DE2251290A1

DE2251290A1 - Synthetische penicilline

Info

Publication number: DE2251290A1
Application number: DE2251290A
Authority: DE
Inventors: Takeshi Fugono; Toshihiro Ishiguro; Kihachiro Maeda; Shiro Morimoto; Hiroaki Nomura
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-10-20
Filing date: 1972-10-19
Publication date: 1973-04-26
Also published as: FR2157873B1; DE2251290C3; JPS5421354B2; GB1404972A; JPS4849784A; NL7214046A; FR2157873A1; DE2251290B2

Description

PAItiNlTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL-ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln," den 18. Oktober 1972 K3/Ax/Bt

Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan

Synthetische Penicilline

Die Erfindung betrifft neue synthetische Penici]Dine, die a]s antibakterie]]e Mitte], als Ergänzung und Zusatz für Tier- und Viehfutter und als therapeutische Mittel für Geflügel und Tiere wertvoll sind. Die Erfindung ist insbesondere auf α-SuIfo-p-aminobenzy]penicillin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze gerichtet.

Bisher vmrden zahlreiche Penicillintypen durch N-Acylierung von β-Aminopenicil!ansäure oder ihrer Salze mit verschiedenen Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten hergestellt, jedoch haben die meisten dieser Verbindungen einen oder mehrere der folgenden Nachteile: 1) Sie sind nicht wirksam gegen gramnegative Bakterien. 2) Sie sind unwirksam gegen sogenannte Penicillin G-resistente Stämme von Bakterien (z.B. zahlreiche Stämme von Staphylococcus aureus. 3) Sie haben praktisch keine antimicrobielIe Wirkung gegen Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas.

Von diesen bekannten Penicillinen ist a-Sulfobenzylpenicillin einzigartig insofern, als es die vorstehend genannten Nachteile nicht aufweist.

Es gelang nun, das neue a-Sulfo-p-aminobenzylpenici]]in sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieses Penicillins zu synthetisieren, überraschenderweise wurde gefunden, daß diese

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neuen Penicilline eine starke Wirksamkeit gegen gramposj.tlve und gramnegative Bakterien, ausgezeichnete Beständigkeit gegen Zersetzung durch Penicillinase der Penicillin G-reslstenten Stämme von Bakterien und insbesondere eine zweibis viermal stärkere antibakterielle Wirkung gegen Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas im Vergleich zu a-Sulf ©benzylpenicillin auf v/eisen.

Es wurde ferner gefunden, daß diese neuen Penicilline lange Zeit lagerbeständig sind und eine sehr geringe Toxizität gegenüber Tier und Mensch haben. Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Penicilline, die eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien und eine sehr starke antibakterielle Wirkung gegen Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas aufweisen und gegen Pseudomonas-Infektionen wirksam sind, ein großtechnisch durchführbares Verfahren zur Herstellung dieser Penicilline sowie pharmazeutische Zubereitungen, die als antibakterielle Mittel dienen und als Wirkstoff ct-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin enthalten und besonders wirksam gegen Pseudomonas-Infektionen sind.

Als pharmazeutisch unbedenk]iche Salze kommen Salze mit Basen, z.B. ungiftigen Metallen (z.B. Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium und Magnesium) oder Aminen (z.B. Ammoniak, Diäthylamln, Dibenzylamin oder anderen Aminen, die für die verschiedenen bekannten Penicilline verwendet werden) und Salze mit Säuren, z.B. anorganischen Säuren wie Salzsäure infrage.

Die neuen Penicilline, d.h. oc-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze, werden hergestellt nach einem Verfahren A, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a-SuIfo-p-nitrobenzylpenicillin oder seine Salze der Reduktionsreaktion unterwirft, oder nach einem Verfahren B, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure, ihre Salze oder leicht spaltbaren Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

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-// \\- CH - COOH (I)

SO-H ·

in der Z eine geschützte Aminogruppe ist, oder einem reaktionsfähigen Derivat der Carbonsäure (i) N-acyliert und' gegebenenfalls die geschützte Aminogruppe in die freie'Aminogruppe umwandelt.

