DE2300018A1 - Basisch substituierte benzimidazolabkoemmlinge - Google Patents

Basisch substituierte benzimidazolabkoemmlinge

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Description

Patent- und Lizenz-Abteilung Ludwigshafen am Rhein,
P 150 den 12. Dezember 1972
Basisch substituierte Benzimidazol-Abkömmlinge
Die Erfindung betrifft neue basisch substituierte Benzimidazol-Derivate, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Es ist bekannt, dass bestimmten, basisch substituierten Xanthin-Abkömmlingen wertvolle pharmakologische Eigenschaften zukommen.' So ist beispielsweise in dem DBP 1 237 578 die coronarerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung des 1-[N-Methyl-N-(3 * i4'-dimethoxybenzyl)-ß-aminoäthyl]-theobromin beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel r
- CH„ - CH„ - CH„ - N - CH„ - CH
worin R- ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Hydroxy- oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und
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CHEMISCHE FABRIKEN
R0 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine niedere Alkoxygruppe
bedeuten sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren starke antiallergische sowie bronchodilatorische Eigenschaften aufweisen.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen.u.a. in Betracht: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure.
- CH„ - CH„ -N-
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man
a) Benzimidazol mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel
CH„
II
worin Hai ein Halogenatom darstellt und R und R„ die
1 *·
oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel umsetzt, oder
b) 1-(3-Halogenpropyl)-benzimidazol mit kernsubstituierten N-Methyl-ß-phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
- 3 409827/1125
Yß< " ^p Vf?-, T7. τ? ,4\ ((
lil
CHEMISCHE FABRIKEN
CH3 - NH - CH2 -
c=/^R,
III
kondensiert, oder
c) 1-(3-Methylaminopropyl)-benzimidazol mit kernsubstituierten ß-Phenyläthylhalogeniden der allgemeinen Formel
Hai - CH2 - CH2 J
IV
zur Reaktion bringt, oder
d) sekundäre Amine der allgemeinen Formel
.R1 - CH0 - CH0 - CH0 - NH - CH„ - CII0 -4/ AS V
in bekannter Weise am basischen Stickstoff methyliert.
Verbindungen, in denen R_ und/oder R Hydroxygruppen bedeuten, lassen sich auch durch Ätherspaltung der entsprechenden Verbindungen erhalten.
-A-
U 0 9 8 2 7 /' 1 1 2
If -J^T VS? fTy\ '"'"Tr 'ft1·- "ΑΛ 'Gl
CHEMISCHE FABRIKEN
Bei der Verfahrensweise a) arbeitet man zAveckmässig in alkoholischer Lösung mit Alkalialkoholaten als Kondensationsmittel oder in alkoholisch-wässriger Lösung mit Natronlauge, wobei man die Reaktionspartner einige Zeit unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, eine Suspension von Behzimidazol, trockenem Kalium-%carbonat und der Verbindung II in einem inerten Lösungsmittel - vorzugsweise Aceton oder Butanon - bei Siedetemperatur zu rühren.
Bei dem Verfahren b) hat es sich bewährt, als halogenwasserstoffbindendes Mittel ein zweites Mol der Base III zuzufügen und die Mischung der beiden Reaktionspartner einige Sbunden im Ölbad auf etwa 14O°C zu erhitzen. Fügt"man darauf ein geeignetes Lösungsmittel (z.B. Toluol oder Xylol) in der Wärme zu, so scheidet sich ein Mol Halogenwasserstoffsalz der Base III kristallin aus und kann abgetrennt werden. Das Filtrat enthält dann das basische Verfahr ensprodukfc. Es ist auch möglich, die Umsetzung in siedendem Xylol, oder bei reaktionsfähigem Halogen in Toluol durchzuführen. Man kann in diesem Falle statt eines zusätzlichen Mols der Base III auch trockenes Kaliumcarbonat oder tertiäre Basen wie Pyridin oder Triäthylamin als säurebindendes Mittel einsetzen.
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CH-EMlSCHE FABRIKEN
Die gleichen Arbeitsbedingungen gelten für das Verfahren c).
Die Einführung der Methylgruppe in die sekundären Basen der Formel V zur Überführung in die erfindungsgeraässen Verbindungen I kann gemäss Verfahrensweg d) durch Behandeln mit Methylhalogeniden oder Dimethylsulfat erfolgen, ferner durch Kochen mit Formalin bzw. Paraformaldehyd und Ameisensäure. Die Methylierung kann auch in der Weise vorgenommen werden, dass man die mit Formaldehyd versetzte alkoholische Lösung der sekundären Base V in Gegenwart von Palladium- oder Nickelkatalysator mit Wasserstoff schüttelt, oder mit amalgamiertem Aluminium oder Natriumboranat oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel behandelt.
