin

Ein Gemisch von 4.08 g 2-Methyl-5-(3^I-hydroxy-n-propyl)-pyridin, 5»15 g p-Toluolsulfonylchlorid und 15 ml wasserfreies Pyridin. wird bei 4Q⁰C während. 10 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Eiswasser gegossen und viermal mit 30 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten werden vereinigt, dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther destillativ vertrieben. Der Rückstand wird .in Vacuo unter Erhalt von 3.1 g 2-Methyl-5-(3'-chlor-npropyl) -pyridin destilliert. Kochpunkt 84°C/0.6 mm Hg*

HMR γ 1.67 (IH d 0.4 ppm)

f2.64 (1 H dd 0.4 ppm 1.3 ppm)

^2.96 (IH d 1.3 ppm)

3*6.51 (2 H t 1.1 ppm)

ΤΊ.2.Ί (2 H t 1.1 ppm)

9-7.5Ο (3 H s )

^7.93 (2Hm )

MS: M⁺ I69

Hauptfragmentierungspeaks 77 I06 (was die Existenz eines Chloratoms anzeigt)

Schmelzpunkt des Pierats: 137-138°C~

Elementaranalyse des Picrats:

309832/1184 - 19 -

H II . C

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; Ausbeute des Endprodukts Als Pikrat

Synthese \'οη °-Γ Methyl-Γ- ("*' -clilor-n-propy L ',-¹^r.' din

Zu. einer π e mischt en i^run;;, die h.0ⁿ ζ °-ne^<;)₁yl-5-("*-'-hydroxy-n-propyl)-nyridin und P. 35 C vir-ceri'rgic^ Pyri-ΊΙη enthalt, wird im tor Eiskühluns tropfende ire ^. "^C i-; Thionylchlorid bei einer -'!-';⁰C nicht übersteige·,'¹'··:-, LO^- per."tur hinzugefügt, lie Lösung verf'vrbt; π Ich :lU"!relfrr'ti'ir.. ;T^ch jJeendi^un;" des Zusrtzes vrird die L*>snn,.; bei ~aurnbe;mer"':u.r v.^r!":rend "^ Stunden gerührt und ¹^" ~[e^I ^»misch in "-C ml EirT-r-sner gegessen. Noch Zu-^be von ? ml konzentriertem ^""sri^em Ammoniak vrivl C-?,r· Oer. r.roir.i?.l mit P.ⁿ· ml Kther extr ^liiert. Die Others chi -jht v.'ircl mit 20 ml ^T.-Jnnr.er yeu-sehen,über wasserfreier.» "alium-G .'ir bon at getrocknet u.dirctiTfestilp.tion von dem 'Ither befreit. Der IlViClcstand wird im Vnkuum unter ⁷"rh^lt vor. -.7J) G 2-¹"ethyl-5-{^^t-oiuor-n-propyl)-pyiri'Un dostilliert. "s vrurde ermittelt, dr>.ss das Produkt die gleioh fluhsfc-vns 2-fIethj''l-5-(J'-c}ilor-n-propyl)-pyridin darstellte, die im iel 1 erhalten vrurde.

eispiel

Synthese von 2 -:ie

Zu 600 :nl flüssigem Arrmonipk vrerden 150 mg Zisen-(lIl)-Nitrat und anschliessend unter Rührung allmählich 1^.7 il in kleine Γι tu 2k ο geschnittenes metallisches Natrium hinzugefüct. Nach Beendigung der Zugabe fällt gmues Natriumamid in etwa "50 Minuten ^us. Dem Gemisch werden 58.6 g 2-IIethyl-5-äthylenyl-

