DE2239792C3

DE2239792C3 - Verfahren zur Herstellung von Hydroxy benzoesäureaniliden

Info

Publication number: DE2239792C3
Application number: DE19722239792
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dr. 6232 Bad Soden; König Johann 6237 Liederbach Ruschig
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Filing date: 1972-08-12
Publication date: 1976-02-12

Description

R₁ X

CO · NH
OH

R₃

(D

IO

worin X Wasserstoff oder Hydroxyl, Y Wasserstoff oder Hydroxyl, R₁ Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, die Nitrogruppe oder, falls Y für Wasserstoff steht, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R₂ Wasserstoff oder falls R] für Chlor, Brom oder Jod und Y für Wasserstoff steht, Chlor, Brom oder Jod, R₃ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro, R₄ Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder, falls R₃ für Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro oder Alkoxy steht, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit ! bis 2 Kohlenstoffatomen, R₅ Wasserstoff, oder falls R₃ und R₄ Tür Fluor, Chlor, Brom oder Jod stehen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, durch Umsetzen einer Hydroxybenzoesäure der allgemeinen Formel II

R₂

COOH

(Π)

Ut

worin X Wasserstoff oder Hydroxyl, Y Wasserstoff ηΛ*τ Hvdroxvl R, Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, die Nitrogrlppe oder, falls Y für Wasserstoff steh«. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mn 1 bis ^Kohlenstoffatomen, R₂ Wasserstoff oder falls R₁ Tür Chlort Brom oder Jod und Y Tür Wasserstoff steht, Chlor Brom oder Jod, R₃ Wasserstoff Fluor Chlor. Brom Jod. Hydroxyl, Alkyl mit.\ bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxv mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro, R₄ Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor, Chlor Brom, Jod oder, falls R₃ für Fluor, Chlor Brom Jod. N,tro oder Alkoxy steht, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff oder falls R₃ und R₄ fur Fluor Chlor, Brom oder Jod stehen, Fluor, Chlor. Brom oder Jod bedeuten, durch Umsetzen einer Hydroxybenzoesäure der allgemeinen Formel II

R₂ Y

35 />-COOH

(H)

^{X OH}

R₁ X OH

miteinemAnilinderivatderallgemeinenFormellll 40 mit einem Anilinderiva« der allgemeinen Formel IiI

(HD

R₄ R₅

45

in Anwesenheit einer phosphorhaltigen Verbindung, wobei in den Formeln II und III die Substituenten die zu Formel ΐ genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit von Triarylphosphit bei Temperaturen zwischen O und 180° C durchführt.

55

Zur Herstellung von Hyclroxybenzoesäureaniliden sind im wesentlichen zwei Verfahren bekannt. US-PS 03 332 (Chemical Abstracts 50, 2673 [1956]) beschreibt ihre Herstellung über das entsprechende Säurechlorid nach Schutz der Hydroxylgruppe, Umsetzung mil Anilin und Entfernung der Schutzgruppen. US-PS 34 49 420 beschreibt die Herstellung aus der Säure und dem Anilin in Gegenwart von Phosphorlri-

60

65 NH₂

(III)

in Anwesenheit einer phosphorhaltigen Verbindung, wobei in den Formeln II und III die Substituenlen die zu Formel I genannten Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung in Anwesenheit von Triarylphosphit bei Temperaturen zwischen 0 und 18O⁰C durchführt.

Das Verfahren verläuft formal unter Wasserabspaltung unter Bildung von Diarylphosphil und Hydroxy-

ί!Γ^ν!.

Zur Durchführung des Verfahrens setzt man zweckmäßig 1 Mol einer Hydroxybenzoesäure der Formel II mit einem Mol eines Anilinderivates der Formel III in Gegenwart von 1 bis 1,2 Mol Triarylphosphit bei Temperaturen zwischen 0 und 180°C. vorzugsweise zwischen 70 und 160^cC, um.

Als Triarylphosphit verwendet man vorzugsweise Triphenylphosphit: weiterhin sind Tritolylphosphit und Trixylylphosphit sowie Trinaphthylphosphit verwendbar.

Die Reaktion wird zweckmäßig in einem polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittel durchgc-

führt, ζ. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Acetonitril, Dimethylformamid, Pimeihylacetamid, Dibutyläther oder Dioxan.

Das neue Herstellungsverfahren erlaubt es, subsli- »uierte oder unsubstituierte Hydroxybenzoesäuren Ohne Schutz der Hydroxylgruppen direkt mit substituierten Anilinen umzusetzen, wobei sehr gute Ausbeuten erreicht werden. Das Verfahren ist "auch bei »terisch gehinderten Hydroxybenzoesäuren überraichenderweise bereits bei Zimmertemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchführbar, während bekannt ist, daß Di- und ^hydroxybenzoesäuren sonst schon bei mäßigem Erhitzen in Gegenwart von Anilin oder Pyridin zur Decarboxylierung neigen. Es ist überraschend, daß dieser Effekt bei Anwesenheit von Triarylphosphit nicht auftritt.

