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Neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze
sowie Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Phenylaminoimidazoline-(2)
der allgemeinen Formel
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen
Eigenschaften. In der Formel I bedeuten R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden
sein können,
ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Methyl-Äthyl-, Methozy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe und R4 ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch: a) Umsetzung
einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R2 und R3 wie oben angegeben definiert sind und 1 und Y, die gleich oder-verschieden
sein können, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, eine Sulfhydrylgruppe, eine Aminogruppe,
eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe darstellen bzw. Umsetzung von Verbindungen
der allgemeinen Formel
worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben mit Diaminen der allgemeinen
Formel
in der R4 wie oben angegeben definiert ist; oder
b) Umsetzung eines
Metallsalzes eines 2-Phenylamino-imidazolins-(2) der allgemeinen Formel
worin R; R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und Me ein Metallkation,
vorzugsweise ein Alkalikation wie z.B. Natrium bedeutet, mit einem Halogenid der
Formel
worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R4 wie oben angegeben definiert
ist.
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Bei der Umsetzung nach Verfahren a) ist die Konstitution der Endverbindungen
durch die Synthese festgelegt. Arbeitet man nach Verfahren b) so erhält man vorzugsweise
die am Imidazolinstickstoff substituierten Imidazolin-Derivate. Daneben entstehen
in geringerer Ausbeute die am Brückenstickstoffatom substituierten isomeren Ver.bindungen.
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Die jeweilige Position der Substituenten läßt sich außer durch die
Synthese auch durch die NMR-Spektroskopie festlegen (H. Stähle und K.-H. Pook, liebige
Annalen Chemie 751, 159 (1971)).
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Die Umsetzung nach Verfahren a) erfolgt bei Temperaturen zwischen
0 und 180°0 in Abhängigkeit von den Resten X und Y. Als Xösungsmittel
kommen
ebenfalls in Abhängigkeit von den Resten X und Y polare, unpolare oder polare aprotische
Solventien infrage. Bedeutet einer der Reste X oder Y ein Halogenatom, so empfiehlt
es sich, ein säurebindendes Mittel bei der Reaktion zu verwenden. Die Reaktionsdauer
richtet sich nach der Reaktivität der eingesetzten Komponenten und schwankt zwischen
einigen Minuten und mehreren Stunden.
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Das Verfahren b) wird am besten in einem unpolaren organischen Lösungsmittel,
wie beispielsweise Tetrahydrofuran bei erhöhter Demperatur, d.h. bis zu etwa 150°C
durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 1 bis 2 Stunden.
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Ausgangsverbindungen der Formel II, in der Y eine Sulfhydrylgruppe
und x eine Mainogruppe bedeutet (Thioharnstoffe) lassen durch Umsetzung von substituierten
Anilinen mit ammnniumrhodaniden nach Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Band 9, Seite 887 gewinnen. Diese Thioharnstoffe können durch Alkylierung in N-Phenyl-S-Alkyl-isothioharnstoffe
bzw. deren Salze (Verbindungen der Formel II mit Y = S-Alkyl-, I = NH2-Gruppe) überfffhrt
werden.
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Weitere Ausgangsverbindungen, die der Formel II entsprechen sind zum
Teil aus den deutschen Patentschriften 1 094 737, 1 138 039, der britischen Patentschrift
888 646 und der französischen Patentschrift 1 256 873 bekannt. Verbindungen der
allgemeinen Formel II, die noch nicht in der Literatur beschrieben sind, können
nach den in diesen Schrifttumsstellen offenbarten Methoden dargestellt werden. Solche
Verbindungen der Formel II, in denen mindestens einer der Reste Y oder 1 von Halogen
verschieden ist, können z.B. vorteilhaft aus Verbindungen der Formel II, in der
Y und 1 gleichzeitig Halogen bedeuten, durch Umsetzung mit aliphatischen Alkoholen,
Thiolen oder Ammoniak gewonnen werden.
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Verbindungen der Formel II, in der Y und 1 gleichseitig eine Aminogruppe
bedeuten (Guanidine) sind durch Anlagerung von Ammoniakan Phenylcyanamide der Formel
III herstellbar.
