DE1695855A1 - Neue blutzuckersenkende Sulfonamide - Google Patents

Neue blutzuckersenkende Sulfonamide

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DE1695855A1
DE1695855A1 DE1967SC041770 DESC041770A DE1695855A1 DE 1695855 A1 DE1695855 A1 DE 1695855A1 DE 1967SC041770 DE1967SC041770 DE 1967SC041770 DE SC041770 A DESC041770 A DE SC041770A DE 1695855 A1 DE1695855 A1 DE 1695855A1
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chloroanilide
methoxy
isobutylpyrimidinyl
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

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Description

worin
X und W
, R1 und R1
• A ■■- σ
- - co
ι 00
κ>
O
rs>
φ
gleich oder Versbhieden sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome oder direkte Bindungen, einen niederen Alkylenrest* " , gleich oderverschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome,.niedere Alkyl-, niedere .Alkoxy-, Cycloalkyl- (mit 5 - 6 G-Ätomen), niedere Alkylmercapto-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkyl sulfonyl-j, Phenyl-j niedere Acyloxy-, niedere Acyl-, Benzoyloxy-V JBenzoyl, Trifluormethyl-, Nitril-, Nitro-, niedere Äcylamido- oder Amido r carbonylgruppen, . ' . ■ ein Wasserstoffatom oder'eins' niedere Alkylgruppe, einen Kohlenwasserstoff rest mit; 1 - 8. C-Atomen, der auch'ringgeschiossen iinö/oder durch ein oder wehrere Sauerstoffatome «nterbrochen sein kann, oder einen durch Halogen, Jß,koxy- oder Alkylmercaptogruppen sutostituierten Phenylkern und ' einen mono« oder Mcycliscisen Aryirest/ einen heterocyclischen Kern oder einen araliphatischen
■■■. %· ' Ί 6 9S'8 5
Rest bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch-" verträglichen Basen-. . ■ .'
Die Herstellung der neuen Substanzen erfolgt in der Weise, daß man . , . " ' -
a) eine Verbindung der allgemeinen' Formel' " - " . ., .
^> -SO0-NH-C : - , .
'2
m2
. RjRSr"* A, Z, Y und X dasselbe wie oben bedeuten, mit -: ·._- einem, substituierten Malondialdehyd der allgemeinen
·'. W und R"1 dasselbe wie oben bedeuten, in dem die Aldehyd-"_ gruppen auch funktionell abgewandelt seto können, ring-
' schließend kondensiert . . w... ν .* '.. ~
b) eine Verbindung der, allgemeinen Formel . · " :'■....
A-N-C-Y-X
. in der R, R1, R", Z, Y und X dasselbe wie oben und Q ein ·. Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeuten, mit; einem 2-Amino-5-W-R"'-pyrimidin umsetzt, worin W und R"f dasselbe
wie oben bedeuten, oder . c ".-._. ;"
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin . ν ,
R,Rf, R", A, Z, Y und X dasselbe wie oben bedeuten, als ■ solche oder als Natriumsalz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel . "
-W-R"1
• umsetzt, in der W und R"1 dasselbe wie oben und L ein : -'··· • ■ 'Chloratom, eine Trialkylammoniumgruppe, eine Nitroamino-, ·■ Cyanamino- oder niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten, ■· '" oder. . . ' ' · ■"■**- --../V /■* · ' . *■■ d) eine Verbindung der allgemeinen Formel . · - '
in der R,RI,R",AVZ,Y und X dasselbe wie oben und M ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Jod, bedeuten, • mit einer Alkaliverbindung oder allgemeinen Formel Me-W-R"1 .umsetzt, worin W und R"1 dasselbe wie oben bedeutet, oder ' e) ein Säurechlorid der allgemeinen Formel ' * . .' .,
worin Y, X, W und R"1 dasselbe wie oben bedeutet, oder ein äquivalent reaktionsfähiges Derivat der entsprechenden Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : " ; . .1.09-82.0722-J8.
1695Β55
umsetzt/ ' ■■-"..""■-■
worin R,R1, R", A und Z dasselbe wie oben bedeuten.
Die für die Reaktion gemäß a)" verwendeten Malondialdehyde lassen sich z.B. dadurch gewinnen, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel . . ·.. .·"■". ·.-.'.
worin W und R"1 die oben angegebene Bedeutung haben und A einen niederen oder mittleren Alkylrest bedeutet, nach der Methode von Vilsmeier formyliert. Die so erhaltenen Produkte lassen sich ohne Isolierung mit entsprechenden Guanidinderi'vaten kondensieren. '.*. · . . ' ' '; ·; ; ·■ .: t-; . >
Die neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber dem strukturell ähnlichen und bekannten"2-Benzolsulfonamido-5-methoxy-äthoxy-
k. pyrimidin durch eine um ein Vielfaches gesteigerte blutzucker-
senkende Wirkung bei oraler Applikation aus bei etwa gleicher Toxizität. Die Tabelle 1 zeigt die ,starke Wirksamkeit der neuen Verbindungen an Hand einiger ausgewählter Beispiele. Die Vergleichssubstanz (2-Benzolsulfonamido-5-methoxy-äthoxypyrimidin) ist bei einer angewandten Dosis von 2 mg/kg unwirksam« Die neuen Verbindungen zeigen zum Teil sogar noch gute Wirksamkeit
• ■ ■ -
bei einer Dosis von nur 0,5 mg/kg. /·
Die neuen Verbindungen zeigen auch beim Menschen eine ausgezeichnete blutzuckersenkende Wirkung nach oraler Applikation, "
' · . 109820/2219 "" . ■ "5~
wie die Tabelle 2 an Hand zweier Beispiele zeigt.
Besonders wirksam sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin W eine direkte C-C-Bindung oder ein Sauerstoffatom, X eine direkte C-C-Bindung, Y eine CH^Gruppe, Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Ä einen Benzolkern, RjRSr" Wasserstoffatome, Chloratome, Alkyl-oder Alkoxygruppen mit 1-6 C-Atomen und R"' eine AlkyO.gruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeuten. .'
Die neuen Substanzen sollen vorzugsweise in Dosen von etwa . 0,01 - Γ mg/kg verabfolgt werden. .· · ·
Zum therapeutischen Gebrauch können die·erfindungsgemäßen
Substanzen verabreicht werden als freie Sulfonamide, als Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen itfie z.B. Natrium-, Lithium-, Calcium-, Ammoniumhydroxyd, Aminen wie Methylglukamin, Morpholin, Ä'thanolamin u.a., oder auch in Form von Mischungen, der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalihydrogenkarbonat bzw. Karbonat. Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, ^rägersubstanzen, Geschmackskorrigenzlen u.I. erfolgen, und zwar beispielsweise In Pulverform, als Tabl'etten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen, ' ; . . ·
Substanz
-5a-
T_a belle 1 P. 1o4.5/i4.11.1969
Dosis mg/kg
Blutzucker in $ der Initialkonzentration am Kaninchen nach peroraler Verabreichung im Anschluß an 24-stühdiges Hungern
18
.Stunden
„. 4- (5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamiaophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid)
(Hatriumsalz) !
