DE2105524A1 - Tetrahydroisochinohnderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

DIPL-CHElVl DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. OR VOLKER VOSSiUS D1PL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCH1RDEWAHN PATENTANWÄLTE

Z *-ΠΝΟΗΓ-"Ν 23,

CLEMENSQTRASSE 30
TELEFON 345067 L | U Ό Q L l

TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEI TELEX 5-29 686

u.Z.: F 847 C (Do/Yo/kä) POS - 24165

5.2.1971

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED Osaka, Japan

" Tetrahydroisochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate "

Priorität: 6. Februar 1970, Japan, Nr. 10 924/70

6. Februar 1970, Japan, Nr. 10 928/70

9. Februar 1970, Japan,- Nr. 11 628/70

21, April 1970, Japan, Nr. 34 455/70

21.· April 1970, Japan, Nr. 34 456/70

28. November 1970, Japan, Nr. 105 104/70

Die Erfindung betrifft neue 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel (i)

Λ

(D

in der X die -C- oder -CH- Gruppe,

It I

-, 0 OH

R ein Viasserstoff- oder Halogenatom, einen C-, ,-Alkyl- oder C_1--Z-Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe,

109835/1696

R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino-, C^-Alkylamino-, N-(C. ,,-Alkyl)-acylamino- oder Acylaminogruppe und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen G^^-Alkyl- oder O₁_^-Alkoxyrest oder die Hydroxyl- oder Trifluormethy!gruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze.

Beispiele für Säureadditionssalze der Tetrahydroisochinolinderi— vate der allgemeinen Formel (I) sind die Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Chlor-,

Brom- oder Rhodanwasserstoffsäure, mit Schwefel-, Phosphor-, Essige, Propion-, Oxal-,. Citronen-, Äpfel-, V/ein-, Furcar-, Malein-, Bernstein-, ui/KOl-, Benzoe-, Zimt-, p-Aminosalicyl-, Salicyl-, Methansulfon-, Ascortin-, Milch-, Ameisen- oder SuI-fonsäure. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

(A) ein N-(ß-Benzoylpropionyl)-l,2,3,4~tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formell (II)

2 2 3

in der E , R und R die vorgenannte Bedeutung haben, zu einem N-(<f-Hydroxy-cC-phenylbutyl)-l,2, 3,4-tetrahydroisochinolinderivat "der allgemeinen Formel (l¹)

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12 3

in der R , R und E die vorgenannte Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel- (I¹) oder deren Säureadditionssalz zu einem N-( r-Benzoylpropyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel (I")

CH₂CH₂CH₂ - N

12 3

in der R , R*" und R die vorgenannte Bedeutung haben, oxydiert oder

(B) die Verbindung der allgemeinen Formel (I") zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I¹) reduziert oder

(C) eine Grignardverbindung der allgemeinen Formel (III)

(HT)

12 ·

in der R und R die vorgenannte Bedeutung haben und Z ein Halogenatom ist, mit einem Nitril der allgemeinen * Formel (IV)

109835/1696

Oy^:

in der R die vorgenannte Bedeutung hat, umsetzt und das Reakticrisprodukt zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I") hydrolysiert, oder

ein 2-ff-(3¹ -Indolyl)~propyl/-1,2,3 _f 4-tetrahydroisochlnoliriderivat der allgemeinen Formel (V)

in der R und R die vorgenannte Bedeutung haben und Ii und

R ein WasserstoffatGKi oder einen C-, __V-Alkylrest bedeuten, zu einem !I-(f -Benzoylpropyl )-l ,2,3, 4-tetrahydroisochinclJriderivat der allgemeinen Formel (VI)

KCOR

(Vl) ^{5 Χ}^

13 4 5
in der R , R , R und R die vorgenannte Bedeutung haben, oxydiert, die Verbindung der*allgemeinen Formel (VI) zu einem U-^-Benzoylpropyl)-!^^, 4-tetrahydroisochinolinderi- vat der allgemeinen Formel (VIl)

1 0 9 83 5716S8

CO-CH₂GII₂CH₂-JI W^ R (TH)

IiHR⁴"

1 "5 4

in der S ₅ Έ.^ und S die vorgenannte Bedeutung haben, hydrolysiert und diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (YII), in denen R ein Viasserstoffatom ist, der Diazotierung unterwirft und das DIazoniumsalz zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I^!l) zersetzt, in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,

und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I¹) und (I") in die Säureadditionssalze überführt.

Bei dem Verfahren (A) erfolgt die Reduktion des N-(ß-Benzoylpropionyl)-!,2,3,^—tetrahydroisochinolinaerivats der allgemeinen Formel (II) "in einem organischen Lösungsmittel. Als Reduktionsmittel v/erden vorzugsweise Metallhydridkomplexe, insbesondere Lithiumaluminiunhydrid, Diboran oder Natriumborhydric/Aluminiumchlorid, verwendet. Das Reduktionsmittel wird in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuss verwendet. Bei Temperaturen von 0 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 10 bis 100 C, erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel (I¹) in höhor Ausbeute.

Für die Reduktion mit Metallhydridkomplexen sind als Lösungsmittel z.B. Diäthyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Formaldehyd, N-Äthylraorpholin, Äthylenglykoldimethyläther oder Diathylenglykoldimethyläther geeignet. Nach Beendigung der Reak-

109835/1696

tion wird der Überschuss am MetaJ.Ihydridkcir.plex z.H. mit Wasser, einem Alkohol oder Äthylacetat zersetzt. Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (i¹) v/ird isoliert und gegebenenfalls z.B. durch Umkristallisieren gereinigt.

Spezielle Beispiele für nach dem vorgenannten Verfahren in hoher Ausbeute hergestellte N-(S-Hydroxy- cf-phenylbutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel (I¹) sind: 2-/d^r-(4-Fluorphenyl)-o^-hydroxybutyl7-l,2, 3 ,4-tetrahydroiso-" chinolin,

r;-./^f_(4_pi_Uorphenyl)-cr-hydroxybuty]_:/-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-

isochinolin,
2-/^-(4-Fluorphenyl)-cf-hydroxybuty]J^?-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-

isochinolin,
2-/cr-(4-Fluorphenyl)-cT-hydroxybutyl7-7-chlor-l,2,3 ,4~tetrahydro-

isochinolin,
2-/cT-(4-Fluorphenyl)-cf-hydroxybutyl7-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

) 2-/jf-( 4-Flu or phenyl )-cf-hydr oxybutyD^-G-br om-1,2,3,4-te trahy dr οίε οchinolin,
2-/cT-( 4-Fluorphenyl )-cT-hydroxybutyl7-6-mathyl-l, 2,3 ,4-tetrahydro-

isochinolin,
2-/cr-(4-Fluorphen5^rl)-ö-hydroxybutyl7-6-isopropyl-l,2,3,4~tetra-

hydroisοchinolin,
2-/cT-(4-Fluorphenyl)-<r-hydroxybutyl7-6-methoxy-l,2,3, 4-tetra-

hydroisochinolin,
2-/B"-(4-Fluorphenyl)-(f-hydroxybutyl7-6-isopropoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin,

109835/1696 BADORKSfNAL

2-/ίί-(4-Pluorphcny.l )~d"--h.ydroxybutyl/-6-hydroxy-l ,2,3, 4- tetrahydr ei s ο chi η ol in,