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Ausgangsverbindungen der Formel III erhält man unter anderem durch
Abspaltung von Schwefelwasserstoff aus den entsprechenden Thioharnstoffen.
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Metailsalze der Formel V sind durch Umsetzung von bekannten Phenylamino-imidazolinen
mit Metallhydriden in inerten Solventien darstellbar. Die entsprechenden Phenylamino-imidazoline
sind aus den belgischen Patentschriften 623 305, 655 933, 687 656, 687 657 und 705
944 bekannt. Phenylamino-imidazoline können durch Umsetzung eines N-Phenyl-S-alkyl-isothioharnstoffs
bew.
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des entsprechenden Isothiuroniumsalzes mit Äthylendiamin gewonnen
werden.
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Verbindungen der Formel IV sind durch Umsetzung von Chlormethylfuranen
mit Äthylendiamin darstellbar. Ausgangsverbindungen der Formel VI sind in der Literatur
vielfach beschrieben. Sie lassen sich z.'B. aus entsprechenden Hydvoxymethylverbindungen
erhalten.
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Die erfindungsgemäßen 2-Phenylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen
Formel I können auf uebliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z.B. Mineralsäure wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, apfelsäure,
Glukonsäure, Galakturonsäure, Benzoesäure, pwHydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure,
Salicylsäure, Ascorbinsäure, Nethansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und dergl.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie
deren Säureadditionssalze haben wertvolle analgetische wie auch blutdrucksenkende
Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen
von Schmerzzuständen, wie z.B. Migräne oder in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Die Verbindungen der allgemeinen
Formel I sowie deren Säureadditionssalze
können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die
orale Anwendung liegt bei 0,1 bis 80, vorzugsweise 1 bis 30 mg.
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Die Verbindungen der Formel I bzwf ihre Säureadditionssalze können
mit anderen Analgetika oder auch andersartigen Wirkstoffen z.B. Spasmolytika, Antihypertonika,
Sedativa, Tranquilizer und dergl. zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen
sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen oder Pulver;
hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-,
Uräger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung
Anwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt
auf herkömmliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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Beispiel 1 (Verfahren a) l-Furfuryl-2-Ç2,6-dichlor-phenzlamino)-2-imidazolinhydrochlorid
In eine Mischung aus 7 g (0,05 Mol) N-(Furyl-(2)-methyl)-äthylendiamin, Kp0,035
= 50 - 53°C, 5 ml Triäthylamin und 50 ml absolutem Äther wird bei 5 bis 10°C eine
Mischung aus 4,85 g (0,02 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid und 50 ml absolutem
Äther innerhalb von etwa 15 Minuten eingetropft (Eiskühlung). Aus der Reaktionsmischung
scheidet sich über Nacht ein Niederschlag ab der abgesaugt wird. Im ätherischen
Filtrat ist die neue Substanz enthalten. Zu ihrer Reinigung wird die ätherische
Substanzlösung mit Aktivkohle behandelt und abgesaugt. Durch Zugabe von verdünnter
Salzsäure kristallisiert das Imidazolinhydrochlorid as. Es wird abgesaugt,
mit
Wasser und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,0 g entsprechend 43,3 % der
Theorie.
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Fp. 271 - 2740C Analog Beispiel 1 wurden die beiden folgenden l-Furfuryl-2-phenyl-imidazoline-(2)
synthetisiert.
