DE2227842B2 - Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Diphenylcyclopentane und diese enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2227842B2 DE2227842B2 DE19722227842 DE2227842A DE2227842B2 DE 2227842 B2 DE2227842 B2 DE 2227842B2 DE 19722227842 DE19722227842 DE 19722227842 DE 2227842 A DE2227842 A DE 2227842A DE 2227842 B2 DE2227842 B2 DE 2227842B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- diphenylcyclopentane
- hydrochloride
- compounds
- uptake
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
- A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
- A01N33/04—Nitrogen directly attached to aliphatic or cycloaliphatic carbon atoms
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
worin X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor oder Methoxy bedeuten,
/i = 0 oder 1 ist und R1 und R2 gleich oder verschieden
sind und jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze.
2. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Diphenylcyclopentan oder dessen pharmazeutisch
verträgliches Säureadditionssalz nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.
35
Die Erfindung betrifft neue Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel, welche psychopharmakologische,
besonders antidepressive Eigenschaften besitzen.
Depressionen hängen von Veränderungen in den biochemischen Abläufen des Gehirns ab. die die
Stimmung regulieren. Die Natur dieser biochemischen Mangelerscheinung ist weitgehend unbekannt, doch
in depressiven Zuständen tritt augenscheinlich eine verminderte Aktivität monoaminergischer Gehirnneuronen
auf. Die Monoamine, Noradrcnalin (NA). Dopamin (DA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT). sind
von großem Interesse in dieser Beziehung.
Es wurde demonstriert, daß NA. DA und 5-HT in drei verschiedenen Neuroncntypen lokalisiert sind
und als Transmitter im Zentralnervensystem wirken können. Die Monoamine werden in speziellen Struktüren.
Körnchen, gespeichert, die sich in Erweiterungen der Nervenendungen, Varikositäten, befinden.
Die Varikosität ist von dem Nervenendorgan durch einen Zwischenraum, die synaptische Kluft oder den
synaplischen Raum, getrennt. Als Ergebnis einer Nervenstimulierung wird der Transmitter von dem
Körnchen in die synaptische Kluft abgegeben und erreicht den Rezeptor des Nervenendorgans und entwickelt
einen Nervenimpuls. Nach der Impulsentwicklung werden die Amine hauptsächlich nach zwei
Mechanismen inaktiviert: einen Wiederaufnahmemechanismus an der Zellmembran Und eine enzymatische
Umwandlung durch Caiechol-O-melhyltransferase
unter Bildung von methylierten Metaboliten. Es gibt auch ein inaktivierendes Enzym in den Varikositäten,
nämlich Monoaminoxidase (MAO), das in den Mitochondrien gespeichert wird und die Amine
intrazellulär inaktiviert.
Wenn MAO-lnhibitoren verabreicht werden, wird
eine erhöhte Menge der Transmittersubstanz Tür die Abgabe an der Nervenendung verfügbar.
Em anderer Weg der Erhöhung der Aminkonzentration
an dem Rezeptor erfolgt durch die Acyclischen Antidepressiva. Es wurde gezeigt, daß diese Verbindungstype
den Wiederaufnahmemechanismus von NA und 5-HT hemmt, und es wird angenommen, daß
die antidepressive Wirkung in Beziehung zu der Aufnahmehemmung von NA und 5-HT steht.
Die klinische Gesamtwirkung der t/vyclischen
Antidepressiva besteht nach K i e 1 h ο 1 ζ (Deutsche medizinische Wochenschrift 93. 1968) aus drei Hauptkomponenten
in verschiedenen Anteilen:
1. Psychomotorische Aktivierung oder Erhöhung des Antriebs,
2. Stimmungssteigerung,
3. Beklemmungsverminderung.
Es wurde vorgeschlagen, daß das Verhältnis zwischen den klinischen Wirkungen und den biochemischen
Veränderungen in den adrenergischen Neuronen darin bestehen könnte, daß die NA-Ncuronen etwas
mit der psychomotorischen Aktivität und die 5-HT-Neuronen etwas mit der Stimmungssteigerung zu tun
haben. Die dritte Komponente, die Beklcmmungsverminderung, kann durch eine Blockade der NA- und
DA-Rezeptoren, doch wahrscheinlich nicht der 5-HT-Rezeptorcn verursacht werden. Es sei jedoch darauf
hingewiesen, daß diese Theorien stark vereinfacht sind.