Beim Verfahren A wird α-SuIfo-p-nitrobenzylpenicillin beispielsweise durch N-Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mit a-Sulfo-p-nitrophenylaeetylchlorid hergestellt. Salze von a-SuIfo-p-nitrobenzylpenicil1 in können ebenfalls als Ausgangsmaterialien verwendet werden.. Als solche Salze kommen Salze mit Metallen ( z.B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium) und Salze mit Aminen (z.B. Triäthylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, 1-Ephenamin, N^N'-Dibenzyläthy1 endiamin, Dehydroabietylamin und N,N^f-Bis-dehydroabietyläthylendiamin)infrage.

Die Reduktionsreaktion bei diesem Verfahren wird durchgeführt, wie es zur Reduktion der Nitrogruppe am Benzolring zur entsprechenden Aminogruppe allgemein bekannt ist. Geeignet sind beispielsweise die katalytische Reduktion, die elektrolytische Reduktion und andere bekannte Verfahren, jedoch wird die katalytische Reduktion" besonders bevorzugt. Als Katalysatoren für die katalytisehe Reduktion eignen sich beispielsweise Palladiumschwarz, Nickel katalysatoren, z.B. Raney-Nickel, Palladiumkohle, Lindlar-Katalysatoren, Kupferchromoxydkatalysatoren sowie andere bekannte Katalysatoren.

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Die Reaktionsbedingungen werden ebenfalls In der in der
Chemie gebräuchlichen V.'eise gewählt. V/erin beispielsweise
Palladium, Raney-Niekel, andere stabilisierte Nickelkata-Jysatoren oder Platin aus Katalysatoren verwendet werden,
werden beispielsweise Wasser, Chloroform und MethyJenchlorid als Lösungsmittel bevorzugt. Die Menge des Katalysators, bezogen auf α-Sulfo-p-nitrobenzylpenicil lin oder seine Salze, liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 0,03 bis 30 Gew#-Teilen pro Gew.-Teil a~Sulfo-p-nitrobenzylpenici3 31n oder seiner
Sa3ze.

Anstatt in der Flüssigphase kann die Reduktionsreaktion auch in der Gasphase durchgeführt werden. Für die katalytische Gasphasenreduktlon können Inertgase, z.B. Kohlendloxyd und Stickstoff, als Verdünnungsmittel des Reaktionssystems verwendet werden. Die katalytische Reduktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C durchgeführt.

Die Reduktion kann bei Normal druck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. In vielen Fällen ist die kata3ytische Reduktion in einigen Stunden beendet.

Beim Verfahren B werden die Verbindungen der a33gemeinen Formel (I) hergestellt, indem man beispielsweise p-Nitropheny!essigsäure mit Schwefeltrioxyd zu α-SuIfo-p-nitropheny3essigsäure umsetzt, das Produkt in Gegenwart eines Kata3ysators in ähn-]icher Weise wie beim vorstehend beschriebenen Verfahren A
unter Bildung von a-Sulfo-p-aminobenzy3penicillin reduziert und die Aminogruppe dieser Verbindung in an sich bekannter
.Weise schützt.

Was die durch Z dargestellte geschützte Aminogruppe anbelangt, so sind geeignete geschützte Aminogruppen auf dem Gebiet

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■ -■ 5 - . '

der Herstellung von ot-Aminobenzylpeniclllin selbstverständlich. Beliebige bekannte geschützte Aminogruppen kommen für die Zwecke der Erfindung infrage. Der Substituent Z kann somit eine mit einer Säure (z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure)

) protonierte Aminogruppe, eine 1-Methyl-2-acetylvinylaminogruppe, eine o-Nitrothiophenoxyair.inogruppe, eine tert.-Butoxycarbonylaminogruppe, eine Benzyloxycarbonylaminogruppe, eine Phenylthiocarbonylaminogruppe, eine Isobornyloxycarbonylaminogruppe, eine ß-Methylsulfonyläthoxycarbony]aminogruppe, eine

ι 1-Methyl-2-benzoylvinylaminogruppe, eine 1-Methyl"2-äthoxycarbonyl vinylaminogruppe, eine 1-Methyl-2-(0-nethoxyphenylaminocarbamoyl)-vinylaminogruppe oder dgl. sein.