Um zu den erfindungsgemässen Produkten mit freien phenolischen Hydroxylgruppen zu gelangen, kann man die entsprechenden Verbindungen mit einer Alkoxy-, Benzyloxy-, Benzylcarboxy- oder Methylendioxygruppe mit wässrigen Halogenwasserstoff säuren in der Wärme behandeln. Dabei kann man, um die Löslichkeit zu verbessern, erforderlichenfalls ein geeignetes Lösungsmittel wie Eisessig oder Acetanhydrid zufügen. Wählt man als Entmethylierungsmittel Salzsäure, so ist es in manchen Fällen notwendig, unter Druck zu erhit-
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zen.' Handelt, es sich bei den Ausgangsstoffen um Benzyl— oxy- oder Benzylcarboxy-Verbindungen, so können diese auch durch Hydrogenolyse mit Palladium-Katalysatoren in die phenolischen Verfahrensprodukte übergeführt werden.
Eine andere Möglichkeit der Verfahrensdurchführung besteht in der Verwendung gebundener Halogenwasserstoffsäuren in Form von Salzen wie beispielsweise Pyridin-Hydrochlorid. Dabei verfährt man in der Weise, dass man die Reaktionskomponenten, gegebenenfalls unter Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels wie Eisessig oder Essigsä^ureanhydrid bei erhöhter Temperatur zusammenschmilzt.
Man kann die Ätherspaltung auch mit organischen Säurehalogeniden bei Abwesenheit oder in Gegenwart von Katalysatoren durchführen, wobei die Reaktionsfähigkeit in der Reihenfolge Säurechlorid - Säurebromid - Säurejodid zunimmt. Als Katalysatoren verwendet man Metall- bzw. Nichtmetallhalogenide. Zinkchlorid, Zinn-(lV)-chlorid und Bortrifluorid sind besonders gut geeignet. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Verx*endung elektrophiler Metallhalogenide wie beispielsweise Aluminiumchlorid oder -bromid.
Die neuen Verbindungen besitzen ein breites histaminolytisches Wirkungsspektrum, das sich gegen endogene (ana-
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phylaktische) und exogene Histaminreaktionen richtet. Diese Eigenschaften lassen sie als wertvolle Heilmittel bei der Behandlung einer ganzen Reihe von Krankheiten, z.B. Asthma bronchiale, Urticaria, Heufieber, Hauterscheinungen und Allergosen erscheinen.
Die histaminolytische Wirksamkeit wurde nach der Methode von Konzett H., Rössler R., Arch. exp. Path. Pharm. 195j JL (I940) am Bronchospasmus des Meerschweinchens geprüft. In der Tabelle unter (A) ist die Dosis aufgeführt, die den Bronchospasinus des Ausgangswertes nach Substanzgabe um die Hälfte herabsetzt (ED_n).
Am isolierten Meerschweinchenileum zeigen die neuen Verbindungen gleichfalls eine hohe histaminolytische Wirksamkeit, wie nach der Methode von Magnus [r. Pflügers Arch. ges. Physiol. l_O2, 123 (1904)] gezeigt werden kann. In der Spalte (B) der Tabelle sind die Konzentrationen in ug/ml Badflüssigkeit aufgeführt, die eine vollständige Hemmung des Ausgangsspasmus bewirken.
Für die therapeutische Anwendung können die neuen Stoffe als Ampullen, Tabletten, Dragoes und Inhalat eingesetzt werden. Die Dosis beträgt etwa 0,1 - 1,0 mg/kg oral bzw. 0,01 - 0,1 mg/kg parenteral pro Tag.
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Tabelle
CD CO ro
ro cn
V—N - (CH2)3 - N - (CH2)2
CH,
■R,
νθ
Rl R2 Beispiel (Vergleichssubstanz) A
mg/kg i.v.		 B
ug/nil
3 - OCH3 4 - OCH3 5 (Vergleichssubstanz) 0,09 5,0
3 - OC2H5 4 - OC2H5 6 (Vergleichssub stanz) 1,0 10,0
4 - Cl H 4 0,07 0,1
2. - Cl 6 - Cl 3 >10,0 5,0
2 - Cl 4 - Cl 2 0,35 0,5
3 - Cl 4 - Cl 1, 11 0,05 0,1
3 - Cl 5 - Cl 7 2,5 10,0
3 - Cl 4 - OCH3 ' 8 0,25 0,5
Theophyllin 3,0 >100,0
Bamiphyllin >10,0 >100,0
Cinnarizin 0,45 5,0
OO I
NJ CO O CD O
00
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Die für die Herstellung der neuen Verbindungen benötigten Ausgangsstoffe sind zum Teil noch nicht beschrieben. Sie lassen sich wie folgt herstellen:
Die Halogenalkylaraine der Formel II erhält man durch Kondensation der entsprechenden kernsubstituierten ß-Phenyläthylamine mit 3-Chlorpropanol. Die entstandenen Sekunda' ren Aminoalkohole werden darauf in üblicher Weise, z.B. mit Hilfe von Formaldehyd und Ameisensäure, am Stickstoff methyliert, und anschließend wird die alkoholische Hydroxylgruppe durch Behandeln mit Thionylchlorid gegen Chlor ausgetauscht. Verwendet man an Stelle der ß-Phenylätliylamine ihre N~Monomethyl-Derivate (Formel III), so gelangt man in einem Arbeitsgang zu den tertiären Aminoalkoholen, und es entfällt die Methylierung am Stickstoff*