79,4
72,2
55,o
58,o
4-(5-Methoxypyrimidinyl)-2-. ,
sulfonamidophenylessigsäure-
(2-methoxy-5"*chloranilid) ■
(freie Säure)		 2 9©,o 67,2 ,64,0 . 66,o 65,6
4-(5-We thoxypyrimidinyl-2)-
sulfonamidophenylessigsäure^
(2-methyl-5-chloranilid)
(Natriumsalζ)		 2 89,2 77,o 73,4 ,79,2 81,2
4- (5-I.s opr opoxypyr imidinyl-
2)-sulfonamidophenylessigsäur<
(2-methyl-5-ohloiianllid) ·
(l?atriuaisalz)		 — 2 7o,8 73,6 62,6 65,0 66,6
4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-
sulfonainidophenylessigsäure-
(2-Eiethoxy-5-chl or anilid)
(Natriumsalz) ■ ■ ' ■ ■ ; ,',' ,		 2 .. 100, Q 67,6 57,8 6o,4 6o,3
■■■4-(5-liei;liyipyrliaiainyi-2)r'
sulfonamidophenylessigsäure-
(2-Eiethoxy-5-chl or anilid) ■
(llatriumsalz), '. '. ■ ■; V ■ , . ■., 		89,8 72,4 7o,8 . CD
Cn
cn
-5 b -
SCHEHIIfG AG 1P 16 95 855.7-44
-5b-
P. 1O45/H-11.1969,
Substanz Dosis
mg/kg		 Blutzucker in ?<> der Initialkonzenträtion am Kaninchen nach
peroraler Verabreichung "im Anschluß an 24-stündiges Hungern
4-( S-Isopropcocypyrimidinyl-^)
-sulfonamidophenyl-essigsäure-
(2-aethyl-6-chloranilid)
(Natriunsalz)		 2 1 2 16 18 . 2o
Stunden
9o 79 8o 92 , 99·
4-(5-Isopropylpyriinidinyl-2)-
suiionamidopnenylessigsäure-
(a-aetiaoxy-S-chlor-anilid)
Natriumsalz)		 Λ • 85 61 , 79 85 85
4-('5-Isopropylpyriiaidinyl-2)-
sulfonaniidophenylessigsäure*-
(3-ch.lor-6-me thylanilid)
(Natrimnsalz)		 4 87 So . .55 6o .." 67
4-(5-Äthylpyrimidinyl-2)-
sulfonamidophenylessigsäure-
(2~aethoxy-5rchlor-anilid)
(Natriumsalz)		 1 8o 71 . 62 79 79
■
-5c-
cn
CD
cn oo cn cn
SCHERING AG
.Relabel I β 2
P.1O45/ 14.11.1969 ·
Substanz Dosis • • ■ Ia s t- Blutzucker 1 in i» der Initialkonzentration nach 6 8 ■ Stunden A
mg/kg . ". persr 1/2 55 2 3 4 8fc 82 •
4-(5-Isopropoxy- o,1 Y 78 . 78 8o 85 81 .87 92
pyrinidinyl-2) -
sulf or.aaii do phenyl		 o,o5 \ 4 1o2 96 89/ 91 9o 83 83
essigsäure- (2-
ine-thoxy-5-chlor- .		 o,25 ) 3 1oo 92 93 95 87 91 9o '
ο anilid) ' )Säure . 4 1o1 63 87 . 86 89 79 81
co
QO 		4-(5-Isobutylpy- 0,1 4 9o 70 79 85
ro rinidinyl-2)-sul- 7o 86 88
ο ioriasidophenylessig- o,o5 4 93 8o 84 87
-NJ s äur e - (2 -me thoxy- ··
ro 5-chloranilid)
co (Natriumsalz)
Il
"" 6 *■"
CD
cn
.op.
cn
cn.
; 169b8S5
Beispiel 1
4o g 4"~(Gruanidinosulfonyl)—phenylessigsäure-(2,6-dichloranilid) -werden zu einer Lösung von 2,5 g-Natrium und 16 g oc-n-Propoxyß-dimethy 1 aminoacrolein in 3oo ml Methylglykol gegeben. Das ':, ■.-"'·: Gemisch wird 8 Stunden bei 7O0C gerührt. Dann wird das Me thy 1-glykol unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 5oo ml Wasser versetzt. Die erhaltene trübe Lösung wird mit Kohle geklärt und die Substanz-mit Salzsäure gefällt. Nach Umkristallisation des erhaltenen Niederschlages erhält man 36 g 4~(5~ii*~Propoxypyrimidiny1-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2,6-dichloranilid) mit.dem Schmelzpunkt 2280C. ■ ■
B'e i s ρ i e 1 2 . '' ' .
35 g 4-Chlorsulfonylphenylessigsäure-(3-aeetylanilid) werden zu einer Lösung von 15 g 2-Amino-5-isobutylpyrimidin in 1oo ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 5O0C erwärmt, und dann das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 3oo ml Wasser gefällt« Die Pällung wird abgesaugt und aus Alkohol um~ kristallisiert. Man erhält so 32 g 4"-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-Bulfonamido-phenylessigsäure-(3-acetylanil"id) mit dem Schmelz-* •punkt 26o°C. ' - .
Beispiel 3 . ' .· '. ".
38 g 4-Aminosulfonylphenylessigsäure-(3-trifluor-methylanilid)-natrium und 16 g 2~Chlor-5-iaobutylpyrimidin werden in 3oo ml Dimethylformamid gelöst und 3 Stunden bei 15o°C gerührt. Danach wird das Dimethylformamid abdestilliert und der Rückstand mit 5oo ml Wasser verrührt. Die Pällung wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 26 g 4-(5-Isobutylpyrimi-' :; dinyl~2)-sulfonamido-phenylessigsäure-i-(3-trifluor-' *
- · ■' " ' "" - 7 r: 109820/2219
4ΰ
methylanilid) mit dem Schmelzpunkt 115 C. · - 16958ζ ζ Bei Verwendung von 20 g ^-Methylsulfonyl-^-isobutylpyrimidln. an Stelle des 2.-Chlor--5--isobutylpyrimidins erhält man bei sonst gleicher Arbeitsweise das Produkt in der gleichen Ausbeute.
Beispiel 4 . - - r
26 g 1I-(5-Jodpyrimidinyl-2) -sulf onamido-phenylessigsäure- (2-methyl-5-chloranilid) werden mit einer Lösung von 2,5 g Natrium in 250 ml Methanol in Gegenwart von 5 g Cu2O 6. Stunden im Autoklaven auf l;50oC erhitzt. Danach wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit 50Ö ml Viasser versetzt und das Kupferoxid abfiltriert. Aus dem Pil trat wird das Verfahrensprodukt mit Salzsäure gefällt. Man erhält 19 g 4^(5wMethoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methyl-5-chloranilid), das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 2150C schmilzt. ' .
Beispiel 5 ... . - -..