Die N-Acylierung kann in der für die N-Aoylierung von 6-Aminopenicillansäure, ihren Salzen oder leicht spaltbaren Estern

. an sich bekannten Weise durchgeführt werden. So können beliebige geeignete reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure (i), z.B. die Säurehalogenide, Säureanhydride oder gemischten Anhydride verwendet werden, oder die Carbonsäure (I) selbst kann als Ausgangsmaterial in Gegenwart eines Kondensations-

) mittels, z.B. Dicyclohexylearbodiimid oder Carbonyldiimidazol, verwendet v/erden.

Es war dem Fachmann auf dem Gebiet der Penicillinsynthese wohlbekannt, daß die leicht spaltbaren Ester von 6-Aminopenicillansäure für die N-Acy]ierungsreaktion verwendet v/erden, können.

) Alle diesen bekannten Ester von 6-Aminopenicillansäure können natürlich für die Herstellung von α-SuIfo-p-aminobenzylpenicillin gemäß der Erfindung verwendet werden. Geeignet als ' solche leicht spaltbaren Ester sind beispielsweise das SiIyl derivat von 6-Aminopenicillansäure, das silenierte Derivat

D von 6-Aminopenici]!ansäure und der Zinnester von 6-Aminopenicillansäure. Die SiIylderivate von 6-Aminopenicillansäure werden durch Umsetzung von 6-AminopeniciJ!!ansäure mit monofunktionellen Siliconderivaten, z.B. Trimethylmonochlorsilan

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und Trimethoxymonochlorsilan, in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Toluo) und Benzo] in Gegenwart einer Base, z.B. Triäthylamin, hergestellt. Die silenierten Derivate von 6-Aminopenicillansäure werden durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure rni't difuriktionellen Siliconderivaten, z.B. Dimethyl dich!orsllan und Dimethoxydichlorsilan. in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Der Zinnester von 6-Aminopenici] !ansäure v/ird durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure beispielsweise mit Tri-n-butylzinnoxyd hergestellt.

Die Acylierung kann bei Raumtemperatur, unterhalb von Raumtemperatur oder auch bei Temperaturen oberhalb von Raumtemperatur durchgeführt werden. Da jedoch 6-Aminopenicillansäure und ihre Acylierungsprodukte bei erhöhter Temperatur zu Zersetzung neigen, wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -20° bis 50 C, insbesondere im Bereich von -10° bis 40°C durchgeführt.

Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können für die N-Acylierungsreaktion verwendet werden. Das vorteilhafteste Lösungsmittel für die M-Acylierung wird nach den ge-. sicherten Kenntnissen über die Penicillinsynthese gewählt. Wenn beispielsweise die Acylierung durch Umsetzung zwischen der Carbonsäure (I) und 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird, werden organische Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Chloroform, Aceton, Methylenchlorid, Methylisobutylketon, Dioxan und Äthylacetat, bevorzugt. Bei Verwendung von Halogeniden der Carbonsäure (i) als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren(i) wird die N-Acyllerungsreaktion vorzugsv/eise in Wasser in Gegenwart eines tert. Amins (z.B. Triäthylamin, Pyridin und Ν,Ν-Dimethylanilln) oder eines Alkalis (z.B. Alkalicarbonat, Alkalihydroxyd und AlkalJ-bicarbonat) durchgeführt. Bei Verwendung von leicht spaltbaren Estern von 6-Aminopenicillansäure wird die N-Acy-

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lierungsreaktion in einem inerten Lösungsmitte]," z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Benzo] und Toluol, durchgeführt. Es ist jedoch zu bemerken, daß in diesem Fall der ]eicht spaltbare Esterrest zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der N-Acylierungsreaktion nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Behandlung des N-Acylierungsprodukts mit einem Alkohol ( z.B. Methanol und Äthanol), entfernt werden sollte.