Die Verbindungen der Formel III sind auf verschiedenen Wegen zugänglich« So kann man kernsubstituierte Benzole häufig durch Behandeln mit Formaldehyd und Salzsäure (Chlormethylierung) in die analogen Benzyichloride überführen· Diese Benzyichloride können auch aus aromatischen Carbonsäuren oder ihren Estern durch Reduktion mit Llthiumalanat oder aus kernsubstituierten Aldehyden durch katalytische Hydrierung oder Behandlung alt Reduktionsmitteln und art-
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schliessender Chlorierung der Benzylalkohole dargestellt werden. Aus den BenzylChloriden sind die entsprechenden Benzylcyanide leicht erhältlich z.B. durch Umsetzung mit Alkalicyaniden in wässrigem Äthanol, Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxid. Aus ihnen gewinnt man dann in bekannter Weise durch katalytische Hydrierung die ß->Fhenyläthylamine. Von den auf diese Weise erhaltenen primären
ß-Phenyläthylaminen gelangt man dann durch Behandeln ihrer Benzalverbindungen mit Dimethylsulfat oder Jodmethan oder auch durch Reduktion ihrer N-Formylverbindungen mit Lithiumalanat zu den Aminen der Formel III*
Die Verbindungen der Formel IV erhält man aus den oben
beschriebenen kernsubstituierten Benzylcyaniden. Diese
werden zu den Phenylessigsäuren verseift, die bei der
Reduktion mit Lithiumalanat ß-Phenyläthanole liefern, die z.B. mit Thionylchlorid in die gewünschten Verbindungen
übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel V für den Verfahrensweg d) sind auf verschiedene Weise erhältlich. Sie lassen sich beispielsweise aus kernsubstituierten ß-Phenyläthylaminen durch Umsetzung mit l-(3-Halogenpropyl)-benzimidazol herstellen.
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Die Herstellungsverfahren werden durch nachstehende Ausführungsbexspiele erläutert.
Die Temperaturen sind in Celsius angegeben. Die Schmelzpunkte sind korrigierte Werte.
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CHEMISCHE FABRIKEN Beispiel 1
1- [N-Methyl-N- (ß-3? 4-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]-benziniidazol
A) Herstellung des Ausgangsmaterials
I. N-Methyl-ß-3, 4-dichlorphenyläthylamin
Eine Lösung von 41,2 g (0,217 Mol) ß-3,4-Dichlorphenyläthylamin [F. Benington et al. J. Org. Chem. 25
(I960), 2066] wird mit 11,8 g (1,2 χ 0,217 Mol)
Ameisensäure versetzt und 4 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Dabei werden 8,4 ml Wasser entfernt. Man verdampft das Toluol, destilliert
den Rückstand im Vakuum und erhält 41,0 g (90 % der
Theorie) der N-Formyl-Verbindung vom Kp = 168 - 171°/ 0,02 Torr. 41,0 g (0,188 Mol) des so erhaltenen Formamide werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu
einer im Dreihalskolben siedenden Suspension von 11 g (2 χ 0,75 x 0,188 Mol) Lithiumalanat in 200 ml Tetrahydrofuran unter Rühren getropft. Man hält weitere
4 Stunden am Sieden und zersetzt durch Eintropfen von Wasser und Natronlauge. Man saugt vom Aluminiumhydroxid ab, dampft das Filtrat ein, löst den Rückstand • in 2 N-Salzsäure und schüttelt mit Toluol. Die wässri-
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CHEMISCHE FABRIKEN Vf1 \/
ge Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge versetzt, die Base in Toluol aufgenommen, das Lösungsmittelverdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Bei 96 - 97°/°>3 Torr gehen 32,3 g (86 % der Theorie) N-Methyl-ß-3,4-dichlorphenyläthylamin vom η~ 1,5489 über. Das Hydrochlorid (aus Alkohol und Äther) schmilzt bei 197 - 200°.
II. N-Methyl-N-(ß-3J4-dichlorphenyläthyl)-3-aminochlorpropan
133,5 g (2 χ 0,328 Mol) N-Methyl-ß-3,4-dichlorphenyläthylamin werden mit 31 g (0,328 Mol) 3-Chlorpropanol in Toluol 24 Stunden unter Rückfluss und Rühren gekocht. Nach Abtrennen des ausgeschiedenen N-Methyl-ß-3,4-dichlorphenyläthylamin- Hydrochlorids wird das N-Methyl-N-(3-hydroxypropyl)-ß-3,4-dichlorphenyläthylamin, das nach Abdampfen des Lösungsmittels als Öl zurückbleibt, in Chloroform aufgenommen, tropfenweise mit 43,0 g (1,1 χ 0,328 Mol) Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nimmt das Reaktionsprodukt nach dem Abdampfen des Chloroforms in heissem Aceton auf. Beim Abkühlen fällt das Hydrochlorid des N-Methyl-N-(ß-3, 4-dichlorphenyläthyl)-3-äniinochlorpropan vom
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. Fp ='145 - 146° aus. Ausbeute 73., 9 g = 76,2 % der Theorie. Die freie Base siedet bei 112 - Il6°/O,2 Torr. Der Brechungsindex beträgt n^ 1,5392.