Weiterhin ist es ungewöhnlich, daß sterisch gehinderte Säuren wie die 2,6-Dihydroxybenzoesäure oder 3,5-Dichlor-2,6-dihydroxybenzoesäure schon bei Zimmertemperatur Säureanilide in Ausbeuten zwischen 88 und 96% der Theorie liefern.

Beispiel 1

2-Hydroxybenzoesäure-4'-chloranilid

Ein Gemisch aus 14 g 2-Hydroxybenzoesäure, 13 g 4-Chloranilin, 35 g Triphenylphosphit und 50 ml Toluol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man die entstandenen Kristalle ab und wäscht sie mit 15 ml Toluol. Das Rohprodukt wird zunächst mit 60 ml 5% Nairiumcarbonat-Lösung 20 Minuten gerührt, abgesaugt, mit 20 ml Wasser gewaschen, dann mit 60 ml 5% Salzsäure 20 Minuten gerührt, abgesaugt und mit 20 ml Wasser gewaschen. Man erhält 21 g (84% der Theorie) 2-Hydroxybenzoesäure-4'-chloranilid vom Schmelzpunkt 168^CC.

Beispiel 2

2,6-Dihydroxybenzoesäure-3',4',5'-trichloranilid

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man aus i5,5 g 2,6-Dihydroxybenzoesäure, 20 g 3.4,5-Trichloranilin und 35 g Triphenylphosphit 25 g (75% der Theorie) 2,6-Dihydroxybenzoesäure-3',4',5'-trichloranilid vom Schmelzpunkt 307 bis 308' C.

Beispiel 3
2-Hydroxybenzoesäure-4'-jodanilid

Ein Gemisch aus 14 g 2-Hydroxybenzoesäure, 22 g 4-Jodanilin, 35 g Triphenylphosphit und 50 ml Acetonitril wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann 5 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Den Ansatz verrührt man dreimal mit je 250 ml Wasser, saugt den kristallinen Niederschlag ab und wäscht ihn mit 50 ml Wasser. Das Rohprodukt wird, wie im Beispiel 1 angegeben, mit 5% Natriumcarbonat-Lösung und 5% Salzsäure behandelt. Man erhält 27 g (79%) der Theorie 2-Hydroxybenzoesäure-4'-jodanilid vom Schmelzpunkt 180 bis 181⁰C.

Beispiel 4
2-Hydroxybenzoesäure-4'-hydroxyaniiid

14 g 2-Hydroxybenzoesäure. 11 g 4-Aminophenol, 35 g Triphenylphosphit und 50 ml Dioxan werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann gibt man 25 mi Wasser zu, erhitzt noch 1 Stunde unter Rückfluß und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand verdünnt man mit 75 ml Diisopropyläther. Die beim Stehen in der Kälte erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit 35 ml Diisopropyläther gewaschen. Man erhält 20 g (86% der Theorie) 2-Hydroxybenzoesäure-4'-hydroxyanilid vom Schmelzpunkt 177° C.

Beispiel 5
4-Hydroxybenzoesäure-4'-bromanilid

!4 g4-Hydroxybenzoesäure, 17 g4-Bromanilid,35 g Triphenylphosphit und 50 ml Dioxan werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel ab und verreibt den Rückstand mit 75 ml Diisopropyläther. Die Kristalle werden abgesaugt und mit 20 ml Diisopropyläther gewaschen. Das Rohprodukt wird, wie im Beispiel 1 angegeben, mit 5% Natriumcarbonat-Lösung und 5% Salzsäure behandelt Man erhält 18 g (62% der Theorie) 4-Hydroxybenzoesäure-4'-bromanilid vom Schmelzpunkt 224 bis 225 C.

Beispiel 6
2,6-Dihydroxybenzoesäure-4'-chloranilid

In 50 ml Methylcyclohexan werden 15,5 g 2,6-Dihydroxybenzoesäure, 14 g 4-Chloranilin und 35 g Triphenylphosphit unter Rühren 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt, saugt die entstandenen Kristalle ab und wäscht sie mit 20 ml Methylcyclohexan.

Das Rohprodukt wird, wie im Beispiel 1 angegeben, mit 5% Natriumcarbonat-Lösung und 5% Salzsäure behandelt. Man erhält 19 g (72% der Theorie) 2,6-Dihydroxybenzoesäure-4'-chloranilid vom Schmelzpunkt 222 bis 223° C.