Die geschützten Aminogruppen außer den protonierten Aminogruppen müssen in die freien Aminogruppen umgewandelt werden. Die Freisetzung der geschützten Aminogruppe erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Wenn also die geschützte Aminogruppe eine 1-Methyl-2-acetylvinylaminogruppe, eine o-Nitrothiophenoxyaminogruppe, eine tert.-Butoxycarbonylaminogruppe, eine Phenylthiocarbonylaminogruppe, eine Isobornyloxycarbonylaminogruppe oder ß-Methylsulfonyläthoxycarbonylaminogruppe ist, kann sie durch eine milde Hydrolyse beispielsweise mit einer Säure, z.B. Salzsäure oder Ameisensäure, oder mit dem lonenaustauscherharz "Amber!ite IR-120" (Hersteller Rohm & Haas Co., USA) leicht in die freie Aminogruppe umgewandelt werden.. Wenn es sich bei der geschützten Aminogruppe um die Benzyloxyearbonylaminogruppe handelt, läßt sich die Schutzgruppe durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Palladiumschwarz leicht entfernen. Wenn die geschützten Aminogruppen protonierte Aminogruppen sind,¹lassen sich diese wahlweise durch Behandlung des N-Acylierungsprodukts mit einer Base, z.B. Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat oder Triäthylamin, in die freien Aminosäuren umwandeln.

Die gewünschten Verbindungen gemäß der Erfindung können dann aus dem Reaktionsgemisch in hoher Reinheit nach an sich bekannten Verfahren (z.B. durch Chromatographie und-Ümkristallisation) isoliert werden. Im allgemeinen werden die gewünschten Verbindungen gemäß der Erfindung aus dem. Reaktionsgemische■■'·

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in dem sie als freie Säure oder Sa3z vorliegen, isoliert. Fa]Js gewünscht, können die Sa]ze nach üblichen Verfahren in freie« Penicillin oder andere pharmazeutisch unbedenkliche Salze umgewandelt- werden.

In den Penicillinen gemäß der Erfindung ist das α-Kohlenstoffatom des Acylrestes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß zwei optische Isomere vorliegen. Natürlich fallen alle diese isomeren Formen sowie ihre Gemische in den Rahmen der Erfindung. Wenn das Acy]ierungsprodukt als Gemisch von Isomeren anfällt, kann das Gemisch gegebenenfalls beispielsweise durch Chromatographie nach an sich bekannten Verfahren optisch in die jeweiligen Isomeren getrennt werden. Es ist auch möglich, die optisch aktiven Penicilline durch Verwendung von optisch aktiven Carbonsäuren der allgemeinen Forme] (I) oder ihrer reaktionsfähigen Derivate herzustellen. Die optische Trennung der Carbonsäuren (I) erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Urnkristallisation eines Salzes der Carbonsäuren (I) mit optisch aktiven Basen (z.B. Brucin, Chinin oder natürlich vorkommenden Aminosäuren mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom) und Umwandlung der optisch aktiven Salze In freie Carbonsäuren.

Wie bereits erwähnt, haben die neuen Penicilline gemäß der Erfindung eine starke antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien und Bakterienstämme, die gegen Penicillin G resistent sind. Der nachstehend beschriebene Test veranschaulicht die besondere antibakterielle Wirkung typischer Verbindungen gemäß der Erfindung, nämlich (A) Dinatrlumsalz von DL-a-Sulfo-p-aminobenzylpeniclllln und (B) Dinatriumsalz von D-a-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin im Vergleich zu bekannten synthetischen Penicillinen, die in ihren

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chemischen Strukturen mit den PeniGi3 3inen gemäß der Erfindung eng verwandt und jetzt im Hande3 erhä3t3ich sind oder dies in naher Zukunft sein werden, näm3ich (C) Dinatriumsalζ von α-Carboxybenzy]penicillin und (D) Dinatriumsa]ζ von a-Su3fobenzylpenici3 3in.