B) Herstellung des Endproduktes
168 g (0,53 Mol) M-Methyl-N-(ß-3,4-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropan-Hydrochlorid werden in die freie Base übergeführt, die in.100 ml Toluol gelöst innerhalb 30 Minuten zu einer unter Rückfluss siedenden Mischung von 250 ml Isopropanol, 21,4 g (0,53 Mol) Natriumhydroxid, 30 ml Wasser und 63 g (O,53 Mol) Benzimidazol getropft wird. Die Reaktionslösung wird weitere.3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man saugt vom ausgeschiedenen Natriumchlorid ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird in Toluol gelöst. Chlorwasserstoffgas wird bis zur stark sauren Reaktion eingeleitet. Es scheidet sich das l-[N-Metfcyl-N-(ß-3,4-dichlorphenyiäthyl)-3-äminopropylJ-benzimidazol—Hydrochlorid als weisses, kristallines Pulver aus. Nach Umlösen aus Isopropanol erhält man I87 g (8l % der Theorie) des Salzes, Fp = 142 - 144°-
Die Kondensation von Benzimidazol mit N-Methyl-N-(ß-3,4-dichlorphenyläthyl)-3-aniinopropan lässt sich auch mit
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trockenem Kaliumcarbonat als halogenwasserstoffbindendem Mittel in Aceton oder Butanon durchführen.
Beispiel 2
1- [N-Methyl-N- (ß-2, 4-dichlorphenyläthyl)-3-aniinopropyllbenzimidazol
A) Herstellung des Ausgangsmaterials
I. N-Methyl-ß-2, 4-dichlorphenyläthylamin
Man erhält diese Verbindung aus ß-2,4-Dichlorphenyläthylamin [w. N. Cannon et al-, J. Org. Chem. 22 (1957) I323] durch Reduktion ihrer N-Formylverbindung mit Lithiumalanat. Das Hydrochlorid schmilzt bei 183 - 185°.
II. N-Methyl-N-(ß-2,4-dichlorphenyläthyl)-3-aminochlorpropan
Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 A) II aus N-Methyl-ß-2,4-dichlorphenyläthylamin durch Kondensation mit 3-Chlorpropanol und anschliessende Behandlung des Aminoalkohols mit Thionylchlorid erhalten. Ihr Bioxalat schmilzt bei 152 - 154°.
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B) Herstellung des Endproduktes
66,6 g (0,21 Mol) N-Methyl-N-(ß-2,4-dichlorphenyläthyl)-3-aminochlorpropan-Hydrochlorid und 25,0 g (0,21 Mol) Benzimidazol werden analog Beispiel 1 kondensiert und aufgearbeitet. Die Base wird zur Reinigung in das Maleinat übergeführt, das nach Umlösen aus Isopropanol bei 112 - 114° schmilzt.
. Ausbeute: 74 g (59 % der Theorie).
Beispiel 3
!-[N-Methyl-N-(ß-2,6-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]-benζimidazo!
A) Herstellung des Ausgangsmaterials
I. N-Methyl-ß-2,6-dichlorphenyläthylamin
Man erhält die Verbindung aus ß-Dichlorphenyläthylamin [j. Augstein et al., J. Med. Chem. 10 (1907) 399] durch Reduktion ihrer N-Formylverbindung mit Lithiumalanat gemäss Beispiel 1 A) I. Das Hydrochlorid schmilzt bei 171 - 174°·
II. N-Methyl-N-(ß-2,6-dichlorphenyläthyl)-3-aminochlorpropan
Diese Verbindung wird aus N-Methyl-ß-2,6-dichlorphe-
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nyläthylamin analog Beispiel 1 A) II durch Kondensation mit Chlorpropanol und anschliessende Behandlung des Aminoalkohols mit Thionylchlorid erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 168 - 170°.
B) Herstellung des Endproduktes
182,5 g (0,576 Mol) N-Methyl-N-(ß-2,6-dichlorphenyläthyl )-3-aniinochlorpropan-Hydrochlorid und 68 g (0,576 Mol) Benzimidazol werden analog Beispiel 1 kondensiert und aufgearbeitet.
Man erhält 169 g (67*4 % der Theorie) des Hydrochlorids, Fp = 220 - 223° (Isopropanol)
Beispiel 4
1- fN-Methyl-N- (ß-4-chlorphenyläthyl) -3-aniinopropyl ]-benzimidazol
g (0,525 Mol) N-Methyl-N-(ß-4-chlorphenyläthyl)-3-aminochlorpropan-Hydrochlorid und 62 g (0,525 Mol) Benzimidazol werden analog Beispiel 1 kondensiert und aufgearbeitet. Die entstandene Base wird in das Maleinat überführt und aus Aceton umkristallisiert.
Es weVden 218,5 g = 75*5 % der Theorie des Salzes erhal
ten, Fp = 122 - 124°.
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Beispiel 5
1- fN-Methyl-N- (ß-3 , 4-dimethoxyphenyläthyl )-3-aminopropyl 1- benzimidazol
78,6 g (0,255 Mol) N-Methyl-N-(ß-3,4-dimethoxyphenyläthyl)-3-aminoehlorpropan-Hydrochlorid werden mit 30 g (0,255 Mol) Benzimidazol analog Beispiel 1 kondensiert und aufgearbeitet. Die Base wird in Toluol gelöst und in diese Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei sich das Hydrochlorid als weisses Kristallpulver ausscheidet. Nach Umlösen aus Äthanol schmilzt es bei 120 - 122°. .