2-/i-(4-Fluorphenyl)-ii-hydroxybutylJ-5-h;;c^l.roxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

Z-β-(4-Fluorphonyl )-cf-hyäroxy buty l_7-6-trif luornethyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisoühinolin,

2-/T-(4—Chlorphenyl)-»f-hydroxybutyl7-l»^₍3_t4—tetrahydroisochinoline

2-/cf-(4-3ruinphonyl )-<f-hy,uroxybutyIj-I₁ 2,3 ,^--tetrahydroisochino-1 in,

2-/c^r-(p-Tolyl)-dihydroxybuty 17-1,2 ,3 ,4-tetrahydroisocliinolin,

2-/cT-(4-lsüpropylphcnyl )-d"-hydroxybuty]_i/-l ,2,3, 4-tetrahydroirochinolin,

2-/c^-(4-i-lethoxy ::henyl )-d"-hydroxybutyly-l ,2,3,4-tetrahydroi sochinolin,

2- [S- (4-1 sopropoxyphenyl) -o^r-hydroxybutyl_7-l ,2,3,4-t e trahydro i sochinolin,

2-/cT-( 4-Trif lucrne thylphenyl )-cf-h,yiroxyb-aty\j-l ,2,3,4-tetrahydroiaochinolin,

2-/cT-( 2-Chlor-4-fluorphenyl )-cf-hydr oxybutyiy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin odor '

Z-ff-X 2 ,4-Dif luorpnenyl )-d^-hydroxybutyl7-l ,2,3, 4-te trahydroi r-:cchinolin.

Die 0x3'dation der H-(cT-Hydroxy-ci-phenylbutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochin-olinderivate der allgemeinen Formel (I¹) zu den N-(^'-Benzoylpropyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel. (I") wird ebenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt. Spezielle Beispiele für Oxydationsmittel sind Mangan-

109835/1696 BAD ORIGINAL JAMlOTfK) OAQ

dioxid, Chromsäure, Chromate, Sauerstoff, Ozon, Dimethylsulfoxid, Kaliumpermanganat, Osmiumoxid oder organische Persäuren Man kann auch die Oppenauer-Oxydation oder die Photooxydation anwenden. Die Reaktion wird bei Temperaturen von O bis 40 C oder bei niedrigeren oder höheren Temperaturenvln "Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Spezielle Beispiele für organische Lösungsmittel sind Petroläther, Äther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Essigsäure, Aceton, Pyridin oder Äthylacetat.

Spezielle Beispiele für räch dem vorgenannten Verfahren hergestellte N-(^-Benzoylpropyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel (l")sind:

2-/j*-(4-Pluorbenzoyl)-propyl7-l»2,3,4-tetrahydroisochinolin, 2-//--(4-Pluorbenzoyl)-propyl/-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2-/^-(4-Fluorbenzoyl)-propyl/-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
Z-Q- (4-Fluorbenzoyl )-propyl_7-7-chlor-l ,2,3,4-t e trahydro is ochinolin,

2-Z/"-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2-//*-(4-Fluorbenzoyl )-propyl7-6-brom--l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
2-//*-(4-Fluorbenzoyl)-propyl7-6-methyl-l,2,3»4-tetrahydroiso-,chinolin,

2-#"-(4~Fluorbenzoyl)-propyl7-6*isopropyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

109835/1696

2-{f~(4-Fluorbenzoyl)-propyl7-6-methoxy-l,2,3» 4-tetrahydrois o-

ehinolin,
2-//--(4-Fluorbenzoyl )-propyl7-6-isopropoxy-l ,2,3,4-te trahydro-

isochinolin,
2-//-(4-Pluorbeiizoyl)-propyl7-6-hydroxy-l,2,3_f4-tetrahydroiso-

chinolin,
2-/^-(4-Fluorbenzoyl)-propyl/--5--hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydroiso-

chinolin,
2-//^-(4~-Pluorbenzoyl)-propyl7-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetra- .

liydr oisochinolin,
2-//-( 4-Fluorbenzoyl )-propyl7-7~methoxy^l, 2,3,4-tetrahydroiso·* chinolin,

2-//-(4-Chlorbenzoyl)-propyl7-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 2-Z/--(4-Methylbenzoyl)~propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin_fi 2~£/-(4-Methoxybenzoyl)~propyl7-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 2-//-(4-Trifluormethylbenzoyl)-propy17-1,2,3»4-tetrahydroiso-

chinolin,
2-/y~(2-Chlor-4-fluorbenzoyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroiaochinolin,

2-(/-Benzoylpropyl)-l,2,3»4-tetrahydroisochinolin, 2-/7'-(4-Isopropoxybeniäoyl)-propyl7-l_t2,3,4-tetrahydro- .-.·

isochinolin oder
2-^-(4-Isopropylbenzo,yl)-propyl7-l_f2,3,4--i;etrahydroiaochinolin.,

Das bei dem Verfahren (A) als Ausgangsmaterial verwendete · N~(ß-Benzoylpropionyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivat.der allgemeinen Formel (II) lässt sich aus leicht zugänglichen Verbindungen in einfacher Weise, z.B. nach dem folgendem Reaktionsaohema herstellen: '

€s\—Ο — CH₂CH₂COOH +Cl
HTY₂ O

ir fviii)

Κ ο

CH₂CH₂

(IX)

CH₂CH₂

(ID

In den dargestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (VIII), (IX) und (X) haben R , R und R-⁵ die vorgenannte Bedeutung«

Bei de» Verfahren (B) erfolgt die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (I^w) zu der'Verbindung der allgemeinen .Formel (I¹) vorzugsweise mit Metallhydridkoraplexen, insbesondere mit Katriumborhydrid.

Die Reduktion mit Natriumborhydrid wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykol oder Dimethyläther bei Temperaturen von 10 bis

120^uC vorgenommen,

109835/189$

In vorgenannter Weise lassen sich z.B. folgende Ii-(>f~Bfdroxy- #~ phenylbutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel (I¹) herstellen:
2-/^-(4-Fluorphenyl )-cr~hydroxybutyl_/-5-Ghlor-l ,2,3,4-tetrahydrö-

isochinolin,
2-/<f-( 4-Fluorphenyl )-cf-hydroxybutyl/ -6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-

isochinolin,
2-/cT- (4-Fluorphenyl) -d*-hydroxybutyl/-7-chlor-l ,2,3,4 -tetrahydro-

isochinolin,
2-/cT-(4-Fluorphenyl)- cPhydroxybutyl7-8-chlor-l,2,3,4-tetrahyd^o-

isochinolin,
2-/pT-( 4-Fluorphenyl )-tf-hydr oxybutyl/-6-br om-1,2,3,4-tetrahydro-

isochinolin,
2-j[(f-( 4-Fluorphenyl )-cT-hydroxy butyl7-6-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-

isochinolin,
2-/jT-( 4-Fluorphenyl )-if-hydroxybutyl/-6-isopropyl-l, 2,3,4-tetra-

hydroisochinolin,
2-/cT-(4-Fluorphenyl)-d^hydroxybutyl7-6-methoxy-l,2,3,4-tetra-

hydroisochinolin,
2-/cT~(4-Fluorphenyl)-':ⁱlhydroxybutyl7-6-isopropoxy-l,2,3,4-tetra-

h3^rdroisochinolin,
2*-[S- (4-?luorphenyl )-^hydroxybutyl7-6-hydroxy-l, 2,3,4-tetra-

hydroisochinolin, .- .