Hemmende Mindestkonzentration

	A	/ug/ml	C	•
getestete Penicil3ine	2 ·	B	50	D
Staphylococcus aureus Nr. 87	' 5	1	. 5	10
Escherichia coli NIHJ	5	2	20	10
Pseudomonas aeruginosa Pd 3	2	2	5	30
Pseudomonas aeruginosa NCTC 6o4QO	1	5

Die Penici3 3ine gemäß der Erfindung haben eine geringe Toxizität für Warmb3üter und werden selbst in hohen Dosen gut vertragen. Sie können beispie3sweise parenteral -a3s Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Bei der Behand3ung von Pseudomonas-Infektionen bei Säugetieren,z.B. bei der Maus und beim Hund oder auch beim Menschen, werden die Penici3 3ine parenteral in einer Menge von 5 bis 50 mg/kg pro Tag, jedoch im allgemeinen in Mengen von etwa 10 bis 30 mg/kg pro Tag auf mehrere Dosen verteilt, z.B. in zwei bis vier Dosen, verabreicht. ·

Die für die antibakteriell Behandlung geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen werden in üb3icher V/eise hergestel3t, z.B. durch Mischen einer wirksamen Menge des Penicillins gemäß der Erfindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, z.B. Wasser.

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In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu cm.

Herstellung des Ausgangsmaterials

11,2 Gew.-Teile Dinatrium-ot-sulfo-p-nitrophenylacetat werden in 100 Raumteilen Wasser gelöst. Zur Lösung werden 5 Gew.-Teile Raney-Nickel gegeben. Durch die Lösung wird vier Stunden Wasserstoff unter einem Druck von 100 kg/cm bei einer Temperatur von 26 bis 58⁰C geleitet, während das Reaktionssystem geschüttelt wird, bis es genügend Wasserstoff aufgenommen hat.

Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure auf pH 8 eingestellt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei 7*8 Gew.-Teile Dinatriuma-sulfo-p-aminophenylacetat erhalten werden.

KRt* 1
_TRO ern : 3350(0H), 3000(CH), 265O, 2590(-NH_?),

^nvmax.

I615 (Schulter), 1590(-COp, 1550, 1515, 1378, 1336,

1310, 1230
N.M.R. / (D₂O-DCl): ca. 5,16 (IH, s.), 7,3 bis 7,9 (²W, m.)

El ementaranalyse; C H N S

Berechnet für CgHgNO₁-SNa: Gefunden

1,8 Gew.-Teile Dinatrium-p-aminophenylacetat werden in 5 Raumteilen Wasser gelöst und entsalzt, indem die Lösung durch eine Säule geleitet wird, die mit 50 Raumteilen des Ionenaustauscherharzes "Amberlite IR-120" (Hersteller Rohm & Haas Co., USA) gefüllt ist. Die eluierten Fraktionen, die Acidität zeigen, werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Volumen der verbleibenden Lösung auf 20 Raumteile

37,	94	3	,16	5,	53	12	,65
37,	46	3	,08	5,	45	12	,89

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verringert ist. Dieser Lösung werden 3,3 Gew.-Teile Trläthylamin zugesetzt, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und getrocknet, wobei 3,0 Gew.-Teile des Ditriäthy3aminsalzes von a-Su3fo-p~aminopheny3essigsäure erhalten werden.

3 Gew.-Teil dieses Salzes und 0,55 Gew.-Teile Acetylaceton werden in 27 Raumteilen wasserfreiem Äthanol gelöst. Das erhaltene Gemisch wird fünf Stunden am Rückflußkühler erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wird gefriergetrocknet, wobei 1,2 Gew.-Teile des Triäthylaminsalzes von ρ-/N-(I-Methy1-2-acetylviny!amino)_7-phenylessigsäure erhalten werden.