Ausbeute: 67,7 g (62,3 % der Theorie)
Beispiel 6
1-fN-Methyl-N-(ß-3 » 4-diäthoxyphenyläthyl)-3-aminopropyl]-benzimidazol
47,4 S (0,141 Mol) N-Methyl-N-(ß-3,4-diäthoxyphenyläthyl)-' S-aminochlorpropan-Hydrochlorid werden mit 16,5 g (0,141 Mol) Benzimidazol analog Beispiel 1 kondensiert und aufgearbeitet. Man leitet in die Toluollösung der Base Chlorwasserstoffgas ein, wobei sich das Hydrochlorid als weisses Kristallpulver ausscheidet. Es schmilzt nach Umlösen
aus Äthanol bei 210 - 212°. . .
Ausbeute: 42,9 g (67*4 % der Theorie)
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is sg (S) a
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Beispiel 7
l-rN-Methyl-N-(ß-3,5-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyllbenzimidazol
A) Herstellung des Ausgangsmaterials
I. 1-(3-Hydroxypropyl)-benzimidazöl
Zu 100 g (0,847 Mol) Benzimidazöl in 400 ml Isopropanol werden 34 g (0,847 Mol) Natriumhydroxyd in 35 ml Wasser gegeben und 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Innerhalb 30 Minuten werden dann 80 g (0,847 Mol) l-Chlorpropanol-3 zu der klaren Lösung getropft. Anschliessend lässt man nochmals 3 l/2 Stunden unter Rückfluss kochen. Nach Erkalten des Reaktxonsgemxsches filtriert man das ausgeschiedene Natriumchlorid ab, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand. Das Produkt ist ein hellgelbes Öl vom Kp = 186 - 19O°/O>8 Torr.
Ausbeute: 120,7 g (80,9 % der Theorie)
II· 1-(3-Chlorpropyl)-benzimidazöl
100 g (0,568 Mol) des vorstehend beschriebenen l-(3-Hydroxypropyl)-benzimidazöls werden in 300 ml Chloroform gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 135 g (1,136 Mol) Thionylchlorid versetzt. Es wird
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4 Stunden, unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft und der kristalline Rückstand in heissem Aceton aufgenommen. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur scheiden sich farblose Kristalle ab, die noch einmal aus Aceton umgelöst werden.
Man erhält das 1-(3-Chlorpropyl)-benzimidazol-Hydrochlorid vom Fp = 142 - 145° in einer Ausbeute von 90 g (68,6 % der Theorie)
ß-3* 5-Dichlorphenyläthylamin
46 g (0,3 Mol) 3,5-Dichlorbenzylcyanid (M. B. Pybus et al., Ann. Appl. Biol. 47, 593 (1959)). werden in 250 ml Methanol gelöst, das etwa 20 g Ammoniak enthält und bei 5O°/7O at H2 mit Raney-Kobalt hydriert. Mäh trennt vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Salzsäure auf und entfernt nichtbasische Verunreinigungen durch Schütteln mit Toluol. Die Base wird durch Zugabe von Natronlauge wieder frei gesetzt, in Äther aufgenommen, mit Natriumhydroxid getrocknet und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas das Hydrochlorid abgeschieden. Nach Auskochen mit Aceton schmilzt das Salz
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bei 233 - 236°. Die Ausbeute beträgt 39 g (89 % der Theorie)
IV. N-Methyl-ß-3,5-dichlorphenyläthylamin
Aus dem vorstehend erhaltenen Hydrochlorid wird die Base regeneriert und gemäss Beispiel 1 A) I in die Formyl-Verbindung übergeführt. Durch Reduktion dieses Amids mit Lithiumalanat erhält man N-Methyl-ß-3,5-dichlorphenyläthylamin-Hydrochlorid vom Fp = 194 - 197°· Die Ausbeute beträgt 96 % der Theorie, bezogen auf die primäre Base.
B) Herstellung des Endproduktes
In einen Dreihalskolben werden 32,8 g (0,142 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-benzimidazol-Hydrochlorid, 200 ml Toluol und 28,6 g (0,284 Mol) Triethylamin gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend mit 29 g (0,142 Mol) N-Methyl-ß-3j5-dichlorphenyläthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 25 Stunden lang unter Rückfluss am Sieden gehalten. Man saugt vom. ausgeschiedenen Triäthylamin-Hydrochlorid ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml Toluol und leitet Chlorwasserstoffgas bis zur sauren Reaktion ein.
— 22 —
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9*3 ΠΠΠ 1 P
CHEMISCHE FABRIKEN *■«' * * *WUyi°
Es scheidet sich das Hydrochlorid des gewünschten Produktes ab. Nach Umlösen aus Isopropanol erhält man 36,1 g (58,4 % der Theorie) Fp = 208 - 210°.
