DE2235328A1 - Substituierte 4-phenyl-imidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Substituierte 4-phenyl-imidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung

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DE2235328A1 DE19722235328 DE2235328A DE2235328A1 DE 2235328 A1 DE2235328 A1 DE 2235328A1 DE 19722235328 DE19722235328 DE 19722235328 DE 2235328 A DE2235328 A DE 2235328A DE 2235328 A1 DE2235328 A1 DE 2235328A1
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Werner Dr Kummer
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    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
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    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms

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Description

  • Substituierte 4-Phenyl-imidazoline, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung- betrifft substituierte 4-Phenyl-imidazoline der allgemeinen Formel und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel I bedeuten R1 Chlor, Brom, Fluor, 41kyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Trifluormethyl; R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Trifluormethyl, R4 und R5 einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, R4 kann auch Wasserstoff sein.
  • Die Verbindungen der Formel I stellen cyclische Guanidine dar, die in 2 tautomeren Formen auftreten können. Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher sowohl als Racemate als auch als optische Antipoden vorliegen.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch a) Umsetzung eines Imidazolins der Formel worin R1 bis R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und X Chlor, Brom, Jod oder eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel H2N - R4 III wobei R4 die obige Verbindung besitzt.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Schmelze durchgeführt, gelingt jedoch auch in Gegenwart eines Lösungswitteks, z.B. Alkoholen, Ketonen, Äthern.
  • b) Umsetzung eines Phenyläthylendiamins der Formel worin R1 bis R3 und R5 die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Amidinderivat der Formel worin R4 und X wie oben angegeben definiert sind und R6 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
  • c) Ringschluß einer Verbindung der Formel bzw.
  • wobei R1 bis R3 und R5 wie oben angegeben definiert sind, und A N bedeutet, wobei R, R6 und X die obige Bedeutung haben.
  • d) Umsetzung eines erfindungsgemäßen Imidazolins der Formel worin R1 bis R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel 4 y VII wobei R4 wie oben definiert ist, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet und Y eine leicht abspaltbare Gruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Alkyl-, Aryl-oder Aralkylsulfonyloxy-Rest, darstellt.
  • Die Verbindungen der Formel VI und via lassen sich zum Beispiel durch Umsetzung von Phenyläthylendiaminen derFormel IV mit Halogencyan oder N,N'-disubstituierten oder auch unsubstituierten S-Alkyl-isothioharnstoffen gewinnen. Die dabei entstehenden Verbindungen der Formeln VI und VIa cyclisieren zum Teil bereits bei Raumtemperatur zu den gewünschten Verbindungen der Formel I.
  • Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X ein Halogen darstellt, sind durch Umsetzung von substituierten Phenyläthylendiaminen der Formel IV mit bifunktionellen Eohlensäurederivaten, wie Phosgen, Chlorkohlensäureester, Orthokohlensäureester, zu den entsprechenden Äthylenharnstoffen und anschließende Halogenierung mit einem anorganischen Säurehalogenid, wie Phosphoxychlorid oder -broinid, Phosphorpentachlorid oder -bromid, Phosbortrichlorid, -bromid, -jodid oder Thionylhalogeniden zugänglich.
  • Verbindungen der Formel II, in der X eine Alkylmercaptogruppe bedeutet, erhält man zum Beispiel durch Umsetzung von substituierten Phenyläthylendiaminen der Formel IV mit Schwefelkohlenstoff-und nachfolgende Alkylierung des gebildeten Phenyläthylenthioharnstoffs mit Alkylhalogeniden oder anorganischen Estern, wie etwa Dimethylsulfat.
  • Phenyläthylendiamine der Formel IV können aus entsprechend substituierten Benzaldehyden durch Reaktion mit sekundären Aminen der Formel R5 - NH2 und Hydrierung der dabeientstehenden a-Cyano-benzylamine hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeransäure, Capronsäure, Caprinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybensoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Hervorzuheben sind insbesondere die blutdrucksenkende, plättchenaggregationshemmende sowie die antiarrhythmische Wirkung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei etwa 0,05 - 80, vorzugsweise 0,1 - 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Spasmolytica, Sedativa, Tranqilizer und dergl. zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf herkdmmliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethodenv Die folgenden Beispiele erläutern die Brtindungt ohne sie zu beschränken: Beispiel 1 2-Amino-3-methyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-imidazolin-hydrochlorid 56 g (0,255 Mol) 2-(2, 4-Dichlorphenyl)-2-methylaminoäthylamin werden in einer Mischung von 200 ml absolutem Tetrahydrofuran und 200 ml Äthanol gelöst und bei 1OOC 27 g in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöstes Bromcyan in 20 Minuten zugetropft. Man rührt noch 3 Stunden bei 200 C und 30 Minuten bei Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit einem Xther-Benzin-Gemisch (1:1) und kühlt auf -15 0C. Die sich ausscheidenden Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 43,7 g 2-Amino-3-methyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-imidazolin-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 275-278°C. Die Ausbeute beträgt 52,5 % der Theorie.