55 g.^-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure werden in 250 ml Chloroform mit 50 ml Thionylchlorid 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden überschüssiges Thionylchlorid und Chloroform abdestilliert. Das zurückbleibende ^-(S-Isobutylpyrimidinyl^J-sulfonamidöphenylessigsäurechloiiidox wird mit einer Lösung von 20 g Anilin In 250 ml Chloroform > Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml Wasser verrührt. Der erhaltene Niederschlag wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 30 g 4-(5-IsobutylpyrImIdinyl-2)-sulfonamidöphenylessigsäureanilid mit dem Schmelzpunkt 2^00C. ' .
Analog Beispiel 5 werden bei Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt.
10 9820/2219
6) 4-(5-Ktlioxypyriinidinyl-2)-sulfon- ,. .»,s.»: amido-phenylessigs äur e - (2-me thoxy- *:"'"
' 5-chloranilid) . 194
7) Jl(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfohamidophenyl-e5sigsäure-(2,6-dichlor-' anilid) 2^7 .
■v ' - ■ -
4(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido- .·
phenyl-essigsäure-(3-chloranilid). I85
9) 4(5-Kthylpyrimidinyl-2)-sulfönamidophe-
nyless"igsäure-(2-methyl-5-chloranilid) 205
10) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamido- #· phenylessigsäure-(3-chioranilid) 172
11) 4(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-
- phenylessigsäure-(2-methoxy-5~ehloranilid) I62
12) 4(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido- · ·.
-. phenylessigsäure-(3-chlör-4-methoxyanilid) 202 M
4(5-Sthylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-ehloranilid) 229
14). 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonaraido-
phenylessigsäure-(3-acetylanilid) 260
15) 4(5-Methylpyrimidinyl-2)-sulfonamido- '· . phenylessigsäure-(3-acetylanilid) 26I
16) 4(5-Isopropylpyrimidinyl-2)-sulfonamido-
--. . phenylessigsäure-(2-methyl-5-chloranilid) 127 ■ ■ ■
•17) 4(5-Isopropylpyrirnidinyl-2)-sulfonamido- ·
phenylessigsäure-(3-trifluormethylanilid) IO8 v
18) 4(5-Isopropylpyrimidinyl-2)-sulfonainidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) I30 g
19) -4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamido- ; · . phenylessigsäure-(2-methyl-5-chloranilid) 148
20) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)~sulfonamidophenylessigsäure-(3-chlor-4-methylanilid) 192 ' .
21) 4(5-.Isobutylpyrimidinyl-2)~sulfonainidophenylessigsäure-(^-chlor-ö-methylanilid) 208
22) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methyl-3-chloranilid) I69
23) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(3-chlor-4-methoxyanilid)-235
109820/2219
% 'Schmelzpunkt in °C
24) M5-Isppropoxypyrimidinyl~2}-sulfonamidophenylessigsäure-(e) . I96
25) 4(5-n-Butoxypyrimidinyl~2)~
■~sulfonamido-ß-phenylpropionsäureani-
lid 184
26) 4(5-isopropoxypyrimidinyl-2)-
: sulfonaraido-ß-phenylpropionsäure-
(%-chloranilid) I85
27) 4(5-Isopropoxypyrimiöinyl-2}- *- sulfonaniido-ß-phenylpropxonsäure-(2-methor.y-5-chloran±lid) · .' I68
28) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-ß-phenylpropioiisäiire-(2-methyl-4-ciiloranilid) I68
29) 4(5-Methylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessIgsäure-C^-Ghlor-.
.. anilid) · 248
4(5-Methylpyrimidinyl-2}-sulfonamidophenylessigsäure-Cä-methoxy-5-chloranilid) ' 220
4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2}-sulfon.-amido-ß-phenylpropionsäureanilid · 207
52) 4(5-Isobutylpyrirnidinyl-2)-si3lfonamidophenylessigsäure-(4-ehloranilid) . 2JO
4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-metho^y-5-chloranilid) · 197
4(5-Methylpyrimidinyl-2)-sulfonamldophenylessigsäureanilid)
4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-
.sulfonamidophenylessigsäure-(2- .
methyl-5-chloranilid) " 177
4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(4-methoxy-
anilid) 211
57) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfon- ·
amidophenylessißsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) 175
-9 a-
109 8 20/22 19 ' ■ '
im
&8
•r-
10 9820/2219
Name · M* ' Schmelzpunkt in C
(5ppy^
sulfonarnido^phenylesslgsaure-()
42) 4(5>Mothoxypyrirnidinyl-2)*-sulfon- amidophenylessigsäu^e^i^-chlor-2i5~dimethoxyanilid) . '
) 4(5-Methoxypyrimi<3inyl-2)-5mfonamido*phenylessigsäure^(ß*naphtylamid) . ; I89
45) 4(5«CyclohexylQxypyriniidinyl-2)"£ ■ amido-phenyXessigsäure*(2'-methoxy-5'-
chloranilid) - . 225
/46) 4(5«IsobutyXpyrimidinyX«-2)-suIfon-
amido~phenyIessigsäure~(2~aminoearbO'-nylanilid) . 23β
47) 4(5*.CyeXQpentyXpyrimidinyI-2)-suXfon-
« · amidQphenyIessigsäure-(2-methyX-5-> *
.· chloranilid) - . 198
48) 4(5-IsopropoxypyriinidinyX-2)-suXfon«- -'; :. amiaO"»phenyXe5sigsäure'-(5»methyXis.Q-
4(5-lsopropoxypyrimidinyX--2)~suXfon- .. " . Γ, amido-phenyXessigsaure-D-niethyXiSO-.. xazoXyX-5-amid) . . ' 225
50) 4(5»IsobutyXpyrimidinyX-2)-suXfonamidophenylessigsaure-fS-phenyX-" .
5X) 4(5-MethoxypyrimidinyX'-2)-suXfon^ ' . . \ ^r' - . ^ ■·.,
amidophenyXessigsaure-CS^ehlor^"· ■= ·' ' '-''-> ^-■
·: trifXuormethyXahiXid) 19q *'.; .,._\. v
52) 4(5-Xsobut5yXpyrimidinyX-2)-suXfon- "... ..·..„; ,r «>^ ; . \i 1 arnidophenyXessigsäure-(2*chXor-'5'· ■' ■
trifXuormetiiyXaniXid) -Vs.^'* ,
55) 4(5-.IsopropoxypyrimidinyX-2)-sulfonamidophqnyXes5igsäure'-(4-acetyX·? aminoaniXid)
\ 4(5"MethyXpyriniidinyX-2)-suXfon- .. .
amidophenyXessigsäure-(2-trifXuor- .·-.'■»,-· *. methyXaniXid) %" . .. · 2X7;
55) 4(5-I§QprQpQxypyrimidinyX-2)-suXfon" ' . ,.V ·.
\ amidophenyXessigsäure-(2i5-diinethoxy- · " ' .'
4-chXoraniXid) , · I96
' " . ' 109820/2219 ·
Name ., , 'J ':" ■ ' · /ffr « Schrnelzpiuikfc in 0C
56) 4(5«isb"pröpo^ ' .· ' .1695855
suli'onamidopbcnylessigsäure- .
^J) ; ' 212
57) ^(SMethoxypsriniidinylaJsulfon .