Eine Verbindung, die häufig für eine Kontrolle von Depressionen verwendet wird, ist Imipramin (»Tofranil«®).
CH2CH2CH2N[CH,],
Diese Verbindung ist sowohl stimmungssteigcrnd wie auch psychomotorisch aktivierend, doch besitzt
sie verschiedene Nachteile. Sie ist anticholinergisch
und verursacht anticholinergischc Symptome, wie Trockenheit des Mundes. Tremor. Tachycardic und
Schweißausbrüche. In höheren Dosen kann sie ernsthafte Herzarrhythmien hervorrufen, und in normalen
Dosen kann sie toxische Störungen bei Personen mit Herzfehlern verursachen. Außerdem ist ein weiterer
Nachteil einer Behandlung mit Imipramin das späte Anlaufen der antidepressiven Wirkung, die erst nach
dreiwöchiger Behandlung zu beobachten ist.
Es zeigt auch weniger Nebenwirkungen auf das Herz als das bekannte Amitriptylin (= 5-Dimethylaminopropyliden
- dibenzo[(v<J - cycloheptanhydrochlorid). Die DL50 bei intravenöser Verabreichung an
Meerschweinchen beträgt für Amitriptylin 8 mg kg, für Imipramin 16 mg kg und für l-Amino-3,3-diphcnylcyclopcnlan
32 mjikg.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel
(D
[CHJ11-N
R1
R2
H2NOH | X \ |
[O
\/ |
I | NOH |
\ | Y | |||
Reduktionsmittel | ||||
NH,
worin X und Y die obige Bedeutung haben.
worin X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor oder Methoxy bedeuten, /i = O
oder 1 ist und R' und P2 gleich oder verschieden sind lind jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und
deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen
enthalten.
Die oben beschriebenen Verbindungen, die ein B. Die Verbindungen der Erfindung mit der allasymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, liegen 25 gemeinen Formel
als optisch aktive Formen vor und können in ihre optischen Antipoden nach an sich bekannten Methoden
aufgespalten werden, beispielsweise durch Ver- χ γ
wendung optisch aktver Säuren, wie Weinsäure, . /\ /\ /
Campfer-10-sulfonsäure, Dibenzoylweinsäure u.dgl. 30 ! q j 1Q j
Einige der oben beschriebener Verladungen kön- '. /\ /\ /
nen als Stereoisomerc vorliegen, nas e-nen weiteren /χ
Aspekt der vorliegenden Erfindung darstellt. Gemi- ; "Ί ^i
sehe solcher Isomere können nach in der Technik bekannten
Methoden getrennt werden.
Die oben beschriebenen Verbindungen können als Gemische der erwähnten isomeren Formen oder in·
der Form reiner Isomere benützt werden. Die Verbindung
nach der Erfindung, die besonders bevorzugt ist, ist l-Amino-S^-diphenylcyclopentan.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach unterschiedlichen Methoden hergestellt werden.
A. Die Verbindungen nach der Erfindung mit der allgemeinen Formel
R2
worin X. Y. R' und R2 die obige Bedeutung haben,
können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestelli werden:
45
NH,
55
worin X und Y die obige Bedeutung haben, kann man nach dem folgenden Reaktionsschema bekommen:
HN
60
R1
R2
Reduktionsmittel
worin X. Y. R1 und R2 die obige Bedeutung haben.