  • Beispiel 2 2-Amino-3-(2-morpholino-(4)-äthyl)-4-(2,6-dichlorphensl)-imidazolin-dioxalat 17,7 g (0,0565 Mol) 2-(4-Chlorphenyl)-2-(2-morpholino-(4)-äthylamino)-äthylamin werden in einer Mischung von 80 ml absolutem Tetrahydrofuran und 80 ml Äthanol gelöst und bei 100C bvg (0,05b5 Mol) Bromcyan zugetropft, das in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst ist. Man rührt eine Stunde bei 20 0C und 30 Minuten bei Rückflußtemperatur und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand löst man in Wasser, stellt mit Natronlauge auf pH 9 ein und äthert aus. Nacn Zugabe von weiterer starker Natronlauge wird mit Chloroform extrahiert und nach Trocknung dieses Auszuges daraus mit Oxalsäure 2-Amino-3-( 2-morpholino- (4)-äthyl)-4-(2, 6-dichlorphenyl)-.imidazolin-dioxalat gefällt.
  • Man kristallisiert aus Isopropanol-Methanol um und erhält 12,5 g (42,2i« der Theorie). Reinprodukt, das sich bei 1740C zersetzt.
  • Beispiel 3 2-Furfurylamino-3-methyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-imidazolinhvdro j odid 8,1 g (0,02 Mol) 2-Methylmercapto-3-methyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-imidazolin-hydrojodid (Fp. 170-1720C) werden zusammen mit 2,5 g (0,028 Mol) Furfurylamin 10 Minuten auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung verfestigt sich und wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6,1 g 2-Furfurylamino-3-methyl-4-( 2, 4-dichlorphenyl )-iiiiidazolinhydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 186°C. Die Ausbeute beträgt 67,2% der Theorie.
  • Beispiel 4 = lamino-Cthylamino)-3-methyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-imidazolin-hydroj odd 8,1 g (0,02 Mol) 2-Methylmercapto-3-methyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-imidazolin-hydrojodid (Fp. 170-172°C ) werden zusanen mit 2,55 g (0,022 Mol) asymmetrischem Dikthyläthylendiamin 20 Minuten auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Äthanol gelöst und mit Äther das 2-(2-Diäthylamino-äthylamino)-3-methyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-imidazolin-hydrojodid ausgefällt. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol-Äther erhält man 4,2 g Reinprodukt mit einem Schmelzpunkt von 144-1450C. Die Ausbeute beträgt 44,596 der Theorie.
  • Beispiel 5 2-Amino-5-äthyl-4-(2,2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-hydrojodid 2 g (0,0048 Mol) 2-Methylmercapto-3-äthyl-4-(2,6-dichlorphenyl)-imidasolin-hydrojodid werden mit 50 ml konzentriertem äthanolischen Ammoniak in einem geschlossenen Gefäß 3 Stunden auf 1300C erhitzt. Anschließend dampft man zur Trockne einsund kristallsiert den Rückstand aus Isoamylalkohol-Äther und Methanol-Äther um. Man erhält 1,3 g 2-Amino-3-äthyl-4-t2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 2170C.
  • Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie.
  • Beispiel 6 2-Amino-3-methyl-4- (2 6-dichlorohenyl }-imidazolin-sulfat 1,0 g (0,0032 Mol) N-Amidino-2-(2, 6-dichlorphenyl)-2-methylamino-äthylamin-sulfat (Fp. 222°C) werden in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid eine Stunde auf l600C erhitzt.
  • Nach dem Erkalten saugt man die Kristalle ab, wäscht mit wenig Wasser und Äther und kristallisiert aus Äthanol um.
  • Man erhält 0,28 g 2-Amino-3-methyl-4-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-sulfat mit einem Zersetzungspunkt von ca. 323 0C.
  • Die Ausbeute beträgt 30% der Theorie.
  • Das als Ausgangsprodukt verwendete N-Amidino-2-(2,6-dichLorphenyl)-2-methylamino-äthylamin-sulfat wird wie folgt hergestellt: 21,9 g (0,1 Mol) 2-(2, 6-Dichlorphenyl)-2-methylamino-äthylamin werden mit 18 g (0,1 Mol) S-Methyl-isothioharnstoffsulfat 20 Minuten auf 1300C erhitzt. Die sich verfestigende Masse wird mehrmals mit heißem Äthanol extrahiert und aus den Extrakten mit Äther das N-Amidino-2-(2,6-dichlorphenyl)-2-methylamino-äthylamin-sulfat ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol, Methanol und Wasser erhält man 3,7 g Reinprodukt mit einem Schmelzpunkt von. 2220C.
  • Beispiel 7 2-Methylamino-3-methyl-4-(2,6-dichlorphenyl)- imidazolin-fumarat Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 6 aus N-symmetrischem Dimethylamidino-2-(2,6-dichlorphenyl)-2-methylamino-äthylamin-hydrojodid (Pp. 1910C), das durch Umsetzung des 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylamino-äthylamins mit S-Methyl-N,N'-dimethylisothioharnstoff erhältlich ist und in das Bumarat überführt.
  • Der Schmelzpunkt von 2-Methylamino-3-methyl-4-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-fumarat beträgt 172 0C.
  • Beispiel 8 2-Äthylamino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-(2,6-dichlorphenyl)-imtdazolin-hvdro;i odid 16,5 g (0,05 Mol) 2-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin werden in 50 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 17,1 g (0,12 Mol) Äthyljodid 3 Stunden auf 70°d erwärmt. Man engt im Vakuum auf ca. 20 ml ein und fällt mit Aceton und Äther. Das gebildete 2-thylamino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolinhydrojodid kristallisiert man mehrmals aus Isopropanol um und wäscht mit wenig Wasser und Äther. Man erhält 2,8 g (11,6% der Theorie) Reinprodukt mit einem Schmelzpunkt von 1930C. Die Struktur wurde aufgrund der NMR-Spektren festgelegt.
  • Die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen Nr. 9 bis 15 wurden nach dem Verfahren der Beispiele Nr. 1 und 2 dargestellt, die anderen analog den Beispielen 3 bis 5.
    Beisp. R1 2 4 Salz Fp.
    Nr.
    9 4-C1 H H -CH3 HBr 3110
    HCl 3310
    0
    10 4-CS H H -C2H5 HBr 20Z-203°
    11 4-G1 H H -CH2- HCl H1 257-2610
    12 2-C1 6-C1 H -a2E5 HBr 2190
    13 2-C1 6-C1 H -CH2-XH20H HC1 235-2360
    14 2-C1 6-C1 H -CH27 U HC1 229-231°
    15 2-C1 6-Ci H -CH2-CH2-N(C2H5 Oxalat 1820
    16 2"C1 6-C1-CH2-CH2- CH3 -CH3 HC1 213-214°
    i7 2-C1 6-01 0113 -02115 HJ 2000