2-£ϊΓ- (4-?luorphenyl )~c£-hydroxybutyl/-5-hydr oxy-1,2,3,4-te tra-

hydroisochinolin,
2-/cf-( 4-Pluorphenyl )-(T-hydr oxybutyl7-6-tri f luorme thyl-1,2,3,4-tetrah3fdroißochinolin_#

5 ,^-tetraivdr Ji"

/ίΓ-(4-ErompiisnyI)-ö~iiydr oxybutyl?-i ,2,3,4-tetrahyi rc lin,

2*./^»(4.-lsopropylphenyl )-a^ydroxy"butyl/-l, 2,3 ,4-te isoohinoiin«

2-Zd^r:-(4-Isopropoxyphenyl)»iC.hydroxytutylJ-l,2, 3,4-t-3 i-raliydrc-

isochinolin,
2-/cr-{4~Trifluormet;hylphenyl)-d~hydroxybutyl7-l, 2 , i, ■; -t3tr^-

hydroisochinolin, 2-f(T-( 2-Chlor-4-fluorphenyl )-<f-hydroxybutyl7-l ,2,3,4-tetrah5 -irc-

isochinolin oder
2-/if-( 2,4-Difluorphenyl )-d^-hydroxybuty]L7-l ,2,3,4-tetrahydroi3o·- chinolin.

Bei dem Verfahren (C) v/ira die Umsetzung der GrJgnard-Yerbir.dung der allgemeinen Formel (III) mit dem iiitril der allgemeinen Formel (IV) unter den für Grignard-Reaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt.

Die Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel III wird in bekannter Weise hergestellt. Das Nitril der allgemeinen Formel (IV) lässt sich in einfacher Weise, z.B. nach dein Reaktionsschema

' 109835/1698

-HEr (Base)

rliiorbisiisG.yl ;=p::'Om ^■-te

chinölin,

+ HIf

ieiic In den vorgenannten hat R'

■jchinolin-

;■ rotso

chinoliii,

-ι*- ■ 21Q5524

2-^-(4-FIucr3snzoyl)-pr-i5pyl?-6-r.:ethoxy-l, 2,5 ,4-tetrahydroiso«

cainolin,
2~//--(4-Fluorbenzoyl)~propylJ-6-isopropoxy-l,2, 3, 4~tetrahyu.ro-

isochinolin,
2~/f-(4-Fluorb8nzoyl )-propyl7-6-hydrozy-l ,2.3, 4~tetrs.hydroj.sC"-chinolin,

hy-iroisoe-liinclin,

bSIiSO:-'!)

cliinolin_i
//'-(2-Chl-3r-A--fluorbenEc;,^!'l)-prGpyl_7-i_J:

ohinolin,

■"'■ a:../arο·

.;■■· -^-nino ·1ε'.' chin

:. ^, 4-te

2--/i*-(4~IsoprcpoxybenzoyI )-pror,y',l/~i _s 2,3 j. 4-">^;etrah7v:.r

l, 2_f 3 _? 4"te

^g bsi den "^

r allgemein^;

Vi/'-!,2, .5_f "!-f strangarciaochinoiinderivat '"*^τ» ^:-*:-ι! : rv= "^r^lrtion des entsprechen ■■■■■';:-;;;·;./ ..j ■■ ^?,-■*- etrahyoroisochinolin-

109836/ 169β

5 N=/ (χι)

1 ~^Λ 4 6
In eier R , Fi", £ und R" die vorgenannte Bedeutung haben, hergestollt. Die ysrblnäunj; der allgemeinen Jormel (XI) ist z.B. durch Kondensation aines 3-Indolyipropionsäurederivats der allgemeinen Formel (XIl)

T?¹

CH₂OH₂CCOH

(XII)

E⁴

14 5

in der R , It und E die vorgenannte Bedeutung haben, oder eines funktione11sn Derivates hiervon_r e«B, des Säurechlorids, -broinids, -anhydride; (auch gemischte Anhydride) oder -p-nitrophenyl~ esters, mit einen Tetrahydroisoohinolind^rivat der allgemeinen Formel (X)

(X)

3
in der R die vorgenannte Bedeutung hat, erhältlich.

Die Kondenaation wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Dicyclohexylearbodiimid, in einem inerten

109835/ 1 696

τ- 71 π ς R "■,.

— 1θ — £ I ¹J J U .ν --·

organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Xthor, lioxa::-.. Benzol, Toluol, Chloroform oder Dimethylformamid, durehgo:?Tni·-., Die vorgenannten gemischten Anhydride umfassen auch die jenii/'en., die z.B. durch Behandeln mit Chlorameisencäureäthyl- oder -isobutylester hergestellt v/orden sind.

Nach dem vorgenannten Verfahren lassen sieh z.B. folgende 2-/~ß-(3 '-Indolyl )~propionyl7~l, 2, 3, ^-tetrahydroisochinolindox'iYate der allgemeinen Formel (XI) herstellen:

2-/ß-( 2'-Me thyl-3¹-indolyl )-propicnyl_7-l, 2,3,4-tetrahydr oiGoehinolin,

2-/ß-(2 »-Methyl-6'-fluor-3'-indolyl)-propiony?J-l,2,3,4 -tetrahydroisochinolin,

2-/~ß-( 2 ' -Methy 1-5' -f luor-3' -indolyl )-propionyl7-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2-/ß-(1',2'-Dirnethyl-6'~fluor-3'-indolyl)-propionyl7-l,2,3,4-tetrahydrois ochinolin,

2-Zb-(I¹ ,2'-Dirnethyl-5'-fluor-3'-indolyl)-propionyL7-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2-/i3-( 1' -Me thyl-6 ' -fluor-3 ' -indolyl )-propionylj-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2-/ß-(1'-Äthyl-2'-methyl-6·-fluor-3'-indolyl)-propionyl7-l,2,3,4-tetrahydroisochinclin,

2-/ß-(2'-Hethyl-6'-fluor-3'-indolyl)-propj cnyV-6-cnlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2-/ß-( 2' -Hethyl-6 · -iluor-3 ' -indolyl )-.propionyl_7-6-methoxy-1,2,3,4 ~te tranydr ο i s ο ch in ölin,

10983B/1696

2-/B-(2^l-Methyl-6^!-fluor-3^l-indolyl)-propionyl7-6-inethyl-l,2,3,4-

tetrahydrois.ochinolin, 2-/ß-(2^I-Methyl-6^l-fluor-3'-indolyl)-propionyl7-7-chlor-l,2,3,4-

tetrahydroisochinolin, 2—/ß—(2'-Methyl-6·-fluor-3'-indolyl)-propionyl_7-7-methoxy-l,2,3,4

-tetrahydroisochinolin, 2-/ß-(2^f-Methyl-6'-fluor-3'-indolyl)-propionyl7-7-methyl-1,2,3,4-

tetrahydroisoohinolin, 2-/fe-(2'-Methyl-6'-fluor-3'-indolyl)-propionyl/-5-methoxy-