- 22 -309832/1184

BAD ORIGINAL

pyriclin in kleinen Portionen zugefügt. Nach dem.Zusatz wird die E'ihrung vrährend 3 Stunden fortgesetzt. Dem Renk-üionsgemiscn werden tropfenweise 158 g, l-Broin-l-orilorprop^n hinzugefügt. Nach' Beendigung des Zusatzes wird die. Rührung während 4 Stunden fortgesetzt und anschliessend wird der flüssige Ammoniak unter verringertem Druck entfernt«■Dem Rückstand werden 500 ml VInsser hinzugefügt und dieser viermal mit 200 ml Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Chlorwasserstoffschicht wird mit 2CO ml Äther gewaschen^ mit . wässrigem Ammoniak bei gleichzeitiger Kühlung mit "is alkalisch gemacht und dreimal mit 200 ml Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther durch Destillation vertrieben. Der ölige Rückstand wird in 300 ml Methylalkohol aufgelöst und in einem Autoklaven in Gegenwart vpn Raney-Miclcel unter einem Wasserstoffdruck von 50 kg/cm"¹* bei 30 bis 50 C xiährend 2 Stunden reduziert. Nach Abtrennung des· Raney-Hickels durch Filtration,wird der Methylalkohol aus dem Reaktionsgemisch destillativ entfernt. Der Rückstand wird in vacuo unter Erhalt von 63 g (65 ?-> Ausbeute) 2-rTethyl-5-(5'-chlor-n-pentyl)-pyridin als farbloses Öl, das bei 97 bis 98°C/0.15 mm Hg kocht, destilliert.

Schmelzpunkt des Picrats:

I07 bi

io8°c

Elementaranalyse des Picrats

Berechnet
Gefunden:

47.84 47.99

4.49

4.46

I3.I3 13,18

Bezugsbeispiel 4

Synthese von 2-Methyl-5-(6' ~chlor-n-hexyl)-py.ridin

309 83 2/

" ²³ "

Zn 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 1.15 G metallisches natrium in Drahtform und anschliessend 5.35 β 2-Hethyl-5-n.thylenylpy.ridin, aufgelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise zugefügt. Nach Beendigung dos Zus atzes wird die Rührung 5 Stunden unter Rückfluss fortgesetzt. Dann werden dem Gemisch 13 g 4-Chlorbutyl-p-tduolsulfonat hinzugegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluss gerührt,in 50 ml Eiswasser übergeführt und mit Kther extrahiert. Die fitherische Schicht wird in gleicher V/eise wie in Bezugsbeispiel 1 unter Erhalt von 2-I4ethyl-5-(6'~ehlor-n-hexyl)-pyridin in einer Ausbeute von 57 % behandelt. Kochpunktί 10l°C/0.09 mm Hg.

Bezugsbeispiel 5

Synthese von 2-Methyl-5~C _i 5^t--fl¹üor»ri-pentyl)-pyridin

Ein Gemisch aus 6.65 E 2-Methyl-5-(5'-chlor-n-pentyl)pyridin, 20 g Dläthylenglykol und 3.0 g Kaliumchlorid wird unter Rührung bei 135°C während 25 Stunden reagieren gelassen. Nach erfolgter Abkühlung durch Stehenlassen, wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser versetzt und viermal mit 20 ml Xther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und destillativ von dem Äther befreit. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck unter Erhalt von 2.38 g (39 $ Ausbeute) farblosen 2-Methyl-5~(5'-fluor-n-pentyl)pyridin, das bei 68°C/0.2 mm Hg kocht, destilliert.

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Claims

Patentansprüche

1. 5-(Halogenalkyl)-picolinsäure_s dargestellt durch die allgemeine Formel

HOOC

worin R₁ eine Alkylengruppe mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom mit der Massgabe bedeuten, dass das Halogenatom an dem endständigen Kohlenstoffatpm der Kohlenstoffkette oder dem Kohlenstoffatom in Stellung 5^S im Fall einer 4-Kohlenstoffkette angefügt ist.

Verbindung nach Anspruch l_s worin die 5-(Halogenalkyl)-picolinsäure eine 5~(Halogen~n-butyl)picolinsäure darstellt^ die durch die' allgemeine Formel

HOOC

- X

wiedergegeben ist, worin X ein Halogenatom bedeutet.

Verbindung nach Anspruch l_s dadurch gekennzeichnet, dass die 5~(Halogenalkyl)-picolin~ säure 5~(Chior-n-butyl)-picolinsäure darstellt, die

3 0 9832/1184 - 25 -

durch die Formel

HOOC

- Cl

wiedergegeben ist.