Claims (4)

  1. Patentansprüche 4-Phenyl-imidazoline der allgemeinen Formel in der R1 Chlor, Brom, Fluor, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Trifluormethyl R2 und R3 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Trifluormethyl R4 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest R5 einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin 111, 112, K und R5 die oben genaInlte Bedeutung besitzen und X Chlor, Brom, Jod oder eine Alkylmercaptogruppe darstellt, mit einem Amin der Formel XN-R4 III wobei R4 die obige Bedeutung besitzt, umsetzt; oder b) ein Phenyläthylendiamin in der Formel worin R1 bis R3 und R5 die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Amidinderivat der Formel worin R4 und X wie oben angegeben definiert sind und R6 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt; oder c) eine Verbindung der Formel bzwt in denen R1, R2, R3 und R5 wie oben angegeben definiert sind und A den Rest oder darstellt, wobei Rg, R6 und X die obige Bedeutung haben, ringschließt; oder d) ein Imidazolin der Formel worin R1 bis R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel 4 -Y VII wobei R4 wie oben definiert ist, jedoch nicht Wasser stoff bedeutet und Y eine leicht abspaltbare Gruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonyloxy-Rest darstellt, umsetzt; und gegebenenfalls das erhaltene Endprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
  3. 3.) Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder deren Säureadditionssalze enthalten.
  4. 4.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulvern formuliert.
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