1,2 ₅ 3 s4~tetrahydroi sochinolin, 2«/ß~(2«-Methyl-6 ^s~fluor-3'-indolyl)-propion.yl/-5~chlor-l,2,3,4-

tetrahydroi aochinolin, 2~/S-(2 ⁵-Kethy 1-6 ^!-fluor-3^!-indolyl )-propionyl_7-6-f?.iior-l ,2,3,4-

■iet-rahy&roisoehinolin, J- /ß--(2 ^s-Hethyl-5 ^s-fluor=o^!-indolyl)-prorlonyl/»-·- :<■■ :-ho^y-l ,2,3,4

«t3trahydroi3ooliinolin, >":-/3-(2 ^!-Metbyl-5 ^f-fluor-3 '-indolyl )-propiony3j-6-ohlor-l ,2,3,4-

ijetrahydroisochinclin, :: -3-( 2 ^! -Metliyl-5 ·-fluor-3^! -indolyl )-propicnyl7-5-i;:sthoxy-

1 ο 2 5 3 _r 4-tetrahydroiGcchinolin, -■■ Z ß-(2 ^f-Methyl-6 ^! -chlor-3 ^! -indoly'» )-propionyl7-l, 2,3 ,4-tetra-

aydroiaochinolin, 2=./β~(2·-Methyl-6'-methoxy-3'-indolyl)-propionyl/-l,2,3,4-tetra-

hydroisochinolin, 2-/ß-(2·,6·-Dimethy1-3'-indolyl)-propionyl_7-l,2,3,4-tetrahydro-

isochinolin,
2-/ß-(2'-Methy1-5'-chlor-3'-indolyl)-propio2iyiy-l,2,3, 4-tetra-Iiydroisochi2iGl:ln_;?

10983B/16&e

.j-/ß-(2'-Kethyl-5 '-methoxy-3 '-indolyl )--propionyIy-1,2,3,4-tetra-

hydroisochinolin,
2-/ß-(2 ^f, 5 '-Dirnethy 1-3 '-indolyl )-propionyl_7-l, 2,3,4-tetrahydro-

isochinoiin oder
2-£ß-(2'-Hethy1-6'-fluor-3'-indolyl)-propionyl7-8-ehlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

.Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) zv. ien entsprechenden •2-^^w-(3^l-Indclyl)--propyl7-l,2, '3, 4-tetrsl-"clro« iöoehinolinderiyaten der allgeiüeinen Formel (V) tri^lgt en';■.;■?rar •nit Alkalimetallen in „üiuioliso.- :τ: .".■ö&'.u'^sr.ittel.n, c.irch rg;^ lytische Hydrierung oder elsktrolytlE^lie Reduktion« Ycrzu.^sv/ei . ~ wurden Met&llh2^räride_# wie Litöluir^-j ur.:"L^vi5.-"r.iiydrid . "\:L>.^;obiit;^:'l£."/.i« drid ₅ iiriisopropvlalur^inlvj.ihydrici oder Bcr·:;;ä?^~.d t^ {'"■:■» eir-es inerten, or^ajd-s-^herj LötUBgpmittels, ν,·χ·:- Atliev, ^:ΐ:*τ-n_s Lioxan odti- a-AuIiy^iudvnolin,

!■fach dem vorgenannten Verfahren lassen sich z.B. folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erhalten; 2~//-(2·-Methy].-3'-indolyl)-propyl7-l_f2,3,4-tetrahy5roisochinc -

lin,
2-//λ_(2 ·-Mo thy 1-6 · -fluor-3 ' -indoiyl )-propy37-1,2,3,4-tetrahyd.ro

isochinolin,
2-//-C2'-Methy1-5'-fluor-3'-indolyl)-propyl7-l,2,3,4-tetrahydro

isochinolin«
2-Z/-C1¹ f 2 ^!-Dimethy 1-5 '-fluor-3 '-indolyl )-propy."L/-l,2,3,4-tetra-

hydroisochinolin,
2-{jr-(l', 2⁵ -Dimethyl-ii^J -iluur-3 '-indolyl }-propyl/-l ,2,3,4-tetra-

109835/1696

2-/>-( 1^! -Kethyl-b ⁵ -f lv.cr-3^! -indolyl )-proyylj-l, 2, ':·_: 4-1-3 trahydro-

isochinolin,
2-/7/-(1⁵ -athy 1-2 ' -methy 1-6 · -fluor-3 ^! -indolyl )-propyl7-l ,2,3,4-

tetrahydroisochinolin, 2-//-(2'-Methy1-6'-fluor-3*-indolyl)-propyl7-6-chlor-l,2,3,4-

tetrahydroisochinolin, 2-ff-( 2«-lie thyl-6 '-.fluor-3 ^f -irxdolyl )-propyl7-6-rne thoxy-1,2,3,4-

tetrahydroisochinolin, 2-/>~(2 '-Me-thyl-6 '-fluor-3' -indolyl )-propyl7-6-raethyl-l ,2,3,4-

tetrahydroisochinolin, 2-/}'-(2 ^f-Methyl-6'-fluor-3'-indolyl)-propyl7-7-chlor-l,2,3,4-

tetrahydroisochinolin, 2_/>~(2'-Kethyl-6'-fluor-3^!-indolyl)-propyl7-7-methoxy-l,2,3,4-

tetraliydroisochinolin, 2~/~f-(2 '-Hethyl-6 ^!-fluor-3'-indolyl)-pi'Opyl7-7-methyl-l ,2,3,4-

tetrahydroisochinolin, 2-ff-(2«-Me fchyl-6'-fluor-3'-indolyl)-propyl/-5-methoxy-1,2,3,4-

tetrahydroi soohiiielin, 2-//'- (2 ' -Methyl-6 ' -fluor-3 ^!-indolyl )-prc pyl7-5-chlor-l ,2,3,4-

tetrahydrcisochinoli.n, 2~/7-(2'-Hethyl-6'-riuor-3'-indolyl)-propyl/-6-fluor-l,2,3,4-

tetrarij'dr oi so chin elin, 2-/?-(2 '-Methyl-5 '-fiuor-3'-indolyl)-prcpyl7-6-netho:-:y-l, 2,3,A-

tetrahy droi sooh inolin, .?-//-(2 ' -^«f-iyl-i? · -fluor-3 ' -indolyl )-propyl7-6-chlor-l, ? ,3 ,4-

tetrahj'druisoohinolin, 2-/}"-( 2 ' -Methyl-i.i'-fluor-3 '-indolyl)-propyl7-5-ir.ethoxy-i ,2,3,4-totrahydroisochinolin,

109835/1696 BAD ORIGINAL

2-//·-( 2 =' -Methy 1-6 '-chior-3 '-indoly 1 )-propylj-i,2,3,4-tetrabydro-

2-//--(2 '~Methyl-6'-methoxy-3'-indolyl)-propyl/-l,2,3,4-tetra-

hydrolsochinolin,
2-[#—(2',6'-Dimethyl-3'-indolyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroiso-

chinο1in,
2-/f-( 2■· -Met-hyl-5 ' -chlor-3 ' -indolyl )-propyij-l* 2,, 3,4-tetra-

hydroisochinolin,
2-Γ/~( 2 ■'-Methy 1-5 ' -methpxy-3' -indolyl)-propylj-l,2,3,4-tetra-

hydroisochinolin,
2-//-(2',5'-Dimethy1-3'-indolyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroi so-

chinolin oder
Ζ-[ξ-{2·-Hethy1-6■-fluor-3'-indolyl)-propyl7-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Diese Verbindungen lassen sich mit anorganischen und organischen Säuren in bekannter Weise in die Säureadditionssalze überführen.