Anstelle von Triethylamin kann auch N-Methyl-ß-3,5-dichlorphenyläthylamin als säurebindendes Mittel verwendet werden, wobei dann die doppelte stöchiometrische Menge einzusetzen ist.
Beispiel 8
1-[N-Methyl-N-(ß-3-chlor-4-methoxy-phenyläthyl)-3-aminopropyl1-benzimidazol
33 g (0,143 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-benzimidazol-Hydrochlorid und 28,6 g (0,143 Mol) N-Methyl-ß-3-chlor-4-methoxyphehyläthylamin (M. Julia et al., Bull. Soc. chim.France 1966, 1335) werden analog Beispiel 7 mittels Triäthylamin kondensiert. Nach der Filtration wird das Toluol abdestilliert. Man erhält 29,4 g (57,6 % der Theorie) eines Öles.
Die Charakterisierung des Öles erfolgte durch die Überführung in das Bioxalat, welches bei 155 - 156° (Methanol) schmilzt.
- 23 -
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CHEMISCHE FABRIKEN Beispiel 9
1- [N-Methyl-N- (ft-3-inethoxy-4-chlorphenyläthyl) -3-aminopropyl 1-ben.zimidazol' '
A) Herstellung des Ausgangsmaterials
I. ß-3-Me-fchoxy-4-chlorphenylät^hylamin
150 g (0,83 Mol) S-Methoxy^-chlo rbenzylcyanid (S. Munavalli et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1966 (10) 3311-18) werden in 600 ml Methanol, das 50 g Ammoniak enthält gelöst und mit Raney-Kobalt bei 5O°/7O at H2 hydriert. Di!e Base wird als Hydrochlorid isoliert. Man erhält 202 g (91 % der Theorie) ß-S-Methoxy-^ehlorphenyläthylamin-Hydrochlorid vom Fp = I64 - 166°.
II. N-Methyl-fi-3-methoxy-4-chlorphenyläthylamin
155j5 g (0,7 Mol) des vorstehend erhaltenen ß-3-Methoxy-4-chlorphenyläthylamin-HydroChlorids werden in die Base übergeführt und gemäss Vorschrift Beispiel 1 A) I durch Behandeln mit Ameisensäure und anschliessende Reduktion des erhaltenen Formamide mit Lithiumalanat am Stickstoff methyliert. Man erhält 147 g (89 % der Theorie) N-Methyl-ß-3-methoxy-4-chlorphenyläthylamin-Hydrochlorid vom Fp = I47 -
. - 24 -
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CHEMISCHE FABRIKEN
B) Herstellung des Endproduktes
44,4 g (0,192 Mol) !-(S-ChlorpropylJ-benzimidazol und 38,4 g (0,192 Mol) N-Methyl-ß-3-methoxy-4-chlorphenyläthylamin werden analog Beispiel 8 mittels Triethylamin kondensiert und aufgearbeitet. Man erhält 47j 3 g (69 % der Theorie) eines Öles.
Die Charakterisierung des Öles erfolgte durch die
Überführung in das Bioxalat, welches bei Fp = 178 - 179° (Methanol) schmilzt.
Beispiel 10
l-fN-Methyl-N- (fi-^-chlor-^-methoxy-phenylathy^^-aminopropyl1-benzimidazol
A) Herstellung des Ausgangsmaterials
I. 2-Chlor-3-methoxy-benzylalkohol
I5I g (0,81 Mol) 2-Chlor-3-methoxybenzoesäure [Gibson J. Chem. Soc; London (I926) I428J werden in
6OO ml Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb 30 Minuten zu einer unter Rückfluss siedenden Mischung von
- 25 -
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CHEMISCHE FABRIKEN
38 g (1,6 χ 0,75 x 0,81 Mol) Lithiumalanat und 2 1
Tetrahydrofuran getropft. Man kocht 30 Minuten nach und zersetzt durch aufeinanderfolgendes Eintropfen
von Wasser und Natronlauge. Das ausgeschiedene Aluminiumhydroxid wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Als Rückstand werden 132 g (95 % der Theorie) 2-Chlor-3-methoxy-benzylalkohol als hellgelbes dikkes Öl erhalten.
2-Chlor-3-methoxybenzyl Chlorid
Die vorstehend erhaltenen 132 g (0,76 Mol) 2-Chlor-3~methoxy-benzylalkohol werden in 300 ml Toluol gelöst und unter Rühren und Eiskühlung innerhalb
1 Stunde tropfenweise mit 100 g (1,1 χ 0,76 Mol)
Thionylchlorid versetzt. Anschliessend kocht man
die Lösung 1 Stunde unter Rückfluss, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch fraktionierte Destillation. Man fängt die zwischen 110 und 120°/l Torr übergehende Fraktion vom n^ 1,5610 auf und erhält so 74 g (51 % der Theorie) 2-Chlor-3-methoxy-benzylchlorid.