_i_amIdOphenylessigsäure-.(2-phGnylanilid) 110 . \
58) ^(Soyypyyj
" "arnldophenylessigsäure-CS-rnethoxy-
5-chloranilid) ■ 179
59) 4(5-Ispajnyloxypyrimidinyl-2)-sulfon-■ amidophenylessig3äure-(2~rnethyl-5- " ■ cbloranilid) " I6I
) -4(5-IsoainyxoxypyrImidinyl-2)-sulfon- · .· . ainidophenylessigsäure-CS-chlor-^- -■·
trlfluorraethylanilid) ; 16O
2t(5-Isopropoxypyriniidinyl-2)-sülfon- · ■"' ■'. araidophenylessigsäure-(2-aniinocarbonyl- . anilld) . . 300
62) i»(5--Cyclohexyloxypyrlmidinyl-2)-sulfon-
65) 2^(5-CyclohexyloxyρyrίmiQinyl-2)-sυlfon- . ·- amIdophenylessigsäure-(2-methyl-5-. * ■ ·'.· '
chloranilid) . I96
6'*) 1f(5-Isopropoxypyriraidinyl~2)-sulfon- . "■ '
-amidophenylessigsäure-Cß-naphthylamid) 216
65) 2t(5~Isobutylpyrimidinyi-2)-sulfonamidophe- ' '
nylessigsäure-(2-benzyloxy-5-chloranilId)- I87
66} (SppypyyJ
amidophenylessigsäure-(2-benzyloxy- . ".:
5-chloranilid) - . 211
67) C^ypyyJ
phenylesslEsäure-C^-allyloxy-^-chloranilid) -
68) ^(5-Isopropoxypyrj.widi\nyl~2)-sulfonami- * -dophenylessigsäure-(2-allyloxy-5-chloranilld) . ■ . . 176
69) ^(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methöxy-5-chloranilid) - 120
70) ν
phenylessigsäure-(2-äthoxyw5M2hloranilid) 199 Λ \:<Oi.f'·· ^i - . -
71) 4(5-Icopropoxypyrirnidinyi-2)-sulfonamidophenylessiEsäure-(2-ät
' anilid) ' *
• 10982072219
Name «fr Schmelzpunkt In 0C a *> g r ο r r
72) 4(5-Cyclopentylpyrimidinyl-2)-
sulfonamidophenylessißsäure- .--..-■ · , (2-methoxy~5~ehloran±lid) * 206 '.
"73) 4(5-ri-Amylpyrimidinyl-2)-s«lfon- _ - ·. ''-''■
amidophenylessigsäure-(2-ntefchoxy- ' ' · 5-chloranilid) -184
74) 4(5-n-Amylpyriroidinyl-2}-suIfon- · · , amidophenyiessigsäure-(2-methyL- , 5-chloranilid) -\-lHB'. ._.'.·
75) 4(5-Cyclohexylpyriir:Minyl-2)~siilfon- .".;·..* {. araidophenylessigsäure-(2-raefclioxy^- ■-■- -■·---- ν - ,; .
- 5-chloranilid) / . .. 217 . "·
■IS) Cyypyy^
amidopheny lessigsäiire-(2~mefchyl-5* . "
chloranilid) . .206
77) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfon- . . ' -
amidophenylessigsäure-(2-methoxy- - " .. ' 5-chlorbenzylamid) :'."..: IO6
'78) (Sypyyi
amidophenylessigsäure-(5-inethoxy- . ■ . "."··.-.·' pyrimidinyl-2-amid) .:.. .245
79) 4(5-n-Butylpyrimidinyl-2)-sulfon- ' -V ·. amidophenylessigsäure-(2-methoxy- *. - :
5rchloranilid) 195
- 80) 4(5-Isop'ropoxypyrimidinyl-2)-sulfon- ■ ; ' amidophenylesslgsäure-(2-methoxy- . ... ' · 3 5-chlor-N-methylanilid) " · ·' .'102-
8l) 4(5-Isobutyipyrimidinyl-2)-sulfon- - -".-""
-' " amidophenylessigsäure-C^-methoxy- "
5-chlor-N-methylanilid) . ·: 186
-82) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfon- .'.·'
amidophenylessigsäure-(2,5-dimethoxy- * . . "~5-chloranilid) . 175
—^3) ^(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophe- '' . . nylessigsäure-(thiazolyl-2-amid) : ..245
84) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfon- . ' amidophenylessigsäure-(thiazolyl- ' " 2-amid) 274
85) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamido- phenylessigsäure-^, 4-dimethoxy-5-chlor-
.. · anilid) 212
86) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-
hliS^^ihlld) 206
109 8 2 0/ 2 2 1 9
Käme \ 1? Schmelzpunkt in °C
87) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)~ sulfonamidophenylessigsliure'-
. anilid)
88) H(5-Isop.ropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-äthoxy-5-methylanilid) * -
89) 4(5-Phenylpyrimidinyl-2)-sulfon- -~ ■ . amidophenyiessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) -
90) 4(5-Phenylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(§-methyl-
• 5-ehloranilid) ■ , -.
91) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-«(2-methoxy-5-fluorbenzylamid). - * - .3.2?
.92) kC5-Isobutylpyrimidinyl^2)-sulfon-
amidaphenylessigsäure-(.2-raethoxy- · * S-'i'ltior-'N-me'fchylbenzylamid) ;9« ·
>) (^ypyyl
amidopiienylessigsäure-(2-methoxy-'^-chlor-N-Riethyibenzylamid)
94) 4(5.-Isobutylpyriniidiny3.-2)~sulfön-"ämidophenylessigsäüre-C2':iaethoxy-5^methyXanilid) SlS
CSypyylun amidophenylessigsäure-CS-methöxyf)
96) ^(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-.sulfon- '^ |
amidophenyiessigsäure-'(2-ät* " .methylanilid)
97) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-su:lfpn- -t^**>
amidophenylessigsäure-(2-metho'x'yr-Ö-methylanilid) _ V- 18©
98) ^(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfon«* amiäöphenylessigsäure-^-th
• 5-fluoranilid)
99) (5Isobutylpyrimidinyl2)sulfoß amidophenylessigsaiire-i2>-methoxy«. . 5-chlorbenzylamid) 7, "ίό6
10982Ό/Ζ219
Name Schmelzpunkt in G
100) 4(5-p-Methoxyp3ienylpyi>imidinyl-2)-sulfonamido-phenylessigsäure (2-metlioxy-5-chlaanilid) 208
101) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonaraido-α-methyl-phenyl-essigsäure (2-äthoxy-5-methylanilid) 162
102) 4(5-Isobutyl-pyrimidinyl-2)-sulfonamidoa-metliyl-phenyl-essigsäure-(2-ätlioxy-5-methylanilid) 155
103) 4-(5-Isobutylpyrimidnyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-a-naplitiiylamid 188
104) 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(ß-phenyläthylamid) 170
105) 4( 5-Isobutylpyriττή dinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2,5-dichloranilid) 191
106) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2,5-cLimethOxyanilid) 218
107) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidoplienylessigsä\ire-(2,5-d.iniethoxyanilid) 185
108) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-piienylanilid) 125
109) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-suifonamidophenylessigsäure-benzylamid 136
- 15 -
109820/2219
Beispiel 114
Ίο,1 g 4(S-Isopropylpyrimidinyl^)-sulfonamidopJienylessigsaure -und 7,4 g Dicyclohexylearbodiimid in loo ml Tetrahydrofuran werden bei O0C mit 5» 15 g 2-Methoxy~5-ehlorbenzylamin in 3o ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird vom Harnstoff abgesaugt, das Piltrat eingeengt, mit 2oo ml Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene niederschlag wird abgesaugt, in wässrigem Ammoniak gelöst und wieder mit Salzsäure gefällt. Man erhält 13 g 4(5~Isopropylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-meth.oxy-5-chlorbenzylamid) vom Schmelzpunkt 165 - 1690C ( aus Äthanol).