Verfahren zur Herstellung von 5-(Halogenalkyl)-pi· colinsäure, die durch die allgemeine Formel

HOOC

- X

wiedergegeben ist, worin R₁ eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom mit der Massgabe bedeuten, dass das Halogenatom an dem endständigen Kohlenstoffatom der Kohlenstoffatomkette oder dem Kohlenstoffatom in Stellung 3¹ im Falle einer 4-Kohlenstoffkette angefügt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Methyl-5~(halogen» alkyl)-pyridin, das durch die allgemeine Formel

- X

wiedergegeben ist, worin R. und X die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, mit einem Peroxid unter Bildung von einem 2-Methyl-5-(halogenalkyl)-pyridin-N-oxid umsetzt, das resultierende N-Oxid in 2-Hydroxymethyl-5-(halogenalkyl)-pyridines ter durch Reaktion mit einem Carbonsäureanhydrid

- 26 -

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- 26 -

überführt, den resultierenden Ester zu 2-Hydroxymethyl-~ 5-(halogenalkyl)-pyridin hydrolysiert und die resultierende Verbindung mit einem Oxidationsmittel oxidiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Methyl-5-(halogenalkyl)-pyridin ein 2-Methyl-5-(halogen-n-butyl)-pyridin, das durch die allgemeine Formel

Ή,Ο,

wiedergegeben ist, darstellt, worin X ein Halogenätom bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 4,dadurch gekennzeichnet, dass das Peroxid aus der aus Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Perbenzoesäure und Perphthalsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich net, dass das Carbonsäureanhydrid aus der aus Essigsäur eanhydrid, Propionsäureanhydrid, Butyrsäureanhydrid, Monochloressigsäureanhydrid und Benzoesäureanhydrid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich net, dass das Oxidationsmittel aus der aus Kaliumpermanganat, Kaliumdichromat und Natriumdichromat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

9. Verfahren zur Herstellung von 5-(Halοgenalkyl)-picolinsäure, die durch die allgemeine Formel

- ,27 309832/ 1 184

HOOC

- X

wiedergegeben ist, worin R^ eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom mit der Massgabe bedeuten, dass das Halogenatom an das endständige Kohlenstoffatom in der Kohlenstoffkette oder an das Kohlenstoffatom in Stellung 3' im Fall einer 4-Kohlenstoffkette angefügt 1st, dadurch g e kennzeichnet, dass man 2-Methyl-5-(halogenalkyl)-pyridin, das durch die allgemeine Formel

wiedergegeben ist, worin R, und X die vorstehend angeführten Bedeutungen besitzen, mit Benzaldehyd in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels unter Bildung von 2-Styryl-5-(halogenalkyl)-pyridin umsetzt und das resultierende Styrylderivat oxidiert.

Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass 2 Methyl-5-(halogenalkyl)-pyridin ein 2-Methyl-5-(halogen-n-butyl)-pyridin darstellt, das durch die Formel

wiedergegeben ist, worin X ein Halogenatom bedeu tet.

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11. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass das Dehydratisierungsmittel aus der aus Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Gemischen dieser Säureanhydride mit Kaliumacetat und/oder Natriumacetat und Polyphosphorsäuren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

12. . Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel aus der aus Kaliumpermanganat, Kaliumdichromat und Natriumdichromat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

13· Verfahren zur Herstellung von 5-(Halogenalkyl)-picolinsäure, die durch die allgemeine Formel

HOOC

wiedergegeben ist, worin R, eine Alkylengruppe mit 3 bis β Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom mit der Massgabe bedeuten, dass das Halogenatom an das endständige Kohlenstoffatom der Kohlenstoffkette oder an das Kohlenstoffatom der Stellung 3' im Fall einer 4-Kohlenstoffkette angefügt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Methyl-5-(halogenalkyl)-pyridin, das durch die allgemeine Formel

H₃C

- X

wiedergegeben ist, worin R- und X die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Selendioxid oxidiert.

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14, Verfahren naoh Anspruch I5, dadurch g e k e η η zeiehpeti dass das Q^MethyL^halogenalkyl).

i, daß dw^eh die allgemeine Formel

en isfc, worin X ein Halogenafcom darstellt

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ORIGINAL INSPECTED