DE2235998C3 - Phenothiazinderivate, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten - Google Patents

Phenothiazinderivate, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten

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DE2235998C3
DE2235998C3 DE19722235998 DE2235998A DE2235998C3 DE 2235998 C3 DE2235998 C3 DE 2235998C3 DE 19722235998 DE19722235998 DE 19722235998 DE 2235998 A DE2235998 A DE 2235998A DE 2235998 C3 DE2235998 C3 DE 2235998C3
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phenothiazine
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piperidine
dimethylsulfamoyl
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Jean Clement Louis Bourg-la-Reine Hauts-Seine Fouche
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Rhone Poulenc SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description

sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und π Y einen reaktiven Esterrest darstellt, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
HN >-C0N— B— OH R1
in der Ri und B die oben angegebenen Bedeutungen 4 > besitzen, umsetzt oder
daß man ein Phenothiazin der allgemeinen Formel
(CH2),-N
COOR;
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
HN -B-OH
I κ,
in der Ri und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen umsetzt oder
daß man ein Phenothiazin der allgemeinen Formel
in der X und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel
Y-B -OH
in der Y einen reaktiven Esterrest bedeutet und B die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
daß man die Esterfunktion eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel
in der X und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Bi einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mittels eines Doppelhydrids selektiv reduziert
und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
3. In der Humantheraphie verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend zumindest ein Produkt nach Anspruch 1 als Wirksubstanz zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel
(I)
CON —U-OH
R,
ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten.
In der allgemeinen Formel I bedeuten
X einen Methylsulfonylrest oder einen Dimcthylsulf-
amoylrest,
Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit t bis
4 Kohlenstoffatomen,
B einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
CON- -Bi-COOR3 Ϊ
$
R,
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt werden, daB man in an sich bekannter Weise
1. ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel
(H)
(CHj)3-Y
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y einen reaktiven Esterrest darstellt, mit einem ι --> Piperidin der allgemeinen Formel
HN
(UI)
in der Ri und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt oder
2. ein Phenothiazin der allgemeinen Formel
(IV)
COOR2
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und R2 einen Aikylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
HN-B —OH
R,
(V
in der R| und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen umsetzt oder
3. ein Phenothiazin der allgemeinen Formel
(VI)
in der X und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel
Y-B-OH
(VII)
in der Y einen reaktiven Esterrest bedeutet und H die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsct/.l oder
4. die Esterfunktion eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel
(VIII)
CON-B1-COOR3
in der X und Rj die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Bi einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit i bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R3 einen Aikylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mittels eines Doppelhydrids selektiv reduziert
und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
Im allgemeinen wird die Reaktion gemäß 1 in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, bei einer Temperatur zwischen 50° C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt.
Das Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel II kann nach dem in der deutschen Patentschrift 10 92 476 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Piperidinderivat der allgemeinen Formel III kann nach dem in der britischen Patentschrift 9 32 487 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion gemäß 2) mit oder ohne Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels bei eine;· Temperatur zwischen 50 und 1100C durchgeführt.
Das Phenoihiazinderivat der allgeii einen Formel IV kann durch Umsetzung eines Piperidins der allgemeinen Formel
HN
COOR2
(IX)
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phenothiazin der allgemeinen Formel II hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion gemäß 3) durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels vorgenommen.
Im allgemeinen wird die Reaktion gemäß 4) in Anwesenheit eines Doppelhydrids in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Krisallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium, wobei bei diesen Arbeitsgängen die Art des Anions des Salzes keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte) gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten l.ösungs-
mitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I sowie ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere als Antiemetika wirksam.
Es sind zwar schon Derivate des Phenothiazins bekannt, wie beispielsweise das Thiäthylperazin (Erhart-Ruschig, Arzneimittel 1968, Seiten 767-770), welche eine gute antiemetische Wirksamkeit aufweisen, die jedoch unerwünschte Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine spezifische und sehr gute antiemetische Aktivität
Die Produkte der allgemeinen Formel I, besitzen eine starke und spezifische Antiemetische Wirkung, d. h. sie sind frei von sekundärer zentraler Wirksamkeit. Beim Hand haben sie sich als besonders interessant bei Dosen zwischen 0,001 und 0,01 mg/kg bei oraler Verabreichung gezeigt
Besonders wertvoll sind die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche B den Rest -(CH2)2-bedeutet und R] ein Wasserstoffatom darstellt
1. Anti-ApomorphinAktivität beim Hund
Die angewandte Technik ist ähnlich derjenigen von G. Chen und C. Ensor, J. Pharmacol., 98,245 (1950).