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Beispl. R1 R2 R Fp, °C Ausbeute Nr. 3 % der Theorie 2 2-C1 3-C1 H
Base: Öl 56,4 % 3 2-Br 6-Br H Hydrochlorid 46,0 ffi 261-263
Beispiel
4 (Verfahren b) 1-(2-Methrlfuryl-(3)-methyl)-2-(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin-
(2) -hvdrochlorid Zu einer Lösung von 4,6 g (0,02 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin
in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 0,87 g (0,02 Mol) einer ca. 58 zeigen
Natriumhydrid-Dispersion bei 10 bis 20°C hinzu. Man rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden
lang nach und tropft hierauf unter Rühren bei derselben Temperatur eine Mischung
aus 2,75 g (105 %) 3-Chlormethyl-2-methylfuran und 10 ml absolutem Tetrahydrofuran
zu. Zunächst läßt man 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur reagieren und bringt anschließend
die Reaktionsmischung für weitere 2 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach dieser
Zeit (Kontrolle durch Dünnschichtchromatogramm) enthält die Reaktionsmischung annähernd
70 % der am Imidazolin-N-Atom substituierten Verbindung neben rund 10 % des am Brücken-N-Atom
substituierten, isomeren Derivates sowie neben etwa 20 % des Ausgangsimidazolins.
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Die Trennung der einzelnen Komponenten gelingt durch präparative Chromatographie
an Kieselgel mit dem System Benzol Dioxan : Äthanol : konz. Ammoniak = 50 : 40 :
5 : 5. Die Schmelzpunkte der beiden isomeren Imidazolinderivate betragen 291 bis
2920C für 1-(2-Methylfuryl-(3)-methyl)-2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-2-imidazolin-hydrochlorid
und 96 bis 98 0C für 2-[N-(2, 6-1)ichlorphenyl )-N-(2-methyl-furyl-(3)-methyl)-amino]-2-imidazolin-base.
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Will man nur das entstandene Hauptprodukt, also das 1-(2-Methylfuryl-(3)methyl)-2-(2,
6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin abtrennen, kann unter Umgehung der präparativen
Chromatographie wie folgt verfahren werden: Die Reaktionsmischung wird im Vakuum
eingeengt und der verbleibende Rückstand mit verdünnter
Salzsäure
(etwa 1 n) versetzt. Hierbei tritt Kristallisation ein. Nach dem Absaugen und Waschen
mit wenig Wasser sowie Äther wird im Vakuum-Trockenschrank getrocknet. Man erhält
nach dem Umkristallisieren aus Methanol / Äther 1,8 g, entsprechend 25 % der Theorie,
reines 1-(2-Methylfuryl-(3)-methy1)-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin-hydrochlorid
vom Fp.
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291 bis 2920C.
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Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurden die in der nachstehenden
Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt: Beispiel R1 R2 R3 Fp. Ausbeute Nr.
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5 2-C1 4-CH3 H öl 29,6 % 6 2-C2H5 6-C2H5 H öl 3,5 % 7 2-OF3 H H öl
18,5 % 8 2-C1 4-Br 6-Cl 253 - 256° 5,7 % 9 2-F 4-F H 91,5 - 93,5° 25,8 % 10 2-CH3O
5-CH3O H öl 29,4 % 11 H H H öl 29,4 % 12 4-C=N H H öl 19,6 % 13 2-C1 6-CH3 H 258
- 2600 15,4 % 14 2-CH3 5-F H öl 34,8 % 15 2-Cl 3-CH3 H öl 29,6 %
PormulierunRsbeispiele
Beispiel A: Tabletten l-Furfuryl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)-hydrochlorid
10 mg Milchzucker 65 mg Maisstärke 125 mg sek. Calciumphosphat 40 mg lösliche Stärke
3 mg Magnesiumstearat 3 mg kolloidale Kieselsäure 4 mg insgesamt 250 mg Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer
wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe
eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt
und zu Tabletten von je 250 mg verpreßt.
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Nach dem gleichen Verfahren lassen sich Dragéekerne herstellen, die
dann üblicherweise mit Hilfe von Zucker, Talkum und Gummi arabicum dragiert werden
können.
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Beispiel B: Ampullen l-Furfuryl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin-
(2 )-hydrochlorid 1,0 mg Natriumchlorid 18,0 mg dest. Wasser q.s. ad 2,0 ml Herstellung:
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und.
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unter Stickstoff in Glasampullen steril abgefüllt.
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Beispiel C: Tropfen 1-Furfuryl-2- (2, 6-dichlorphenylamino ) -imidazolin-(2)-hydrochlorid
0,02 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03
g entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100 ml - Patentansprüche -