C. Die Verbindungen nach der Erfindung mil der allgemeinen Formel
nach dem folgenden Reaktionsschema gewinnen:
CH,N
R1
R2
e.g. SOCl2
CONH2 Y
worin X, Y, R1 und R2 die obige Bedeutung haben,
kann man nach dem folgenden Reaktionsschema er- 15 Hypobromit
halten: χ
ι O
COOH
Γ ί
NH,
worin X und Y die obige Beden'ung haben.
E. Die Verbindungen nach der Erfindung mit der allgemeinen Formel
1 O
ο ■<
R1
HN
R2
COCI Y
o) ;
CON
R2
Reduktionsmittel
Ί Ο ;
CH1N
R1
R2
worin X. Y. R1 und R2 die obige Bedeutung haben.
D. Die Verbindungen nach der Erfindung mil der allgemeinen Formel
X Y
NH, worin X und Y die obige Bedeutung !iahen, kann man
kann man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
X Y
'; o' Si
l·
Ii
worin X. Y. ;i. R1 und R2 die obige Bedeutung haber
und Z eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom. wi< ein Chloratom, oder ein anderer Säurerest, wie cir
Säureanhyirid. ist. mit Stickstoffwasserstoffsäure (HN3) oder einem anorganischen Salz hiervon untei
den Bedingungen der Schmidt-Reaktion erhalten. di< ein primäres Amin ergibt. Wenn ein sekundäres ode:
tertiäres Amin erwünscht ist, wird das erhaliene pri
mäic Amin auf an sich bekannte Weise in das ent sprechende sekundäre oder tertiäre Amin übergeführt
In den Fällen, wo ein acyclisches Derivat als Zwi schenprodukt in einer der Methoden A bis E erhaltet
wird, ist eire Hydrolyse erforderlich, um die Veibin
düngen der allgemeinen Formel I zu bekommen.
Sowohl organische wie auch anorganische Säuret können zur Bildung nichtgiftiger, pharmazeutisch ver
träglicher Säureadditionssalze der Verbindungen nacl der Erfindung verwendet werden. Beispiele solche
Säuren sind Schwefelsäure. Salpetersäure, Phosphor säure. Chlorwasserstoffsäure. Zitronensäure.
säure. Milchsäure. Weinsäure. F'amoinsüurc. Äthandisulfonsäure.
Sulfaminsäurc. Succinsäure. Cyclohexylsulfaminsäure. Fumarsäure. Maleinsäure und
Benzoesäure.
Diese Salze werden leicht nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral
oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparalt verabreicht, die den aktiven Bestandteil
entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie das
Hydrochlorid. l.actat. Acetat oder Sulfamat. in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger umfassen. Somit sollen, wenn hier von den neuen Verbindungen nach der Erfindung die Rede ist.
jeweils bei dem allgemeinen Begriff wie auch im F.inzcl-IaII sowohl die freie Aminbasc als auch die Säurcadditionssalz.e
der freien Base gemeint sein, es sei denn, daß der Gesamtzusammenhang, in dem diese Ausdrücke
verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, mit dieser breiteren Bedeutung nicht vereinbar ist
Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese
pharmazeutischen Präparate bilden einen weiteren Aspekt dieser Erfindung Gewöhnlich macht die
aktive Substanz 0,1 bis 95 Gewichtsprozent des Präparates,
spezieller 0.5 bis 20 Gewichtsprozent, bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gewichtsprozent
bei Präparaten für orale Verabreichung aus.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die
eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten Tür orale Verabreichung enthalten,
kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, feinkörnigen Träger, wie Lactose. Saccharose.
Sorbit. Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopectin. Cellulosederivaten oder
Gelatine, und einem Gleitmittel, wie Magnesiumstcarat.
Calciumstearat oder Polyäthylenglycolwachsen vermischt und dann zu Tabletten verpreßt werden.
Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, mit einer
konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum. Gelatine. Talcum
oder Titandioxid enthält. Statt dessen kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, die
in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst
ist. Farbstoffe können zu diesen überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlicher
aktiver Substanzen oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheide^
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (periförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und
beispielsweise Glycerin bestehen, oder ähnlicher geschlossener Kapseln, kann die aktive Substanz mit
einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapscln können Granulate der aktiven Substanz in
Kombination mit festen, feinkörnigen Trägern, wie Lactose. Saccharose. Sorbit. Mannit. Stärken (beispielsweise
Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.
Flüssige Präparate Tür orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen,
wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0.2 bis etwa
20 Gewichtsprozent der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker mit
einem Gemisch von Äthanol. Wasser. Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche
flüssigen Präparate auch Färbemittel, geschmacksverbessernde
Mittel. Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichungen durch Injektion können in der Weise hergestellt werden, daß man eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise mit einer Konzentration von etwa 0.5
Lösungen für parenterale Verabreichungen durch Injektion können in der Weise hergestellt werden, daß man eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise mit einer Konzentration von etwa 0.5
ίο bis etwa 10 Gewichtsprozent bereitet. Diese Lösung
kann auch Stabilisierungsmittel und oder Puffermittcl enthalten und bequemerweise auf Ampullen
mit verschiedenen Dosierungseinheiten abgezogen werden. Bei der therapeutischen Behandlung liegen
die geeigneten täglichen Dosierungen der Verbindungen nach der Erfindung bei 5 bis 500 mg. vorzugsweise
bei 50 bis 250 mg, für orale Verabreichung und bei I bis 100. vorzugsweise 10 bis 50 mg. für parenterale
Verabreichung.
ίο Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung
der Erfindung.
l-Arnino-.'U-diphenylcyclopcntan [PUB 105]
a) 3.3 - Diphenylcyclopentanon (0.100 Mol). Hydroxylaminhydrochlorid
(0.250 Mol). Äthanol (100ml) und Pyridin (100 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt. Wasscr und Chloroform wurden zugesetzt, und die organische
Schicht wurde abgetrennt. Das Chloroform wurde entfernt und der Rückstand aus 90%igem
Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,3-Diphenylcyclopentanonoxim
(85%), F. 113 bis 115 C.
b) Das Oxim (0.100 Mo!) wurde in Äther (500 ml)
gelöst und auf 5 C gekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (0,250 Mol) wurde portionsweise zugesetzt, und das
Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde eine gesättigte Natriumsulfatlösung
(75 ml) tropfenweise zugesetzt, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Die Ätherlösung
wurde mit 1 n-HCl extrahiert, die saure Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Entfernung
des Äthers kristallisierte das zurückbleibende l-Amino-SJ-diphcnylcyclopcntan. F. 58 bis 60 C.
Ausbeute 90%. Hydrochlorid: F. 181 bis 18-X.
Nach der gleichen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-Amino-3-(4-chlorphenyl)-3-phenylcyclopentan
[PUN 122], Hydrochlorid F. 251 bis 254 C.
l-Amino-3,3-di-(4-chlorphenyl)-cyc]opentan
[PUT 108], Hydrochlorid F. 207 bis 209 C.
[PUT 108], Hydrochlorid F. 207 bis 209 C.
pyy
pentan [PUT 104] Hydrochlorid F. 230 bis 232' C.
Beispiel 2
l-Dimethylamino-3,3-diphenylcyclopentan [PUBl 12] Zu Dimethylamin (1.00 Mol) von -20° C wurde langsam Ameisensäure (0,25 Mol) zugegeben. 3,3-Diphenylcyclopentanon (0.100 Mol), aufgelöst in N.N-Dimethylformamid (100 ml), wurde zugesetzt, und man ließ die Temperatur ansteigen. Nach Sstündigem
l-Dimethylamino-3,3-diphenylcyclopentan [PUBl 12] Zu Dimethylamin (1.00 Mol) von -20° C wurde langsam Ameisensäure (0,25 Mol) zugegeben. 3,3-Diphenylcyclopentanon (0.100 Mol), aufgelöst in N.N-Dimethylformamid (100 ml), wurde zugesetzt, und man ließ die Temperatur ansteigen. Nach Sstündigem
Kochen bei \WC wurde die Lösung gekühlt. Benzol
und Wasser wurden zugesetzt, und die organische Phase wurde mit I n-HCl extrahiert. Die saure Lösung
wurde alkalisch gemacht und mit Benzol und Äther
509 513'388
extrahiert. Entfernung der Lösungsmittel und Destil!ation
ergab das Amin (80%), Kp.o 05
= 150 C.