Das Apomorphin wird in einer Dosis von 0,1 mg/kg subcutan verabreicht, wobei diese Dosis sich in 100% der Fälle als emetisch erweist Die Vomitus treten innerhalb von 30 Minuten nach der Injektion ein. Das untersuchte Produkt wird oral 1 Stunde 30 Minuten vor dem Apomorphin verabreicht.
Man verwendet im allgemeinen 2 bin 4 Hunde pro Dosis und 3 bis 4 Dosen pro Produkt.
Für jede Dosis bestimmt man den Prozentsatz der Verminderung der mittleren Anzahl der Vomitus nach Behandlung in bezug auf die mittlere Anzahl der Kontrollproben (letztere werden auf die Gesamtheit derjenigen Kontrollversuche kalkuliert, die einen Behandlungsversuch umfassen). Die DE5O, nämlich diejenige Dosis, welche die mittlere Anzahl der Vomitus um 50% vermindert, wird graphisch bestimmt (indem man als Abszisse den Logarithmus der Dosen und als Ordinate die Prozentsätze der entsprechenden Verminderungen der Anzahl der Vomitus aufträgt).
, 0 2. Kataleptische Aktivität bei der Ratte
Die angewandte Technik ist eine Modifikation der Technik von S. Courvoisier und Mitarb, Psychotropic Drugs, Seite 373 (Elsevier Publishing Company, 1957).
Die kataleptische Aktivität wird an der Ratte mittels der »Technik der drei Stopfen« bestimmt welche darin besteht, eine Ratte auf ihre Hinterpfoten aufrecht zu stellen, wobei die Vorderpfoten auf dem höchsten Punkt einer Säule von 12,5 cm Höhe aufruhen, welche durch drei aufeinandergesetzte Gummistopfen gebildet ist Die Ratte soll diese anorm?'.; und vorgeschriebene Position während 15 Sekunden aushalten.
Das zu untersuchende Produkt wird oral verabreicht
Man bestimmt unter Verwendung von 6 Ratten pro Dosis und 3 bis 4 Dosen pro Produkt die DE50, das ist diejenige Dosis, die am Höhepunkt ihrer Wirkung die Katalepsie bei 50% der Rauen hervorruft
3. Zugtest (Maus)
Diese Technik besteht darin, Mäuse mit den jo Vorderpfoten auf einen horizontal gespannten Metallfaden zu hängen; man betrachtet jedes Tier als einer sedativen Wirkung unterworfen, wenn es ihm nicht mehr gelingt innerhalb von 5 Sekunden einen Klimmzug durchzuführen, so daß wenigstens eine seiner Hinterpfoten den Faden berührt Das zu untersuchende Produkt wird oral I1/2 Stunden vor dem Versuch verabreicht Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, welches 50% (DE50) der Mäuse unfähig macht, das Hinausziehen durchzuführen.
«1 Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Nr. des Beispiels
Anti-ApomorphinAktivität (Hund) DEw mg/kg p.o.
Katalepsie (Ratte; DE50 mg/kg p.o.
Zugtest (Maus) DE50 mg/kg JJ.O.
1 0,050
3 0,055
10 0,050
π 0,025
Thiäthylperazin 0,040
inaktiv bei höher als inaktiv bei inaktiv bei (s. c.)
30 4. Toxizität höher als 250
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, welche bei oraler und subkutaner Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht (DLw). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Nummer der Beispiele
1
3
10
1 I
Thiiithylpcrayin
DL50 mg/kg
p.o.
atoxisch bei 900 bei 600
700 (a)
(.1) N;ich NiiKiilii lir.ikk.n /,ishi. 74. (4). Ij'-I 42 (!'->*■-,). ( bei 900
zwischen I 50 u. 400 bei 300
bei 450
71.6 (i.v.)
ir M. I 17 !2 1(14M,).