Beispiel 115 ■" .
52 g GHiethyl-phenylessigsäure werden mit 73 ml Thionylchlorid 1 Stunde bei 20° C gerührt. Danach wird auf 80°C erhitzt, bis keine HCl-Entwicklung mehr stattfindet. Hach Eindampfen und Destillieren bei 13 mm Hg erhält man 58 g dr-Methyl-phenylessig-Bäurechlorid vom Siedepunkt 92 - 940C, die bei 5°C zu 115 ml 40 jS-iger Dimethylaminlösung getropft werden. Nach 4 Stunden bei 20° C wird das ausgeschiedene Dirnethylamid mit Methylen-,chlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Dimethylamid (59 g) wird in 300 ml Chloroforia gelöst und bei 5o - 550C mit 300 g Chlorsulfonsäure
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versetzt. Nach 1 Stunde bei 60° C wird auf Eis gegossen, mit Chloroform extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft, wobei 83 g rohes p-Chlorsulfonyl- <X-methyl-phenylessigsäure- - dimethylamid zurückbl.eiben. 41,5 g p-Chlor sulfonyl- tf-methylphenylessigsäuredimethylamid werden mit 22,4 g 2-Amino~5-isobutylpyriraidin in 100 ml Pyridin 72 Stunden bei 200C belassen. Das Gemisch wird mit Eiswasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, aus Äthanol umkristallisiert und mit 300 ml 1o $-iger HaOH 11 Stunden gekocht. Nach Ansäuern wird abgesaugt, in KHCO2-JjO'sung gelöst und erneut mit Salzsäure gefällt. Es werden 14,9 g 4(5-Isobutyl-pyrimidinyl-2)-sulfonamido-^-methyl-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 2O7°C erhalten. Umsetzung mit 5-Chlor-2-methoxy-anilin analog Beispiel 5 ergab 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonaiiiido- i^-methyl-phenylessigsäure-(2-methoxy~5-chloranilid) vom Schmelzpunkt 1780C.
Beispiel 116 ' "
4-1,5 g rohes p-Chlorsulfonyl-#-methyl-phenylessigsäure-dimethylamid werden wie in Beispiel 115 beschrieben mit 2-Amino-5-isopropoxypyrimidin zu 4-(5-Isopropoxy-pyrimidinyl-2)-sulfonamido-ÖT-methyl-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 1320C und ranschließend mit 5-Chlor-2-methoxy-anilin analog Beispiel 5 zum :\5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidoflf-methylphenyl-essigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) umgesetzt (Schmelzpunkt 179°C).
Beispiel 117
17,5 g S-Fluor^-methoxy-anilin-hydrochlorid worden in 60 ml Pyridin mit 20,1 g p-Toluolsulfochlorid bei 2O0C versetzt. Nach 2 Stunden bei 700C wird in Eiswaeser gegossen und aas N-Tosylat
- 17 -
109820/2219 ·
BAD
mit Salzsäure gefällt. Aufnehmen in 50 ml Äthanol und Kühren mit 11 g UaOH in 100 ml Wasser sowie 28,4 g Methyljodid ergibt nach Absaugen das N-Methyl-N-tosylat. Verseifen mit 120 ml 70 $iger Schwefelsäure (3 Stunden bei 1300C), Verdünnen mit 200 ml Eiswasser, Waschen mit Äther und Alkalisieren der wässrigen Phase mit wässrigem Ammoniak, Extraktion des Produktes mit Äther, Abdampfen des Äthers und Destillation bei 0,2 mm Hg ergibt 6,7 g N-Methyl^-fluor^-methoxy-anilin. Umsetzung analog Beispiel 5 mit 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenylessigsäure ergibt 4(5-Is obutylpyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenylessigsäure-(2-methoxy-5-fluor-N-methylanilid) vom Schmelzpunkt 1760C.
Beispiel 118
138 g Phosporoxychlorid werden bei 200C mit 110 g Dimethylformamid und anschließend mit 50 g p-Methoxy-phenylessigsäure 3 Stunden bei 700C gerührt. Es wird auf Eis gegossen, mit konzentrierter KgCO-z-Iiösung alkalisch gemacht und mit Benzol heiss extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft, der Rückstand mit 16 g NaOH in 250 ml Methanol und 49 g Guanidin-nitrat 2 Stunden gekocht und die Lösung eingedampft. Kristallisieren mit Wasser und Umkristallisation aus Methylglykol-Alkohol ergibt 36 g 5-P^]1Iethoxy-phenyl-2-amino-pyrimidin vom Schmelzpunkt 1760C. 2o,1 g dieser Substanz in 80 ml Pyxidin werden mit 25 g p-Chlorsulfonyl-phenylessigsäure-methylester 2 Stunden bei 6O0C belassen. Es wird in Eiswasser gegossen, mit Salzsäure schwach angesäuert lind der abgesaugte Niederschlag 2 Stunden bei 1000C mit 300 ml 1o $iger Natronlauge verseift. Nach Absaugen vom Ungelösten wird angesäuert und der abgesaugte Niederachlag in wässrigem Ammoniak
10 9 8 2 0/2219 bad original
gelöst und wieder mit Salzsäure gefällt. Unilcristallisation aus .Jiethylglykol-Wasser ergibt 13 g 4(5-p-Methoxyphenylpyrimidinyl~ 2)-sulfonamido-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 24B0C, welche mit 2-Methoxy-5-methyl-anilin analog Beispiel, 5 4(5-p-Methoxyphenylpyrimidinyl-2)-sulfonamido-ph.enylessigsäure-(2-methoxy-5-methylanilid) vom Schmelzpunkt 22O0C ergeben.
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Beispiel 119
50 'g l\ (5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessig-' " r ^ " ^ ^ säure-(2-methoxy-5-chloranilid) werden zusammen mit 2,5 g Natriumhydroxid in 100 ml Methylglykol gelöst. Die klar ^ a filtrierte Lösung wird sodann mit 500 ml Isopropanol verdünnt und das ausgefallene Salz abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 1000C getrocknet.
Man erhält" 30 g 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid)-Natrium mit dem Schmelzpunkt 2380C.
Beispiel I2o . : / / M
Analog Beispiel 119 erhält man aus 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chioranilid) und Natriumhydroxid das 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamiaophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid)-Natrium mit dem Schmelzpunkt 248°C. " ■ ..ν'' '"--.. · ;
Beispiel 121 '
5 g 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophehylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) werden in etwa 100 ml Wasser durch · a Zugabe von Ammoniaklösung heiß gelöst. Dann wird eine Lösung von 400 mg Calciumhydroxid in 100 ml HpO zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit V/asser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 1000C schmilzt das so erhaltene 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid)-Calcium bei 280°C.