Beispiel 7
2,6-Dihydroxybenzoesäure-4'-bromanilid

Zu 250 ml Dimethylformamid gibt man 175 g Triphenylphosphit, 77 g 2,6-Dihydroxybenzoesäure und 95 g 4-Bromanilin und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Die klare Lösung läßt man bei Zimmertemperatur noch 5 Tage stehen und destilliert dann das Lösungsmitte! unter vermindertem Druck ab. Der ölige Rückstand wird mit 600 ml Wasser verrührt und 20 Stunden stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit 200 ml Wasser gewaschen und, wie im Beispiel 1 angegeben, mit 300 ml 5% Natriumcarbonat-Lösung und 300 ml 5% Salzsäure behandelt. Man erhält 136 g (80% der Theorie) 2,6-Di-' hydroxybenzoesäure-4'-bromanilid vom Schmelzpunkt 228 bis 229°C.

Beispiel 8

3,5-Dichlor-2,6-dihydroxybenzoesäure-4'-chloranilid

Nach dem Verfahren des Beispiels 7 erhält man aus 22,3 g 3,5-Dichlor-2,6-dihydroxybenzoesäure, 13 g

4-Chloranilin und 35 g Triphenylphosphit 32 g (96% der Theorie) 3,5-Dichlor-2,6-dihydroxybenzoesäure-4'-chioranilid vom Schmelzpunkt 221 bis 223°C.

Beispiel 9

5-Nitro-2-hydroxybenzoesäureanilid 18 g 5-Nitro-2-hydroxybenzoesäure, 10 g Anilin, 35 g Triphenylphosphit und 5υ mi Dioxan werden 75 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab, kühlt, verdünnt mit 75 ml Diisopropyläther, saugt die entstandenen Kristalle ab und wäscht sie mit 25 ml Diisopropyläther. Das Rohprodukt wird aus Dimethylformamid-Methanol (1 :3) umkristallisiert. Man erhält 19 g (73% der Theorie) 5-Nitro-2-hydroxybenzoesäureanilid vom Schmelzpunkt 230 bis 231⁰C.

B e i s ρ i e 1 10 i-s

5-Nitro-2-hydroxybenzoesäure-4'-nitroanilid 18 g 5-Nitro-2-hydroxybenzoesäuie, 14 g 4-Nitroanilin, 35 g Triphenylphosphit und 50 ml Dimethylformamid werden 2 Minuten auf 160° C Badtemperatur erhitzt. Man kühlt ab, verdünnt den Ansatz mit 50 ml Methanol, saugt die entstandenen Kristalle ab und wäscht sie mit 40 ml Methanol. Man erhält 14 g (46% der Theorie) 5-Nitro-2-hydroxybenzoesäure-4'-nitroanilid vom Schmelzpunkt 305⁰C.

²⁵

Beispiel 11 2,4-Dihydroxybenzoesäure-4'-bromanüid Ein Gemisch aus 15,5 g 2,4-Dihydroxybenzoesäure, 17 g 4-Bromanilin, 35 g Triphenylphosphit und 50 ml Dioxan wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt etwas ab, gibt 50 ml Methanol zu, dampft die Lösung im Vakuum ein und entfernt Phenol durch Wasserdampfdestillation. Die zurückgebliebenen Kristalle werden abgesaugt und, wie im Beispiel 1 angerie) 2,4-Dihydroxybenzoesäure-4-bromanilid vom Schmelzpunkt 184 bis 186 C.

Beispiel 12

3,4,5-Trihydroxybenzoesäureanilid π ρ 3 4 5-Trihydroxybenzoesäure. 10 g Anilin. 35 g

da? Pheno durch Wasserdampfdestillation. Der DetiLiinnsrückstand wird nochmals eingedampft und Ä mfwSssei verdünnt. Die in der Kälte erhaltenen K stalk werden abgesaugt, mit 10 ml Wasser- gewa ch η uTd über P₂O₅ getrocknet Man erhält 10 g Wl % der Theorie) 3,4,5-Trihydroxybenzoesaurean.Hu vom Schmelzpunkt 207 bis 208 C.

Beispiel 13 3,4-Dihydroxybenzoesäureanilid

Nach dem Verfahren des Beispiels 12 erhält man »ii« 15 5 2 3 4-Dihydroxybenzoesäure, 10 g Anilin und 5Sg Triphenylphosphit 14 g (61 % der Theorie, 3.4-D,-hydroxybenzoesäureanilid vom Schmelzpunkt 164 bis 165° C.

Beispiel 14

2 6-Dihydroxybenzoesäure-2'-methoxy-4'-chloranilid

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 i erhält man ar« 155 ε 2 6-Dihydroxybenzoesäure und 16 g ?Methoxy-4<hlorar,ilin23g(78%derTheorie)2,6-Di-. . K.,r».2'-methoxy-4 -chloranilid vom

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung vor. Hydroxyberr/oesäureaniliden der allgemeinen Formel I chlor* Die so hergestellten Verbindungen finden als AntheTmintika Verwendung - vgl. Arzneimittelfor-

^SC ETwurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzoesäurcaimidc-n _ucr ai.gcir.c.ncn

Formel I gefunden