Die folgenden Beispiele dienen /ur weiteren F.rläiiterung der Erfindung. Die verwendete Nomenklatur ist diejenige nach Beilstein.
Beispiel!
58 g 3-Methylsulfonyl-lOP-chlorpropylJ-phenothiiizin. 27.7 g 4-Hydroxyäthylcarbamoyl-piperidin. 54 g Natriumbicarbonat und 700 cm1 Dimethylformamid we-den 6 Stunden bei I IO°C erhitzt. Das Gemisch wird durch Abdestillation von 600cm' Dimethylformamid unter vermindertem Druck (30 mm Hg) eingeengt. Der Destillationsrückstand wird in 500cm' destilliertem Wasser und 200 cm' Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird dreimal mit insgesamt 300 cm11 n-Methansulfonsäure extrahiert. Die erhaltene wäßrige Lösung wird durch Zugabe von 31 cm1 10n-Natronlauge alkalisch gemacht, und das abgeschiedene Produkt wird dreimal mit insgesamt 3ööcm; Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird viermal mit insgesamt 200 cm' destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft.
Der Rückstand (80 g) wird aus 160 cm' Acetonitril unter Rückfluß umkristallisiert. Nach I7stündigem Abkühlen auf 4°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt und dreimal mit insgesamt 90cm' eiskaltem Acetonitril gewaschen und bei 40° C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 61,4 g
3-Methylsulfonyl-10-[3-(4-hydroxyäthylcarbamoylpiperidino)-propyl]-phenothiazin, das bei etwa 152°C schmilzt.
Das 3-Methylsulfonyl· 10-(3-chlcrpropyl)-phenothiazin (F=128°C) kann nach der deutschen Patentschrift 10 92 476 hergestellt werden.
Das 4-Hydroxyäthylcarbamoyl-piperidin (F=129°C) kann durch katalytische Hydrierung von 4-Hydroxyäthylcarbamoyl-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle nach der britischen Patentschrift 9 32 487 hergestellt werden.
Beispiel 2
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 14.1 g *-, S-MethyisuIfonyl-lO-P-chlorpropyO-phenothiazin, 73 g
4-( 1-Methyl-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-piperidin,
13,5 g Natriumbicarbonat und 160 cm3 Dimethylformamid aus und erhält nach Chromatographie des Kondensationsprodukts an Kieselsäure, Elution mit einem Aceton-Äthyiacetat-Gemisch (1:1 Volumina). Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des erhaltenen Produkts aus Acetonitril, 10,4 g 3-Me-
thy!sulfonyl-10-{3-[4-(l-methyl-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-piperidino]-propyl}-phenothiazin vom F= 166 5ί bis 168= C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-{l-Methyl-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-piperidin kann durch katalytische Hydrierung von 4-(l-Methyl-2-hydroxyäthylcarbamoyl)-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium- w> Kohle nach der britischen Patentschrift 9 32 487 hergestellt werden.
Beispiel 3
ro
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 21,2 g 3-Methylsu!fony 1-10-(3-chlorpropy!}-phenothiazia
12,0 g 4-(2-Hydroxy-l.1 -dimethyl-carbamoyl)-piperidin.
20.2 g Natriumbicarboniit und 240 cm1 Dimethylformamid aus und erhält so 21.4 g 3-Methylsulfonyl-10-|3-[4-
(2· hydroxy -1,1 -dimethyläthyl-carbamoylj-pipcridinojpropylf-phenothia/.in vom F--1 76 bis 178" C.
Das 4-(2-Hydroxy-1.1 -Dimethyl-carbamoyl)-piperidin (F = 148 hi.; 150"C) kann durch katalytische Hydrierung von 4-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthy!-carbamoy!)-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle gemäß der britischen Patentschrift 9 32 487 hergestellt werden.
Beispiel 4
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 14.1 g 3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 7,5 g 4-(2-Hydroxypropyl-carbamoyl)-piperidin, 13.5 g Natriumbicarbonat und 160 cm' Dimethylformamid aus und erhält so 15,2 g 3 Methylsulfonyl-10-|3-[4-(2-hydroxy-
propyl-ca rbamoy I)-piperidino]-propy I )-phenothiazin vom F= ioi bis io3"C.