Ausbeute: 4,1 g · · · . .
Ί 098 20/2.2 19
Beispiel
bdb
5 g 4^-Cyclohexylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylecsifssäure-(2-methoxy-5-chloranilid) werden in 100 ml Alkohol durch Zugabe einer Lösung von 1,5 g n-Butylbiguanid in Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkrlstallisiert. Man erhält das Biguanidsalz der genannten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 16^0C in einer Ausbeute von 3,5 g.
Beispiel !£3-
Aus 5 £ 4(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) erhält man analog Beispiel 102 mit Ethanolamin J g des A'thanolaminsalzes mit dem Schmelzpunkt 145 - 148°C. . · . ν·.·'*"' ''
OiilQINAL
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Claims (1)

  1. Patentansprüche '
    I bobobb
    1) Neue Sulfonamide der allgemeinen Formel
    -SO0-NH- ^ ^N. -W-R" *
    worin ·
    X und W . gleich oder verschieden sind und
    .Sauerstoff- oder Schwefelatome oder direkte Bindungen, - ' ■ Y- einen niederen Alkylenrest^_ _ __ R,Rf und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy, Cycloalkyl- (mit 5-6 C-Atomen), ·."-·■ ' niedere Alkylmercapto-, niedere Alkylsulfinyl-,
    .niedere Alkylsulfonyl-, Phenyl-, niedere • ■ Acyloxy-, niedere Acyl, Benzoyloxy-, Benzoyl,
    • . ' Trifluormethyl-, Nitril-, Nitro-, niedere
    • · ■ Acylamido- oder Amidocarbonylgruppen,
    Z ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-
    • ' ' gruppe, ·
    R"1 einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-8
    C-Atomen, der auch ringgeschlossen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unter-
    . brochen' sein kann, oder einen durch Halogen, ' Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierten
    Phenylkern und * '
    A einen mono- oder bicyclischen Arylrest,
    ..v.4.iilifc'
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    • *
    einen heterocyclischen Kern oder
    ' .· . einen araliphatischen Rest bedeuten,
    ·. . . _ sowie deren Salze mit physiologisch-
    . ' ' verträglichen Basen.·
    2.) 4(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sul'fonamidophenylessigsäure~«
    (2,6-dichloranilid). ' " · ·.
    ?·) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (5-acetylanilid). ,. ■ / :
    4.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure- · (>trlfluormethylanilid). . ' ·· ' ' '. ■ '
    ' 5·) 4(5-MethoxypyrimidInyl-2)-sulfonamidophenylessigsSure-(2- ;/ . methyl-5-chloranilid). ' .·.·.-· -';- '■ -
    . 6.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäureanilid) , 7·) 4(5-Äthoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenylessigsäure-(2-
    methoxy-5-chloranilid), ....
    8.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure~ ■' (2,6-dichloranilid). ' · ' - ': ".'
    " -9·) 4(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (>chloranilid). -."'■" '''■-■ ' ■·' -■ , ; : ':
    10,) 4(5-Kthylpyrimidinyl-2)-sulfonaniidophenylessigsäure-(2-raethyl-5-chloranilid). ·· ' . .· ·'""*."
    11.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl~2)-sulfonamidophenylessigsäure- ' '" (5-chloranilid). " .. '■'.■■"'
    12.) 4(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)'-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid). '·.'.:· '
    • 15·) 4(5-n-Propoxypyrimidinyl~2)-sulfonamidophcnylessigsäure-
    ,(J-chlor-^-methoxyanilid). '
    14«) 4(5-Kthylpyrimidinyl-2)-suironamidophenylessigsäuro-(2-methoxy-5-chloranilid). VO 98'2 0/22 T9
    .)' 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfononiidophenylessigsäure-
    (2-acetylanilid).
    16.) 4(5-Methyl-pyrimidinyl-2)-sulfonamidoprDnylessigsäure-
    (2-aeetylanilid). · ' .'
    17·) 4(5-Isopropylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophehylessigsäure-
    (2-methyl-5-chloranilid). ' · ·
    18.) 4(5-Isopropylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (5-trifluormethylanilid). ·. ■'..'·■'. ·· ·
    19·) 4(5-Isopropylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophertylessigsäüre-
    20.) 4(5-Isobut;ylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-methyl-5-chloranilid). ' · ' ··■.'·'
    21.) 4(5-.Isopropoxypyriniidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(5-chlor-4-methylanilid). {' ■_·: ·*..··■ '. ■· ·'
    22.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-chlor-6-methylanilid); . ■ · ' .·· · · ./ ·
    2^.) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    • . (2-methyl->chloranilid). . · :;, =''·■.,' ..-" · '. . . ·
    24.) 4(5-Isopropoxypyriftiidinyl-2)-sulfonamidophenyles'sigsäure-
    (5-chlor-4-methoxyanilid). .".·.·" '
    25·) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    • (2-chlor-6-methylanilid). ' _.."-':
    26.) 4(5-n-Butoxypyrimidinyl-2)-sulfonamldo-ß-phenylpropionsäure~
    anilid. ' ,· ■ .
    27·) 4(5~Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-ß-phenylpropionsäure-
    (4-ehloranilid).' ·
    28.) 4(5-Isopfopoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-ß-phenylpropionsäure-
    (2-methoxy-5-chloranilid). "...
    29·) 4(5-l5opropoxypyrlmidinyl-2)-sulfonamido-ß-phenylpropionsäurG-
    (2-methyl-4~chloranilid). ' "
    109820/2219
    SCHERING AG . , P.IO^/14 . 1 1 . 1969
    . 20.) 4(5-Methylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsüure-
    (4-chloranllid). ■" . . '
    21·) 4(5-Methylpyrimidinyl-2)-sulfonaraidophenylessigsäure-
    (2-methoxy~5-chloranilid)^- ■ · '
    ■22.) 4(5-Isopropoxypyriraidinyl-2)-sulfonamido-ß-phenylpro-
    pionsäureanilid. ·
    y^*) 4(5-IsObutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylesslgsäure-. . ' (4-chloranilid). . -· ."'. .:
    • 24.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylesslgsäure-
    (2-methoxy-5-chloranilid). ■■
    25·) 4(5-Methylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäureanilid) ■ _; ' . : Λ· · .-··■"*.
    • ■ 26·) 4('5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamIdophenylessigsäure-
    (2-methyl-5~chloranilid). . ' * ■ '
    27·) 4(5-Isopropoxypyrlmidinyl-2)-sülfonamidophenylessigsäure-•; . (4-methoxyanilid). '· ···"'· . '
    •' 28.) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylesslgsäure-
    • (2-methoxy-5-chloranilid). ' ' '.·
    . 29·) 4(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2~methoxy-5-chloranilid). ■ :. · . ·" : · 40.)■4(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamldothIophenylessigsäure-
    • ■ (2-methyl-5-chloranilid). .