- 26 -
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CHEMISCHE FABRIKEN ■ — - - Z-Chlor-S-methoxy-benzylcyanid
49 g (O,26 Mol) des vorstehend erhaltenen 2-Chlor-3-methoxy-benzylchlorids werden unter Rühren innerhalb 30 Minuten bei 30 in eine Suspension von 14 g (1,1 χ 0,262 Mol) Natriumcyanid in 66 ml Dimethylsulfoxid getropft. Anschliessend wird 2 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 250 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen hinterlassen nach Trocknen und Abdampfen das rohe Nitril, das durch Vakuumdestillation gereinigt wird. Man erhält 36 g (77 % der Theorie) 2~Chlor-3-ittethoxy-benzylcyanid vom Kp = 140°/0,l Torr .
IV. ß-2-Chlor-3-methoxy-phenyläthylamin
Durch katalytische Hydrierung .von 36 g (0,2 Mol) des vorstehend erhaltenen 2-Chlor-3—methoxy-benzyicyanids erhält man 36,5 g (98 % der Theorie) ß-2—Chlor-3-methoxy-phenyläthylamin-Hydrochlorid vom Fp = 124 - 126°.
V. N-Methyl-ft-2-'chlor—3-ntethoxy-phenyläthylamin
36j5 g (0,164 Mol) des vorstehend erhaltenen Hydrochlorids werden in die Base verwandelt. Diese wird analog Beispiel 1 A) I mit Ameisensäure in das Formamid verwandelt, welches anschliessend durch Behan-
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CHEMISCHE FABRIKEN
dein mit Lithiumalanat in N—Mefchyl-ß-2-ehlor-3-methoxy-phenyläthylamin übergeführt wird, Man er hält 24,5 g (74 % der Theorie) vom Kp = 90 - 95°/
2 ζ
0,3 Torr und η J 1,5394. Das Hydrochlorid schmilzt
bei 192 - 195°.
B) Herstellung des Endproduktes
33,4 g (0,144 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-benzimidazol und 23,9 g (0,144 Mol) N-Methyl-ß-2-chlor-4-methoxy-phenyläthylamin werden gemäss Beispiel 7 mit Hilfe von Triethylamin kondensiert und aufgearbeitet. Man erhält 40,7 g (79,3 % der Theorie) eines Öles.
Die Charakterisierung des Öles erfolgte durch die Überführung in das Bioxalat, welches bei Fp = 194 — 195 (Methanol) schmilzt.
Beispiel 11
l-fN-Methyl-N-(ß-3,4-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyllbenziiiiidazol
A) Herstellung des Ausgangsmaterials
l--[~N-(ß-3> 4-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyll-benzimidazol
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CHEMISCHE FABRIKEN
In einen Dreihalskolben werden 30 g (0,129 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-benzimidazol-Hydrochlorid, 200 ml Toluol und 26,1 g (0,258 Mol) Triäthylamin gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend werden 24,6. g (0,129 Mol) ß-3,4-Dichlorphenyläthylamin zugegeben. Es wird 25 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man saugt vom ausgeschiedenen Triäthylamin-Hydrochlorid ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Toluol aufgenommen und Chlorwasserstoffgas bis zur sauren Reaktion eingeleitet. Es scheiden sich Kristalle ab, die aus Äthanol umkristallisiert werden.
Man erhält 32,5 g (59,5 % der Theorie) l-[N-(ß-3,4-Dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]-benzimidazol-Hydrochlorid vom Fp = 236 - 239°.
B) Herstellung des Endproduktes
26,1 g (0,075 Mol) l-[N-(ß-3,4-Dichlorphenyläthyl)-3-aminopropylJ-benzimidazol (aus dem vorstehend beschriebenen Hydrochlorid freigesetzt) werden in I40 jnl Äthanol gelöst und mit 5j5 g (0,12 Mol) Ameisensäure versetzt. Zu dieser Mischung gibt man unter Eiskühlung innerhalb von 20 Minuten 8,36 g 35%±ge (0,098 Mol) wässrige Formalinlösung und erhitzt anschliessend 2 Stunden
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CHEMISCHE FABRIKEN
unter Rückfluss. Der Abdampfrückstand der Reaktionslösung wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Toluol geschüttelt. Aus der wässrig-salzsauren Lösung scheidet man mit Natronlauge die Base ab, die in Toluol aufgenommen und getrocknet wird. Beim Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die Toluollösung scheidet sich das l-[N-Methyl-N-(ß~3,4-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropylj-benzimidazol-Hydrochlorid aus. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 25,5 g (78,2 % der Theorie) des Salzes, Fp - 142 - 144°.
Beispiel 12
l-rN-Methyl-N-(ß-3-chlor-4-hydroxyphenyläthyl)-3-aminopropyl j-benziniidazol
67,9 g (0,19 Mol) l-[N-Methyl-N-(ß-3-chlor-4-methoxy-phenyläthyl)-3-aminopropylJ-benzimidazol (Herstellung siehe Beispiel 8) werden mit 175 nil 48 $iger wässriger Bromwasserstoff säure (D = 1*5) entsprechend 126 g HBr (1,56 Mol) 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man fügt weitere 85 ml 48$ige Bromwasserstoffsäure (0,76 Mol) hinzu und kocht noch 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch wird in 1,5 1 Wasser gegossen, vom Unlöslichen abgetrennt und das Filtrat unter Eiskühlung mit 40$iger Natronlauge neutralisiert. Die Base scheidet sich dabei als Öl ab, (22,0 g) 33,8 % der Theorie.