Das 4-(2-Hydroxy propy l-carbamoyl)-piperidin
(F= 132 bis 134°C) kann durch katalytische Hydrierung von 4-(2-Hydroxypropyl-carbamoyl)-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle gemäß der britischen Patentschrift 9 32 487 hergestellt werden.
Beispiel 5
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 15.3 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin. 7,5 g 4-(2-Hydroxypropyl-carbamoyl)-piperidin. 13,5 g Natriumbicarbonat und 160 cm' Dimethylformamid aus und erhält so 11,0 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-[4-(2-hydroxypropyl-carbamoyO-piperidinoJ-propylJ-phenothiazin, das bei etwa 85° C schmilzt.
Das 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
30.6 g 3-Dimethylsulfamoyl-phenothiazin, 72,5 g 3-Chlor-l-brompropan, 11,2g pulverisiertes Kaliumhydroxyd und 200 cm3 wasserfreies Aceton werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 25°C wird das Gemisch über eine Glasfritte filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand (47 g) wird in 250 cm3 Äthanol unter Rückfluß gelöst. Nach 4stündigem Abkühlen auf 4° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 100 cm3 eiskaltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 36 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin.
Das 3-Dimethylsulfamoyl-phenothiazin (F=175°C) kann nach der britischen Patentschrift 8 13 025 hergestellt werden.
Beispiel 6
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 10,6 g 3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 6,0 g
4-(2-Hydroxy-2-methyipropyl-carbamoyi)-piperidin, 10,1g Natriumbicarbonat und 120 cm3 Dimethylformamid aus und erhält so 9,4 g 3-Methylsulfonyl-10-{3-{4-
(2-hydroxy-2-methylpropyI-carbamoyI)-piperidino]-propylj-phenothiazin vom F= 162 bis 164° C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(2-Methyl-2-hydroxypropyl-carbamoyl)-piperidin kann durch katalytische Hydrierung von 4-(2-MethyI-2-hydroxypropylcarbamoylVpyridin in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle nach der britischen Patentschrift 9 32 487 unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel bei der katalytischen Reduktion hergestellt werden.
Beispiel 7
Man arbeite" wie in Beispiel 2. geht jedoch von 8.85 g 3-Dimethylsulfamoy!-10-(3-chlorpropyl)-phenothia/.in.
4.6 g 4-(2-Hydroxy-1,l-dimethyläthyl-carbamoyl)-piperidin, 7,7 g Natriumbicarbonat und 85 cm1 Dimethylformamid aus und erhält so 4,6 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-|.V[4-(2-hydroxy-l,l-dimethyläthyl-carbamoyl)-piperidino]-propyl|-phenothiazin vom F = 1 52 bis 154"C.
Beispiel 8
Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 15,3 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 7,5 g 4-(l-Methyl-2-hydiOxyäthyl-carbamoyl)-piperidin, 13,5g Natriumbicarbonat und 160cm' Dimethylform- ι. amid aus und erhält so 16,9 g 3-Dimethylsulfamoyl-IO-j3-r4-(1-methyl-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-piperidino]-nrripyjl-phpnnthia7in in Fnrm eines Öls. Die nbige Base
wird in 20 cm' Äthanol gelöst und mit 7,0 g Oxalsäure in 20 cm' Äthanol behandelt. Nach östündigem Rühren bei :n 200C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 30 cm' Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,05 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 15,4 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-[4-(1-methyl-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-piperidino]-propyl|- y. phenothiazin-oxalat voir F= 182- 184"C.
Beispiel 9
Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 11.5 g κ ι 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 5,9 g 4-(2-Hydroxy-2-methylpropyl-carbamoyl)-piperidin. 10,1g Natriumbicarbonat und 130cm' Dimethylformamid aus und erhält so 8,0 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl-carbamoyl)-piperi-π dino]-propyl|-phenothiazin, das bei etwa 78°C schmilzt.