    ■! 41.) 4(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenoxyessigsäure- ·.- (2-methoxy-5-chloranilid). · ■ · · ■·
    42.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-fluor-5-methylanilid). ·'
    ^2·) 4(5-IsopropoxypyrimIdinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    44.) 4(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäurG-(4-chlor-2,5-dimothoxyanilid). 1Q9820/2219
    L- - ί 6 9 b 8 5 5:
    ^(5-Mefchoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophcnylessigsäureß-naphthylamid. ;
    4(5-Cyclohexyloxypyrimidinyl~2)-sulfonaMdophenylessig·- säure-(2-methoxy-5-chloranIlid) . \
    4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-'(2-aminocarbonylanilid). '.··.; . ' \
    4(5-Cyclopentylpyrimidinyl-2)-sulfonaraidophenylessigsäure-(2-methyl-5-chloranilid). " ■' · ·* "·■ "t. '· "'
    ^9«) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidopheny!essigsäure-(5-niethylisoxazc>lyl-5-amid). . . _ '; · .' '
    50.) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    .51») 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonainidophenylessigsäure-
    (5-phenylthiodiazolyl-(l,2, )-5-amid).'- ;■ - . "·"·".-
    52.) 4(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-chlor-5-trifluormethylanilid). .-"''■".
    5!5.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonaraidophenylessigsäure-(2-chlor-5-trifluorrnethylanilid). ."■"·".·_ . .
    54.) 4(5-Iiopropoxypyrinjidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (4-acetylaminoanilid). . . ' " '·-.'■
    55.) ^(5-Methylpyrimidinyl-2)'-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-trIfluormethylanilid). · ' .....
    56..) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    . (2, S-dimethoxy^-chloranilid).
    57.) ^(5-IsopropoxypyrimidInyl-2)-sulfonanjidophenylessigsäure-
    (2,4-dimethoxy-5-chloranilid).
    58.) ;t(5-Methoxypyrlmidinyl-2)~sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-phenylanilid). ' ' .· · \ *
    59·) ^(5-lKoamyloxypyrimidinyl-2)-sulfonarr.ldophenylcssigsäure-
    SCHERING AG . -£5- P. 10jt5/i4. 11. Ϊ969
    60.) 4(5-lGoamyloxypyrimidinyl-2)-sulfonamidopheny3.essicGäure-
    ■ ■ -
    (2-methyl-5-chloranilid).
    6l.) 4(5-Isoamyloxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-chlor-5-trifluormethylanilid). . ■ ' . ' '"' 62,) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-amlnqcarbonylanilid). · .'· . . ;. 65.) 4(5-Cyclohexyloxypyrimidinyl-2)-sulfonaniidophenylessigsäure
    (2-chlor-5-trifluormethylanllid). r . '" ·'. : ■ 64.) 4(5-Cyclohexyloxypyrimidinyl-2)-sulf6namid"ophenylessigsäure ':-■■'.:■ " (2-methyl-5-chloranilid). -ivä-v- ·. , . .. · ·.· 65.). 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (ß-naphtylamid) ■ "· ' ' · ·' ... '■■;■'"' 66.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-V·. " ' benzyloxy-5-chloranilid). · . " ' ·'.· ' .' ■ ····. ." 67.) 4(5-Isopropoxypyriraidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-. " · '. (2-benzyloxy-5-chloranilid). .. · ' ·-..-■:·." · ' ■'._· 68.) 4(5-Isobutylpyrlmidlnyl-2)-sulfonam'idophenylessigsäure-
    .69») 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-■'. - · (2-allyloxy~5-chloranilid). ·'·.--' " ·
    70.) 4(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)-sulfonämidophenylessigsäure
    (2-methoxy-5-chloranilid). ■ - .
    7I·) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-äthoxy-5-chloranilid).
    . 72·) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-äthoxy-5-chloranilid). .
    ' \7J5») 4(5~Cyclopentylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylesslg5äure-
    (2-methoxy-5-chloranilid). · .
    ) 4(5-n-Amylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(Srinethoxy-S-chloranilid). 109820/2 2 1 9
    GCHIIRING AG F. 10^3/1^1 1 .1969
    P 16 95 ««.7-44 .
    75·) 2l(5-»~Amylpyrimldinyl-2)-sulfonainidophenylessißsäure-
    (2-methyl-i3-chloranilid). ■ ·
    Γ6.) 4(5-Cyclohexylpyrimidinyl-2)-sulfonaraidophenylessig-
    -säure-(2-methoxy--5-chloranilid). 77·) 4(5-Cyclohexylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessig-
    • säure-(2-methyl-5-chloranilid). · ·
    78.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-methoxy-5-chlorbenzylaiTiid). " · ."
    79·) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (5-roethox3rpyrimidinyl-2-amid). '"'- .- ; ·"■ ·--..
    80.) 4(5-n-Butylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenyiessigsäure-
    (2-methoxy-5-chloranilid). ' · .*
    8l.) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-methoxy-5-chlor-N-methylanilid). ··.·.·-
    82.) 2}(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    ^-methoxy^-chlor-N-methylaivirid). ' .·-...-
    85.) 4(5-IsobutylpyrimidInyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2,5-dimethoxy-5-chloranilid). ' . ·■ :·.-·.
    84.) 4(5-Methoxypyrimidinyl-2)-SULPonamidophenylessigsäure-
    (thlazolyl-2-amid). -..- · '. ■■ : . ' . ;
    .85.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (thiazolyl-2-amid). . ;;■ .
    86.) 4(5-Isobutylpyrimid,inyl-2)-sulfonainidophenylessigsäure-
    (2,4-dimethoxy-5-chloranilid). · ■
    87·) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-' (2,4/6-trirnethylanilid). ·
    ■ *
    88.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-methoxy-4-chlor-5-methylanilid). ·
    89.) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessiGsäure-
    (2-äthoxy-5-tnGthylanilid).
    10982.0/2219
    SCHERING AG - «J ~ P. 1C45/14. 1 1 . 1
    P 16 95 655.7-44 J«J ' I
    90.) 4(5-Isobutylpyriioidinyl-2)-3iill'onaiaidoplienyleGöig-
    saure-(2-metlioxy-5-ehloranilid)-Natrium. 91.) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-öulfonamidophenyl-
    — ■ essigsaure-(2-mothoxy-5-chloranilid)-Natrium. 92.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid)-Calcium.
    93·) 4(5-Cyclohexylpyrimidinyl-2)-sulfonaiaidophenylessigsäure-(2-metlioxy-5-"chloranilid)^-n-'butylbiguanidsalz.
    94.) 4(5-Methoxyäthoxypyriraidinyl-2)-sulfonamidoplienylessig-
    ßäure-(2-metlioxy-5-chloranilid)-ätlianolaininsalz;.
    95») 4(5~Plienylpyrimidinyl-2)-sulfonaEiidophenylessigsäure-
    (2-methoxy-5-cliloranilid).
    96.) 4(5-Phenylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-methyl-5-chloranilid).
    97.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-ine-fclioxy-5-f luorbenzylamid).
    98.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenyleasigsäure-
    ' (2-methoxy-5-fluor-li-methylbenzylainid).