Die oxydative Spaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) zu den N-(/' -Bcnaoylpropyl)-l,2,3,4-*tetiahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel (VI) wird vorzugsweise mit Wasserstoff peroxi ei, Perameisensäure, Peressigoäure, Perbenzoesäure oder Kaliumpermaiiganat, insbesondere mit Chromsäure oder Ozon, durchgeführt. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuss angewendet. Im allgemeinen verläuft die Reaktion bei Raumtemperatur rasch. Da die Reaktionsgeschwindigkeit vom speziellen Oxydationsmittel abhängt, können jedoch zur besseren Beherrschung der Reaktion auch niedrigere oder höhere Temperaturen verwendet werden. Die Oxydation wird

109835/1696

-21- 210552A

vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie V/asser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure, vorgenommen. Bei Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure wird die Oxydation vorzugsweise mit der 2 bis 3-fachen Menge an Chromsäure "bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierbei wird eine lösung oder Suspension der Verbindung der allgemeinen Formel (V) unter Rühren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Im allgemeinen ist die Oxydation innerhalb von etwa 24 Stunden beendet.

Auch die Oxydation mit Ozon wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierbei wird ozonisierter Sauerstoff unter Rühren in die Lösung oder Suspension der Verbindung der allgemeinen Formel (V) in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, eingeleitet.

Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (VI) wird aus dem Reaktionsgemisch z.B. mittels Extraktion, gegebenenfalls nach vorheriger Neutralisation des Reaktionsgemisches, als Bohprodukt gewonnen, Nach Abdampfen des Extraktionsmittels wird das Rohprodukt gegebenenfalls in bekannter Weise,z.B. aus Äthanol oder Isopropanol, umkristallisiert.

Die Hydrolyse des N-i/VBenzoylpropyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivats der allgemeinen Formel (VI) zu dem N-(Z* -Benzoylpropyl)-l,2,3,4-tetrahydroi3ochinolinderivat der allgemeinen Formel (VII) wird- in bekannter Weise unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt.

Die Diazotierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), in denen R ein Wasserstoffatom ist, erfolgt in bekannter Weise und die Zersetzungsreaktion des Diazoniumsalzes wird wie folgt

109835/1696

durchgeführt:

Durch Behandeln des Diazoniumsalzes mit Kupferpulver, Fluorborwasserstoffsäure oder mit einem Metallsalz, wie Kupfer-(I)^ Chlorid oder -bromid, Kaliumiodid oder Quecksilber-(II)-halogenid, erhält man diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I") in denen Er ein Halogenatom ist.

Durch Behandeln des Diazoniumsalzes mit einem Reduktionsmittel, wie Äthanol, unterphosphoriger Säure, alkalischem Formaldehyd oder Natriumstannit, erhält man diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (i¹¹)» i^- denen R ein V/asserstoffatom ist.

Das Reaktionsschema erläutert die Diazotierungs- und Zersetzungs-

1 3

reaktion. In den Formeln haben R und R die vorgenannte Bedeutung.

109835/169.6

2105S24»

ρν<ϋΛ\/Α1ρ

NH,

%9®Ό₂

HCl

HCl

Cl

NH

NaNO,

HBr

R^J

CO-CH₂CH₂CH₂ ?Br©

R'

oder Cu

109835/1696

CO -CH₀CH₀CHo-K ά d. d \

Br

CO-CH₂CH₂CH₂-N

NH,

HCl

(P \— CO-CiI₀U

Cl

KJ

^J

CO-CHpCH₀CH₀-N
2 2 2 \

NH,

R^J

^ CO-CH₂CH₂CH₂-N

Cl'

NaNO

HCl

R''

H₃PO₂

y- CO-CH₂CH₂CH₂-N

109835/1696

Nach den vorgenannten Verfahren lassen sich z.B. die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und (VII), sowie (I"),

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, in einfacher Weise synthetisieren:

2-//"-( 2 ' -Acetylaminobenzoyl )-propyl_7-l »2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2-//"-(2 ' -Aminobenzoyl )-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 2-Z/-(2'-N-Methylacetylaminobenzoyl)-propyl7-l,2,3,4-tetrahydro-

isochinolin,
2-/>-(2'-Methylaminobenzoyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2-ff-(2.' -Äthylaminobenzoyl )-propyl_7-l ,2,3,4-t etrahydroisochinolin,
2-//-(2'-Isopropylaminobenzoyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2-(/--Benzoylpropyl )-l, 2, 3,4-t etrahydroisochinolin, 2-//"-(2'-Chlorbenzoyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 2-_J//'-(2^!-Brombenzoyi)-propyl7-l,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin, 2-//-(2'-Jodbenzoyl)~propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 2-//*-( 2' -Ace tylamino-5 ' -f l.uorbenzoyl )-propyl7-l ,2,3,4-t etrahydroisochinolin,
2-//-(2'-Amino-5'-fluorbenzoyl)-propyly-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2~//"-( 5 ' -Pluorbenzoyl )-propyl_7-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin, 2-//-(2'-Chlor-5'-fluorbenzoyl)-propyl7-l,2,3,4-tetrahydroiso-

chinolin, >

2-Zf-(2'-Acetylamino-4'-fluorbenzoyl)-propyl7-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

109835/1696

2-//-C2'-Amino-4'~fluorbenzoyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydro-Isochinolin,

2-lf-(2·-Ghlor-4'-fluorbenzoyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline
2-Zr-(2'-Brom-4'-fluorbenzo:fl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydicisochinolin,

2-//"-(4 ^f-Fluorbenzoyl)-propyl7-l,2,3,4-tetrahydroisoch.inolln, 2-//'-(2¹-Acetylamino-5^l-i'luorbenzoyl)-propyl7-5-nethoxy-l,2,3, 4-

tetrahydroisochinolin,
* 2-//-( 2'-Amino~5^f-fluorbenzoyl)-propy 1/-5-ChIOr-I^, 3,4-tetra-

hydroisochinolin,
2-//-(2'-Chlor-5^!-fluorbenzoyl)-propyl7-6-chlor-l,2,3,4-tetra-

hydroisochinolin, ·
.2-/7-(2'-Chlor-5'-fluorbenzoyl)-propyl7-6-methoxy~l,2,3,4-tetra-

hydrοisοchinolin,
2-//-( 2¹ -Chlor-4 ^f-fluorbenzoyl)-propyl/-6-iaethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2-//--(5 '-Fluorbenzoyl )-propyl7-6-Eethoxy~l ,2,3,4-tetrahydroiso- ^ chinolin,