Beispiel 10
7,6 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 3,4 g 4-Hydroxyäthylcarbamoyl-piperidin,
6.7 g Natriumbicarbonat und 100 cm3 Dimethylformamid werden 5 Stunden bei 11O0C erhitzt. Nach Behandlung des Reaktionsmediums wie in Beispiel 1 wird die ölige Base (9,1 g) in 40 cm3 Äthanol unter Rückfluß gelöst und mit 1,58 g Oxalsäure in Lösung in
10 cm3 Äthanol unter Rückfluß behandelt. Nach 20stündigem Abkühlen auf 4° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt dreimal mit insgesamt 20 cm3 eiskaltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem >i Druck (20 mm Hg) getrocknet
Man erhält 8,4 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-[3-(4-hydroxyäthylcarbamoyl-piperidino)-propyl]-phenothiazinoxalat das bei etwa 164°C schmilzt
Beispiel Π
7,1 g 3-Methylsulfonyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 3,72 g 4-[N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyfj-piperidin, 6,2 g Natriumbicarbonat und 100 cm3 bo Dimethylformamid werden 6 Stunden bei 1100C erhitzt Nach Behandlung des Reaktionsmediums wie in Beispiel 1 wird die ölige Base (7,6 g) in 130 cm3 1/lOn-Salzsäurelösung gelöst Nach Waschen der wäßrigen Lösung mit 100 cm3 Methylenchlorid und es Lyophilisation erhält man 7,1 g 3-Methylsulfonyl-lO-p-{4-[N-methyl-N-(2-hydroxyäthyr)-carbamoyJ]-piperidinor-propylH-phenothiazin-hydrochlorid.
Das 4-[N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl|- piperidin kann durch kntalytische Hydrierung von 4-[N-Methyl-N-(2-hydroxyathyl)-carbamoyl]-pyridin in Anwesenheit von Ruthenium-Kohle narh der britischen Patentschrift 9 32 487 hergestellt werden.
B e i s ρ i e I 12
Man arbeitet wie in Beispiel 11, geht jedoch von 7.75 g 3-Dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 3.72 g 4-[N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-piperidin, 6.2 g Natriumbicarbonat und 100 cm1 Dimethylformamid aus und erhält so 5.35 g lyophilisiertes 3-Dimethylsulfamoyl-10j(3-(4-[N-methyl-N-(2-hydroxyäthylj-carbamoylj-piperidonol-propyllf-phenothiazinhydrochlorid.
Die pharmezeutischen Zusammensetzungen, die die Produkte der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar.
Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden, wenn sie als Wirksubstanz ein Produkt der allgemeinen Formel I enthalten, und sie können auf subkutanem oder intramuskulärem Wege verabreicht werden, wenn sie ein Produkt der allgemeinen Formel I, für welches R einen Alkanoyl-, Alkenoyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeutet, enthalten.
Als feste Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Wege kann man Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwenden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem wirksamen Produkt Excipientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung der Produkte der allgemeinen Formel I können wäßrige oder nichtwäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man PropylenglykoL, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen, vorgenommen werden. Die Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen
Π 12
injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sind insbe- Beispiel Λ
sondere bei der Behandlung der verschiedenen Arten Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit
\on Übelkeit und Erbrechen und Migränen brauchbar, einer Dosis von 10 mg Wirksubstanz der folgenden
Die anzuwendenden Dosen hängen von der ge· . Rezeptur her: wünschten therapeutischen Wirkung und der Behand-
lungsdauer ab. B^i einem Erwachsenen können sie im 3-Mcthylsulfonyl-10[3-(4-hydroxyäthyl-
allgemeinen zwischen 5 und 100 mg bei Verabreichung tarbamoyl-piperidinoj-propyl]-
auf oralem oder rektalem Wege und zwischen 5 und phenothiazin 0,010 g
50 mg bei Verabreichung durch Injektion liegen. ι» Stärke 0,100 g
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläute- ausgefällte Kieselsäure 0,045 g
rung erfindungsgemäßer Zusammensetzungen. Magnesiumstearat 0.005 g

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel
    CON —Β—OH
    R1 in der
    X einen Methylsulfonyl-oder Dimethylsulfamoylrest bedeutet,
    B einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 ^ bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
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