NMR (P (d-6 Dimethylsulfoxyd): 1,02(18h, t.), 2,O(6H, s.), 2,96(12H, q.), 4,53(JH, s.), 5,37(1H, s.), 6,91 bis 7,6 m.).

Beispiel 1 ■ ·

0,5 Gew.-Teile a-Sulfo-p-nitrobenzylpenicil l.in werden in 100 Raumteilen Wasser gelöst. Zur Lösung werden 2 Gew.-Teile. Raney-Nickel gegeben. Durch das Gemisch wird 13 Stunden Wasserstoff unter einem Druck von 300 kg/cm² bei 27 bis 32°C geleitet. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat an einer Säule von 28o Raumteilen des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-2" (Hersteller: Rohm & Haas Co., USA) adsorbiert. Die Säule wird mit Wasser als Entwickler-Lösungsmittel eluiert. Die eluierten Fraktionen, die Penicilline enthalten, werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei a-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin erhalten wird.

309 81771208 ' ^OR<^Ö1NA1-

- 32 -

I.R.V KBr_cm-3 . 3^50 (OH, NHp), 2960 (C-H), 376O (ß-Lactam), max.

366O (-CONH-), 3600 (-COO"), 3530, 3395, l?30, 3200 (breit, -SOg), 3O4O (SO"), 845, 705, 730.

Belspie] 2 ' ' ,

0,5 Gew.-Tei3e des Dlnatriumsa3zes von a-Su3fo-p~nitrobenzylpenici3]in werden in 25 Raumtei3en Wasser ge3öst, worauf 0,5 Gew.-Tei3e Raney-Nicke3 zugesetzt werden. Durch das Gemisch wird eine Stunde Wasserstoff unter einem Druck von 300 kg/cm bei Raumtemperatur ge3eitet. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches auf die in Beispie3 3 beschriebene Weise ergibt 0,3 Gew.-Tei3e des Dinatriumsa3zes von ot-9u3fo-paminobenzy3penicl3lin.

Belspie3 3 ." ' - ■::;■

3) 3,1 Gew.-Tei3e des Ditrläthy3aminsalzes von P-^M-(3-Methyl-2-acety3vlny3amino)__7-«-su3fopheny3 essigsäure werden in 10 RaumteiJen Dichlormethan ge3öst. Zur Lösung werden ailmäh-3ich 0,665 Gew.-Tei3e Äthy3ch3orcarbonat gegeben, während geküh3t und gerührt wird. Nach einer RUhrdauer von 5 Minuten werden dem Gemisch 0,44 Gew.-Tei3e Trläthy3amin langsam innerha3b von 3 5 Minuten bei 0° bis 2⁰C zugesetzt.

Das erha3tene Gemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wird, wobei ein brauner Rückstand erha3ten wird.

2) 0,484 Gew.-Tei3e ö-AminopenicilSansäure werden in einem Gemisch von 3 3 Raumtei3en Ch3oroform und 0,3 Gew.-Tel3en Tri-Hthy3amin ge3öst, worauf die Lösung mit Eis geküh3t wird.

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- 3/3 -

Dem gekühlten Gemisch wird der in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellte braune Rückstand unter Rühren zugesetzt, worauf das Gemisch, weitere drei Stunden gerührt wird, während mit Eis gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 5 Raumteilen V/asser gelöst.