40982 7/1125 -30-
CHEMISCHE FABRIKEN
Die Charakterisierung des Öles erfolgte durch die Überführung in das Bioxalat, welches bei Fp = 199 - 202° (Me- . thanol) schmilzt.
Beispiel 13
1- fN-Methyl-N- (ß-3-hydroxy-4-chlor-phenyläthyl)-3-aminopropyll-benzimidazol
Analog Beispiel 12 werden 34> 2 g (O,O95 Mol) 1-[N-Methyl-N-(ß-3-methoxy-4-chlor-phenyläthyl)-3-aminopropyl]-benzimidazbl (Herstellung siehe Beispiel 9) mit 129 ml 48#iger wässriger Bromwasserstoff säure (D = 1,5 ) der Ätherspaltung unterworfen. Man erhält 11,4 g (31*6 % der Theorie) eines
Öles.
Die Charakterisierung des Öles erfolgte durch die Überführung in das Bioxalat, welches bei Fp = l60 - 162° (Methanol) schmilzt.
Beispiel 14
l-rN-Methyl-N-(ß-2-chlor-3-hydroxy-phenyläthyl)-3-aminopropyl]-benzimidazol
Kocht man 21 g (0,0587 Mol) l-[N-Methyl-N-(ß-2-chlor-3-
- 31.-
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CHEMISCHE FABRIKEN
methoxy-phenyläthyl)-3-aminopropyl]-benzimidazol (Herstellung siehe Beispiel 10) mit 79,2 ml 48$iger wässriger Bromwasserstoff säure 4 Stunden unter Rückfluss und arbeitet ge— mäss Beispiel 12 auf, so erhält man 7,6 g (37,8 % der Theorie) Öl.
Die Charakterisierung des Öles erfolgte durch die Überführung in das Bioxalat, welches bei l60 - 162° (Methanol) schmilzt.
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- 32 -

Claims (2)

CHEMISCHE FABRIKEN Patentansprüche
1.) Verbindungen der allgemeinen Formel
I ρ
- CH0 - CH„ - CH„ -N- CH„ - CH9 -/
worin R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Hydroxy-
oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R_ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine niedere Alkoxygruppe
bedeuten sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2.) l-[N-Methyl-N-(ß-3, 4-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyl] benzimidazol
3·) l-[N-Methyl-N-(ß-2,4-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyl] benzimidazol
4.) 1-[N-Methyl-N-(ß-2,6-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropyl] benzimidazol
5« ) 1-[N-Methyl-N-(ß-4-chlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]-benzimidazol
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CHEMISCHE FABRIKEN
6.) 1-[N-Methyl-N-(ß-3,4-dimethoxyphenyläthyl)-3-aminopropylJ-benzimidazol
7.) 1-[N-Methyl-N-(ß-3 ,4-diäthoxyphenyläthyl)-3-aminopropylJ-benzimidazol
8.) !-[N-Methyl-N-(ß-3,5-dichlorphenyläthyl)-3-aminopropylJ-benzimidazol
9.) 1-[N-Methyl-N-(ß-3-chlor-4-methoxy-phenyläthyl)-3-amino propylJ-benzimidazol
10.) l-[N-Methyl-N-(ß-3-methoxy-4-chlorphenyläthyl)-3-amino^ propylJ-benzimidazol
11.) 1-[N-Methyl-N-(ß-2-chlor-3-methoxy-phenyläthyl)-3-amino propylJ-benzimidazol
12.) 1-[N-Methyl-N-(ß-3-chlor-4-hydroxyphenyläthyl)-3-aminopropylJ-benzimidazol
13.) l-[N-Methyl-N-(ß-3-hydroxy-4-chlor-phenyläthyl)-3-aminopropylJ-benzimidazol
14.) 1-"[N-Methyl-N-(ß-2-chlor-3-hydroxy-phenyläthyl)-3-aminopropylJ-benzimidazol
- 34 -
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CHEMISCHE FABRIKEN
15·) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1
16.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
CH
-CH2 - CH2 - CH2 - N - CH2 - CH2 -^
Z=V^-Rl
R,
worin R^ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Hydroxy-
oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine niedere Alkoxygruppe
bedeuten sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Benzimidazol mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel
r*l3
Hai - CH0 - CH0 - CH0 - N - CH0 - CH- J
II
worin Hai ein- Halogenatom darstellt und R1 und R0 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel umsetzt, oder
35 -
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CHEMISCHE FABRIKEN
b) l-(3-Halogenpropyl)-benzimidazol mit kernsubstituierten N-Methyl-ß-phenyläthylaminen der allgemeinen Formel ·
CH, - KH - CH9 - CH,
O Δ _ Ji
III
kondensiert, oder
c) l-(3-Methylaminopropyl)-benzimidazol mit kernsubstituierten ß-Phenyläthylhalogeniden der allgemeinen Formel
Hai - CH2 - CH2
IV
zur Reaktion bringt, oder
d) sekundäre Amine der allgemeinen Formel
- CH2 - CH2 - CH2 - NH - CH2 - CH2 -U
2 .
in bekannter Weise am basischen Stickstoff methyliert.
Dr.WK/bu/2
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