2-//-(5'-Fluorbenzoyl)-propyl7-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydroiso-

chinolii?,
2-//--( 5' -Pluorbenüoyl )-propyl7-7-chlor-l, ?, 3,4-tetrahydroiso-

chinolin,
2-./y"-(5!-Fluorbenzoyl)-propyl7-6-iiydroxy-l,2,3,4~tetrahydroiso-

chinolin,
2-ff- (2'-Chior-4^f-fluorbenzoyl)-propyl/-6-chlor-l,2,3,4-te tra-

hydroisoohinolin,

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2-Z/-C4'-Fluorbenzoyl)-propyl7-6-chlor-l,2,5» 4-tetrahydroiso^·.

chinolin,

2~Q'-{4'-Chlorhenzoyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin, 2-If-(A-'-Methylbenzoyl)-propyl7-l,2,3,4-tetrahyaroisochinolin, 2-/^-{4'-Hethoxybenzoyl)-propyl7-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin* 2-[f-{4·-Trifluormethylbenzoyl)-propyl7-l,2,3,4-tetrahydrois o»

chinolin,
2-/j'-( 2 ' , 4 ' -Dicli3 orbenzoyl )-propyl/-1,2,3,4-tetrahydroisochino*

lin,
2-Z/·-(2 ' -Brora-4'-chlorbenzoyl )-propyl_7-l,2,3,4-tetrahydroiso-.

chinolin oder
2-lf~(2 ^f-Brom-5'-chlorbenzoyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisocriinolin.

Diese Verbindungen können in bekannter Weise in die Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die erfindungsgenässen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind vdrksame Ps3^rchopharmaka, die in ähnlicher Weise wie Chlorproraazin, z.B. zur Behandlung von Unruhe- und V/alinzuständen, Angst, Aggressivität oder Halluzinationen, vervrenaet werden können« Bei der Prüfung einer Anzahl der erfinäujigsgemässen Tetrahydroisochinolinderivate im Tierversuch hat sich gezeigt, dass viele dieser Verbindungen herkömmlichen. Psychopharmaka überlegen sind. Einige dieser Verbindungen zeigen bei Batten eine stärkere Wirkung als Chlorpromazin. Darüber iilnaus besitasn diese Verbindungen eine stärkere antiapomorphine und antimetamphetamine Wirkung als Chlorpromazin.

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Die erfindungsgemässen Tetrahydroisochinolinderivatc der allgemeinen Formel (I) zeigen trotz ihrer hohen psychotropen Aktivität kaum eine toxische Wirkung.

Die erfindungsgeniässen pharmazeutischen Präparate enthalten eine oder mehr Verbindungen der allgemeinen Formel (l) als Wirkstoff. Die Verabreichung erfolgt z.B. oral in Tablettenform. Eine typische Tablette enthält etwa 1 bis 2 ⁽,Ό eines Bindemittels, wie Tragacanth, etwa 3 bis 10 ^c/o eines Gleitmittel⁰·, vie Talcum, etwa 0,25 bis 1,0 °fo eines Schmiermittels, v/ie Magnesiums te ar at, eine mittlere Dosis des Wirkstoffs und beliebige Mengen, z.B. 100 ^c/o, eines Füllstoffes, v/ie Lactose. Im allgemeinen beträgt die tägliche orale Dosis etwa 1 bis 100 mg.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

(a) Herstellung des Ausgangsmaterials.

Eine Lösung aus 0,05 McI ß-(4-Fluorbenzoyl)-propionsäure und 0,05 Mol Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -5 C tropfenweise mit 0,05 Mol. Chlorkohlensäureäthylester versetzt. Nach 30 minütigem Rühren bei Temperaturen ur.terhalb von 0 C wird eine Lösung von 0,05 Mol 1,2,3,4-Tetrahydro- ' isochinolin in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft.

Nach 15 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktion^- gemisch filtriert und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. lach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol

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ORIGINAL

erhält man das 2-/ß-(4 '-Fluort)Giizo.yl)-propIonyl7-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom F. 95 bis 96⁰C.

(b) Ein Gemisch aus 2,4 g Lithiumaluminiunhydrid und 40 ml Tetra hydrofuran wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5,5 g 2-/ß-(4'-Fluorbenzoyl^J-propionyl/-!,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. und dann mit Eis gekühlt, Nach Zutropfen von 15 ml kaltem Wasser wird der Niederschlag abfiltriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aut> deL xiitrat wird der erhaltene Rückstand mit 120 ml Äther extrahiert.

Der Ätherextrakt v/ird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Hierbei erhält man das 2-[S-(\'-Fluorphenyl)-cf-hydroxybutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Methanol in das Hydrochlorid vom F* 144 bis 146⁰C übergeführt wird.

(c) Eine Lösung aus 3 g 2-/i-(4'-Fluorph'enyl)-tr-hydroxybutyl7-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 60 ml Benzol wird unter Rühren portionsweise mit 10 g feingepulvertem Mangandioxid versetzt. Nach 5 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtratn unter vermindertem Druck v/ird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei erhält man das 2-//'-(4-Fluorbenzoyl)-propyl/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom F, 79 bis 80⁰C, dessen Hydrochlorid bei 208 bis 210°C schmilzt.

109835/1696 -

Beispiel 2

Bin Gemisch, aus 4,4 g 2.-[$-{?. '-Aeetylaniinophenyl)—<f-hydroxy butyl/-!, 2,3,4-tetrahydroisochinolin und 60 ml Aceton wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einer Chroissäurelüsurig, dis aus 2 g Chromsäureanhydrid, 10 ml Wasser und 2 ml Schwefelsäure hergestellt worden ist, versetzt. Das Reaktionsgeaiisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 440 ml kaltes Wasser eingegossen, mit 4Oprozentiger natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und dann mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, liach dem Behandeln des Rückstands mit Chlorv/asserstoff in Methanol erhält man das 2-{ξ-{2. ^!-Acetylaminobenzoyl)-propyl7-l,2,3 ,4-tetra-

hydroisochinolin-hydrochlorid vom P. 230 bis 231°C.

B e i s υ 1 el

Eine Lösung" aus 4-i^lluorphenylmagnesiunibromid, die in üblicher Weise aus 0,5 g Magnesium und 3,5 g 4~Piuorbrembenzol in 40 ml Äther hergestellt worden ist, wird unter Rühren und unter leichtem Rückflussieden tropfenweise mit einer Lösung aus 4 g 2-QT-Cyanpropyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 20 ml Äther versetzt. Dann v/ird weitere 6 Stunden .unter Rückfluss gerührt und nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgeiaiseh mit 100 ral 6 η Salzsäure versetzt. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt, auf 10O⁰G erhitzt und abkühlen gelassen. Die erhaltene wässrige Lösung wird langsam mit 40prozentiger Natronlauge bis ^ur alkalischen Reaktion versetzt und dann mit 100 ral Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreieκ Natriumsulfat getrocknet und dann zur trockne eingedampft.

109835/1896 \

Beim Umkristallisieren des Rückstands aus Isojiropanol erhält man das 2-[f-{A ' -Fluorbenzoyl )-propyly-l, 2, 3,4-tetrahydroiso-

chinolin von- P. 79 bis 80⁰C.