Die erhaltene Lösung wird durch eine Säule von 15 Raumteilen des Ionenaust'auscherharzes "Amberlite IR-120" geleitet, um das Triäthylamin und die Schutzgruppe der geschützten Arnlnogruppe zu entfernen. Das Harz wird mit J50 Raumteil en Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit und die durch die Säule geleitete Lösung werden vereinigt. Die hierbei erhaltene wässrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat auf pH 4,0 eingestellt und gefriergetrocknet. Das rohe Produkt wird unter Verwendung von 40 Raumteilen des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-2" als Adsorbtionsmittel gereinigt. Die Säule wird mit Wasser als Entwicklerlösungsmittel eluiert. Die Penicillin enthaltenden Fraktionen werden zusammengegossen. Die hierbei erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet, wobei a-Sulfo-p~aminobenzylpenicillin erhalten wird. Das Infrarotspektrum des Produkts ist in guter Übereinstimmung mit dem des Produkts von Beispiel 1.

Beispiel 4

16,6 Gew.-Teile p-tert.-Butoxycarboxamido-a-sulf©phenylessigsäure und 1^,8 Raumteile Triäthylamin werden in 200 Raumteilen Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -10⁰C gekühlt. Nach Zusatz von 6,5 Raumteilen Isobutylchlorformiat unter Rühren wird das Gemisch 10 Minuten bei Gemisch wird als "Gemisch A" bezeichnet.

Rühren wird das Gemisch 10 Minuten bei -10⁰C gehalten. Dieses

Ferner wird eine gekühlte Lösung hergestellt, indem 15,9 Gew. Teile des Triäthylaminsalzes von 6-Aminopenicillansäure zu einer 50#igen wässrigen Tetrahydrofuranlösung gegeben werden

_r ' OBIQINAHNÖPEGTED

3 0 9 8 17/1208

und das Gemisch mit Eis gekühlt wird. Die Lösung wird dem in der oben beschriebenen Weise hergestellten Gemisch A zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde bei 5 C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 250 Raumteilen Wasser gelöst und die Lösung mit 80 Raumteilen Kthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wird auf p,, eingestellt und zweimal mit je 150 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, und die Äthyla ce tat lösung, wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ' 25 Gew.-Teile eines öligen Produkts erhalten werden.

Das ölige Produkt wird in 500 Raumteilen einer 50$igen wässrigen Ameisensäurelösung gelöst. Die Lösung wird 3»5 Stunden bei 40 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein sirupartiges Produkt erhalten wird. Das Produkt wird in 50 Raumteilen Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonat auf pH 5*0 eingestellt. Die Lösung wird oben auf eine Säule aufgegeben, die mit 3000 Raumteilen des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-2" gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser eluiert. Die Penicillin enthaltenden eluierten Fraktionen werden zusammengegossen und gefriergetrocknet, wobei a-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin in Pulverform erhalten wird.

Das Infrarotspektrum des Produkts stimmt mit dem des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts gut überein.

BAB

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Claims

-■ 15 - . - - ' F a te η t a ns ρ r ü c he

1) Synthetisch hergestelltes α-SuIfo-p-aminobenzy!penicillin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

2) D-Isomeres von α-SuIfö~p-aminobenzylpenicillin.

5) Dinatriumsalz von α-SuIfo~p-aminobenzylpenicillin»

4) Verfahren zur Herstellung von synthetischen Penicillinen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man α-Sulfo-p-nitrobenzylpenicillin oder seine Salze reduziert.

5) Verfahren zur Herstellung von synthetischen Penicillinen nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure oder seine Salze oder leicht spaltbaren Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

in der Z eine geschützte Aminogruppe ist, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Carbonsäure N-acyliert und gegebenenfalls die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe umwandelt.

6) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel durch geführt wird.

7) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Carbonsäuren oder ihre reaktionsfähigen Derivate, die eine 1-Methyl-2-acetylvinylaminogruppe als geschützte Aminogruppe enthalten, verwendet werden.

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8) Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet» daß Carbonsäuren und Carbonsäurederivate, die eine tert.-Butoxycarbony]aminogruppe als geschützte Aminogruppe enthalten, verwendet werden.

9) Pharmazeutische Zubereitungen a]s antibakterielle Mitte], gekennzeichnet durch einen Gehalt an oc-Sulfo-p-aininobenzy]penicillin als Wirkstoff in Kombination mit eineiff pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

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