    99») 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigsäure-
    (2-methoxy-5-chlor-N-methylbenzylamid).
    1oo.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidoph.enylessigsäure-
    (2-methoxy-5-methylanilid),
    1o1.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-suliOnamidophenylessigsäure-
    (2-methoxy-5-fluoranilid).
    1o2.) 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenylessigöäure-
    . (2-äthoxy-5-methylanilid).
    1o3.) 4(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenyles3igsäure (2-methoxy-5-methylanilid).
    109820/2219
    ΙΟΊ. ) '!■( ^-I-opropoxypyrimidiriyl-.0)-oul ronainidopheiiyley nigoaur ( P-methoxy-J-j-f luoranilid ) .
    IO5. ) 4( 5-T-^ObIitylp;7rii!iidinyl-2)-rjulfonamidophenylGssigcäurc-
    106. ) 4( 5-p~I'iethoxyphoRylpyrimidinyl-i:)-sulf onamido-phenylessip;-säuro(?-ne bhoxy-5-c-Iiloranilid).
    107.) 4(^-Isopropoxypyrimidinyl-;5)-sulfonamido-a-methyl-phenylessigsäure(2-äthoxy-5-methylanilid).
    108.) 4(5-Icobutyl-pyriinidinyl-2)-Gulfonamido-a-methyl-phenylessigsäure-(2-äthoxy-5-methylanilid).
    109. ) 4·(5-l3olDutylpyriiriidinyl~2)~su.l
    naphthylamid.
    110. ) 4( 5-Isopropoxypyriiaidinyl-2)-sulf onamido-phen7/-lessigclmrG-
    (ß-phenyläthylamid).
    111.) 4(5-Ino1mtylpyrirnidinyl-2)-Bulfonaciido-plienylessigsäure-(2,5-dichloranilid).
    112.) <Ί-( 5-Inobubylp7/riTnidiny"l-2)-f;ulfüiianiido-ph.enylessigöäure-( 2, ^-flini^^hoxyani lid).
    2,5-dimothozyariilid).
    109820/2219 - 30 -
    V ■ 169b855 -
    ( 2-ph.eny 1 ani 1 i d) .
    115. 4(5-IsopropoxypyrimIdinyl-2)-nulfonaniido-pheiiylesGigsäure-■beiizylamid.
    Ho. 4(5-Isopropylpyrimidin.yl-2)-sulfonamido-plienylessigaäure-(2-methoxy-5~chlorbensylamid).
    117. 4( 5-lso■b■utyl·pyrimidiIlyl-2 ) -sulf oriamido-a-metliyl-phenylessigsäure-(2-methoxy-5-ch;loranilid).
    118. 4(5-Isopropoxy-pyrimidinyl-2)-sulfonamido-a-methylphenyl· essigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid i).
    · 4(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulf onamido-plienylessigsäure-(2-metlioxy-5-f luor-H-methylanilid).
    120. 4-(5-p-Metlioxyplienylpyriiiiidinyl-2)-stilfonaiiiido-p'h.enylessigEäure (2-raethoxy-5-metliylanilid).
    - 31 -
    C0 109820/22 19 ·
    SS
    ;?.1) Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide der
    allgemeinen Formel 1695855
    -SO2-NH- <r^. "^. -W-R" f
    worin X und V/ gleich oder verschieden sind und Sauerstoff-, oder Schwefelatome oder direkte Bindungen, Υ · . einen niederen Alkylenrest,
    R,RV und . · '
    . Ru gleich oder verschieden sind und Wasser-■ ' stoff- oder Halogenatomen niedere Alkyl-,
    .-"·"' ." niedere Alkoxy-, Cycloalkyl-(mit 5-6 -... " " . ·. C-Atomen), niedere Alircylmercapto-, niedere ■_·' *'"-.... . Alkylsulfinyl-, niedere Alkyl sulfonyl -,~ : ··■'- . .Phenyl-, niedere Acyloxy-, niedere Acyl-, ■'■"'- .".."·.··! Benzoyloxy-, Benzoyl, Trifluormethyl-, -. ·'-·. Nitril-, Nitro-, niedere Acylamido- oder
    • .·'·" "* * Amidocarbonylgruppen,
    Z · ein V?assers torf atom oder eine niedere .. ' - Alkylgruppe, At;...._ir.· -*:-.♦·»·- .· R"1 einen Kohlenvrasserstoffrest mit 1-8 .· ·· '·.·' C-Atomen, der auch ringgeschlossen und/oder ". · durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unter- :. ·. -, brochen sein kann, · oder einen durch Halogen, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substitu-.. - ' ierten Phenylkern und
    A ' einen mono- oder bicyclischen Arylrest,''einen •heterocyclischen Kern oder einen araliphatischen Rest bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, ' ~ dadurch gekennzeichnet, daß man
    109 8 20/2-2 19 ' '',·-
    J6
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel - ,, (> , o _ r ·: . ■ - . iDcfOobo.
    -SO2-NH-C
    worin R, R V, R", A, Z, Y und X dasselbe wie oben bedeuten, mit einem substituierten Malondialdehyd der allgemeinen Formel ' . ""' .
    O=CH
    worin W und R dasselbe wie oben bedeuten, in dem • · die Aldehydgruppen auch funktionell abgewandelt ' sein können, ringschließend kondensiert
    . · · oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 0 · .·
    in der R,R', R", Z, Y und X dasselbe wie oben und Q ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeuten, mit einem 2-Amino-5-W-R"f-pyrimidin umsetzt, worin V/ und . R"1 dasselbe wie oben bedeuten,
    . . oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R' .A-N-C-Y-X-
    worin R,R',R"*A,Z,Y und X dasselbe wie oben bedeuten, als solche öde*i&ls Natriumsalz mit einer Verbindung der allgema*±i#ni-*Föfmel
    109820/2219 · ' ■
    umsetzt , in der Wund R1" dasselbe wie oben und'L. ein Chloratom, eine Triallcylarnnioniurngruppe, eine.Nitroamine*-, . Cyanamino- oder niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten, • ". oder · "
    ,-M
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    r> O
    Ii · KT
    -SO -NH-* 2
    in der R,R*,R",A,Z,Y und X dasselbe wie oben und M ein • Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Jod, bedeuten, mit einer Alkal!Verbindung der allgemeinen Formel Me-VZ-R'" umsetzt, worin Wund R"1 dasselbe wie oben bedeutet, oder
    e) ein Säurechlorid der allgemeinen Formel
    -Y-X-
    . NH-
    NM
    -Vi-R" r
    ·'". worin Y,X,V/ und R"1 dasselbe wie oben bedeutet, oder ein äquivalent reaktionsfähiges Derivat der entsprechenden
    w ·
    Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    umsetzt, v/orin RyR',R",A und Z dasselbe wie oben bedeuten, und die so erhaltenen Vorbindungen gegebenenfalls in die Salze überführt.
    ) Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch X zur. Senkung dos Dlutzuckorsplegcli; bei zuckerkranken. Patienten,,
    ■ 1098 20/211B
    123. ) Antidiabetiseh wirksames Medikament enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
    BAD ORtGiNAL
    10 3020/2219
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