Eine Lösung aus 1 g 2-^'~(4^l-Fluorben2,oyl)-propyl/-l,2,3,A-tetrahydrojsochinolin in 20-nl Isopropanol v/ird mit 0,2 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch v/ird 5 Minuten zum Sieden erhitzt und nach dein Abkühlen in 200 ml V/asser eingegossen. Das wässrige Geraisch wird mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt v/ird sorgfältig mit Nasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Sättigen des Filtrats mit wasserfreiem Chlorwasserstoff erhält man einen kristallinen Niederschlag, der nach dem Umkristallisieren aus Isoprcpanol das 2-$"-(4'-Fluorphenyl)-cf-hydroxybutyl/~ 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom P. 144 bis 146⁰C ergibt.

Beispiel 5 j

(a) Eine Lösung: aus 5,0 g ß-(2-Methyl-3-indolyl)-propion3äure und 2,5 g Triäthylaiiin in 3C ml Tetrahydrofuran wird bei Temperaturen unterhalb von 0 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,7 g Cliloraaeisensäureäthylester in 20 ral Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt nochmals 15 I-iinuten bei Temperaturen ■ ,,

O '

unterhalb von 0 C und fügt dann tropfenweise eine Lösung von 3,4 g l,2,3f4-Tetrahydroisochinolin in 30 ml Tetrahydrofuran zu. L^Tach beendeter Zugabe wird das Reakticasgemisch 3 Stunden bei ^T"*

·■■■■"- - " j*' -' -

Raumtemperatur gerührt und nach dem Abfiltrieren des Nieder- Iy₄;

schlags aus Triathylaminhydrochlorid wird das Piltrat durch Ab- ''212.'"^

109835/1696

destillieren des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck eingeengt» Der ölige Rückstand wird in 200 ml Benaol gelöst, die benzolische Lösung wird nacheinander mit lOprozentiger Salzsäure, Wasser, löprozentiger Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der "benzolischen Lösung über v/asser freiem Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck wird der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei erhält 5,5 S 2-/ß-{2*-Hethyl-3'-indolyl)-propionyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom F. 136,0 bis 137,O⁰G.

(b) Ein Gemisch aus 2,9 g Lithiumaluminiurahydrid und 30 ml wasserfreiem Äther wird unter leichtem Eüeliflus sieden in 40 Hinuten mit einer Lösung von 8,2 g 2-/ß-{2^!-Methyl-3¹-indolyl)-propionyl/-l,2,3,4—tetrahydroisochinolin in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt nochmals 5 Stunden unter Rückfluss und fügt dann tropfenweise ein Gemisch aus 100 ml wasserhaltigem Äther und 100 ml Tetrahydrofuran und anschließend 20 ml V/asser unter Kühlen mit einem Eisöad zu. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wird das Piltrat zur Trockne eingedampft. Beim tMkxistallisieren des Rückstands aus Cyclohexan erhält man 5,0 g 2~^~(2'-Metbyl-3^f-indalyl)-propy 17-1,2,3,4-tetrahydroisoehinolin vom F, 116,5 bis 117,0°C#

. (c) In eine Lösung aus 8,0 g 2-ff-(2 '-Methy 1-3 '-indolylj-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisοchinolin in 120 ml Essigsäure wird bei Temperaturen von 15 bis 20⁰C Sauerstoff gas, das 3 bis 4 i<> Ozon enthält, eingeleitet. Während des 30 minütigen Gaseinleitens färbt sich das Reaktionsgemisch tiefrot und wird dann allmählich entfärbt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Versetzen mit etwa

109835/1696

15prozentigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und bis auf einen öligen Rückstand eingeengt. Nach dem Behandeln dieses Rückstands mit v/asserfreiem Chlorwasserstoff in Äther erhält man das kristalline 2-{f-{2 '-Acetyl-aminobenzoyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid, nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol vom F. 201,5 bis 203,O⁰C (Zers.).

Beispiel 6

Eine Lösung aus 3,0 g 2-/f-(2·-Acetylaminobenzoyl)-propyl/-l,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid in 30 ml einer Lösung von etwa 9 g Chlorwasserstoff auf 100 ml Ätherlösung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Äthanols bis zur Trockne wird der pulvrige Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei, erhält man das 2-/^-(2' 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-monohydrochlorid vom F. 230 bis 231°C (Zers.).

Beispiel 7

Eine Lösung aus 6,6 g 2-^f-(2'-Aminobenzoyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-monohydrochlorid ΐ.η 150 ml 1 η Salzsäure wird bei Temperaturen unterhalb von O⁰C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung aus 1,4 g Natriumnitrit in 10 ml Y/asser versetzt. Man rührt nochmals 45 Minuten bei Temperaturen unterhalb von 0 C und fügt dann die kalte Lösung des Diazoniumsalzes unter heftigem Rühren zu 40 ml einer 50prozentigen wässrigen Phosphin-

säurelösung. Dieses Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Kühlung bei Temperaturen unterhalb von O⁰G gerührt und dann in einem Kühl achrank 15 Stunden stehengelassen. Dann wird etas Ge-*

109835/1696 _Λ .

misch mit lOprozentiger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und Kur Trockne eingedampft. Kach dem Umkristallisieren des kristallinen Rückstands aus 80prozentigem wässrigen Äthanol erhält man das 2-(^-Benzoylpropyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom F. 64,0 bis 66,5 C. Hieraus erhält man beia Behandeln mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther das kristalline Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 186,5 C schmilzt.

Beispiel 8

(a) Gemäss Beispiel 5 (a) erhält man unter Verwendung äquirnolarer Mengen ß-(2-Hethyl-5-fluor-3-indolyl)-propionsäure anstelle der ß-(2-Methyl-3-indolyl)-propionsäure das 2-/S-(2^!-Kethyl-5 '-f luor-3' -indolyl )-propionyl/-l ,2,3,4-i;etrahydroisochinol in.

(b) Gemäss Beispiel 5 (b) erhält man unter Verwendung äquimolarer Mengen 2-/ß-(2' -Methyl-5 '-fluor-3' -indolyl )-propiGnylJ-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin anstelle des 2—/J£— (2'-Methyl-3 '-indolyl )-propionyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolins das 2-^-(2^!- Methyl-5'~fluor-3^l-indolyl )-propy Iy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 14-9,0 bis 150,0⁰C schmilzt.

(c) Gemäss Beispiel 5 (c) erhält man unter Verwendung äquimola™-rer Mengai 2-$"-(2 '~Methyl~5 '-fluor-3*-xndolyl)-propyl7-l, 2,3, 1 tetrahydroisochinolin anstelle des 2-^—(2^l-Methyl-3'-indolyl)-propyl/-l_t2,3,4-tetrahydroisochinolins das 2-/r-(2'-Acetylaminc

5 '-fluorbenzoyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydro-. ^; 10983571696

,«AD OBiQiNAt

Chlorid vom F- 2?3.5 Ms 225,0⁰C (Zers. ).

BeisDxel

Eine Lösung aus 5,5 g 2-//"-(2'-Acetylamino-5'-fluorbenzoyl)-propyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid und 5 ml konzentrierter Salzsäure in 25 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgenisch wird nach dem Abkühlen mit Eiswasser verdünnt, mit lOprqzentiger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit V/asser gewaschen und zur Trockne eingedampft. ?eim Umkristallisieren des festen Rückstands aus wässrigem Äthanol erhält man das 2-^r^/-(2^I-Amino-5^!-fluorbenzoyl)-propy3_;/-l,2, 3,4-tetrahydroiscchinolin vom F. 91,0 bis 92,0⁰G,

Beispiel 10

Eine Lösung aus 7,8 g 2-/^"-(2 ^l-Ainino-5^l-fluorbenzoyl)-propyl/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 150 ml 2 η Salzsäure wird bei Temperaturen unterhalb von 0 G unter Rühren mit einer lösung von 1,73 g Natriumnitrat in 10 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter heftigem Rühren zu eine.r gekühlten Suspension van 2,8 g Kupfer-{1)-chlorid in 25 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten unterhalb von OC, dann zusätzlich 1 Stunde bei Raumtemperatur und schliesslich nochmals 3 Stunden bei 50 bis 60⁰C gerührt. Das. Reaktionsgemisch v;ird nach dem Abkühlen mit wässrigem Ammoniak versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Was- ■ ser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und eingedämpft. Hierbei erhält man das 2-/jr-(2^l-Chlor~5 '-vfluor-

109835/1696

benzoyl )-propy]y-l, 2, 5 ,'i-tqtrahydroisochinolin in Form einen

Οίε. !!ach dem Behandeln dieses Öls mit Chlorwasserstoff in

ο Äther erhält nan das Hjdrochlcrid vom F. lⁱy2 Mg 154 C (Zers,)«

109835/1696

Claims (1)

1. - 37 - ■
   Patentansprüche

   1. l,2,3,4~^efcrahydroiKOohinolinderivate der allgemeinen mel (I)

   6 ι 4' ^L R¹' =< 2«
   V K
   3·

   8 γ

   in der X die -C- oder -CH- Gruppe,

   Il t

   Ü C)Ii .

   R ein V/asserstoff- oder Halogenatom, einen C-, ^-Alkyl- oder C-^ v-Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe,

   R ein Wasserstoff- oder Halogenatorn, eine Amino--, C-,_^-Alkylamino-, K-(Cv _v-Alkyl)-acylamino- oder Acylarninogruppe und R ein V/asserstoff- cder Halogenatom, einen C-, -v-Alkyl- oder C-i _-z-Alküxyrest oder die Hydroxyl- oder Trifluorinethylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze.

   2» Verfalaren zur Herstellung der Tetrahyaroisochin-linderivate nach Anspruch 1 und ihrer Säureaddit-i ons salze, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (α) ^Ά'^χΏ K-(ß-Bensoylpropi':,ⁱnyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel (II)

   C — CH₂GH₂-C-N

   10 9 8 3 5/ 1 696 BAD ORKSINAL

   12 3

   in der R , R und R die vorgenannte Bedeutung hab^n, zu einem U-(^-Hydroxy-J-ph/.iiylbutyl )-l, 2, 3, < < -ti- trchydroiüochinolinderivat der allgemeinen Formel (I' )

   12 3

   in der R , R und R die vorgenannte Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (i¹) oder deren Säureadditicnsaalz zu einem Ii-(^-Benzoylpropyl)-l_f2,3,4-tetral'iydroisochinülinderj.vat dei" allgemei nen Formel (I¹¹)

   C — CH₂CH₂CH₂ — IT

   12 3

   in der R , R und R die vorgenannte Bedeutung hatsη, oxydiert oder

   (B) die Verbindung der allgemeinen Formel (I") au der Verbindung der allgemeinen Formel (I¹) reduziert oder

   (C) eine Grignardvarbindung der allgemtinen Formel (III)

   (IH)

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   1 2

   in der R und R die vorgenannte Bedeutung haben und Z ein Halogenatom ir;t, mit einem IJitril der allgemeinen Formel (IV)

   NC —

   (IV)

   in der E die vorgenannte Bedeutung hat, umsetzt und das Reakticncprodukt zu der Verbindung der allgemeinen Forrrel

   (I") hydrolysiert, oder
   ein,
   (D) (2-^j"-(3 '-Indolyl)-propyl7-l, 2,3 ^-tei.-rahydroisochinoljn-

   derivat der allgemeinen Formel (V)

   (V)

   ] 3 4-

   in der R ' und R die vorgenannte Bedeutung haben und R und R ein liaßcer:-'toifatom oder einen Π-, _.,-AlIsylrest bedeuten, zu einem !!-(^-Bensoylpropyl)-l,2,3.4-tetranydroisoehinolinderivat der allgemeinen Formel (VI)

   CO-CH₂CH₂CH₂-N

   NCOR-

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   (VI)

   in der R , !-;"', Il' und K die vorgenannte Bedeutung haben, oxydiert, eile Verbindung der al I;:-:¹ mc-j non Formel (VI ) zu einen !!-(^'--Berisoylpropyl )~1 , 2, Z , f. -tetrahydrüisuchlnolinderivat der allgemeinen Por~.ol (VIJ)

   2 2 2 \ // ^r (VIl)

   HHR⁴

   3 "5 4

   ' in der R", R und K" die "vorgenannte .Bedeutung haben, hydrolyaiex't und diejenigen Verbindungen der allgemeinen Ferne (VlI), in denen E ein V/nc^erGtoffntori ist, der Diazotierung untex'v/irft xxnö das Diason-Iurr.salz zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I" )zerset;;t, in eier R" ein V/asserstof fcder Ealcirenr.toia bedeutet,

   und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Forme] (I¹) und (I") in die Säureadditicncsalze überführt.

   3. Verfahren r.ach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei (A) Hangandioxid, Chromsäure, Chromate, Sauerstoff, Ozon, Dimcthylculfcxia, Kaliurr.pcrn:angarat oder organische Persäuren als Oxydationsmittel und Metallhydridkcnpleze als Reduktionsmittel verwendet..

   4. Verfahren nach Ans2>rueh 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei (B) Katriumborhydrid als Reduktionsnittel verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei (C) eine Grignardverbindun^ der allgemeinen Formel (III) verwendet, in der Z ein Brorr.atom ist.

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   {BAD ORiGJNAi

   6. Verfahren nach Anspruch 2, daöureh rek^raizeicnriet, daß i?.ur. bei (I)) die Zersetzung des Biazoniuiasalzes zu denjenigen Verbindüngen der allgemeinen Formel (I"), in denen Ii ein 'lYasserstofiatom bedeutet, mit unterjxhosphori^er Säure, Äthanol, basischem

   Formaldehyd oder Hatriumstannit oder,, wenn R ein Halo^enatom bedeutet, mit Kupfer-(I)-chlorid_f Queeksilber~(ll)~halogenid, KaliuEihalogenid, Kupferpulver oder Fluortorv/nssersloffsäure vornimmt .

   7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g.ekermzeichnet, daß man bei (B) Ozon, Chromsäure» \?assei-i5^JÄ)i"fperoxid_f Perarceisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder KaliuiaperBianganat als Oxydationsmittel verwendet.

   8. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen, phariaakologisch verträglichen Trägers!off^n und Verdünnungsiiiittelu.

   9. Verfahren zur Herstellung von H-( g-3enso3rlpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinäerivaten der allgemeinen SOrmel (VII), dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-/"»· --(3^l-Indolyl)-propyl7~ i,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel (V) zu einem N-( ^-Benzoylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoehinolinderivat der allgemeinen Formel (VI) oxydiert und die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) der Hydrolyse unterwirft.

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   BAD