F. = 62 bis 64°C. Hydrochlorid: F. 159 bis 160 C
Nach der gleichen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-MethylaminoOJ-diphenylcyclopentan
[PUB 107]. Hydrochlorid F. 197 bis 199 C.
l-Mcthylamino-S-H-chlorphcnylKl-phenyl-
l-Mcthylamino-S-H-chlorphcnylKl-phenyl-
cyclopentan [PUN 125], Hydrochlorid F. 209
bis 21 IC,
l-Dimethylamino-3-(4-chlorphenyl)-3-phenyl-
l-Dimethylamino-3-(4-chlorphenyl)-3-phenyl-
cyclopentan [PUE 119], Hydrochlorid F. 168
bis 170° C
Beispiel 3
l-AminomcthylOJ-diphcnylcyclopentan [PUN 123]
l-AminomcthylOJ-diphcnylcyclopentan [PUN 123]
3,3-Diphcnylcyclopentancarbonsäure (0,100 Mol)
und Thionylchlorid (100 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde entfernt
und der Rückstand in Äther aufgelöst. 2 Stunden lang wurde Ammoniak eingeleitet, das Ammoniumchlorid
wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und das verbleibende
3.3-ITiphenylcyclopcntancarbonsäureamid wurde aus
Benzol/Ather umkristallisiert. F. 118 bis 119 C. Ausbeute
55%.
Das obige Amid (0.IfX) Mol), aufgelöst in Tetrahydrofuran
(200 ml), wurde tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (0,250 Mol) in Tetrahydrofuran
(200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, Wasser und 15%ige
Natronlauge wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet, das Lösungsmittel
entfernt und der Rückstand destilliert. Kp.ojmmii. = 143 bis J45°C, ηί' = 1.5910. Ausbeute
75%. Hydrochlorid: F. 186 bis 187rC.
Nach der gleichen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-Methylaminomethyl-^-diphenylcyclopentan
[PUE 122], Hydrochlorid F. 221 bis 223 C.
[PUE 122], Hydrochlorid F. 221 bis 223 C.
l-Ditnethylaminomethyl-J^-diphenylcyclopentan
[PUE 117], Hydrochlorid F. 220 bis 222 C.
1 -Amino-3,3-diphenyIcyclopentan
Methode D
Methode D
Zu Natrium (0,200 Mol), aufgelöst in Methanol (50 ml), wurde 3.3-DiphenyIcycIopentancarbonsäureamid
(0,100 Mol) in Methanol (30 ml) zugesetzt. Brom (0.100 Mol) wurde tropfenweise bei O'"C zugegeben.
Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Methanol entfernt Wasser (100 ml)
wurde zugesetzt, die Lösung wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther und Benzol extrahiert.
Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand in Äthanol (500 ml) und 1On-NaOH
(100 ml)4 Stunden unter Rückflußerhitzt. DasÄthanol wurde entfernt und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert.
Die rohe Base erhielt man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, Ausbeute 50%.
l-Amino-3.3-diphenylcyclopentan
Methode E
Methode E
Zu3,3-Diphenylcyclopentancarbonsäure(0,IOOMol
in Wasser (20 ml) und Aceton (75 ml) wurde bei IOC
Triälhylamin (0,110 Mol) in Aceton (75 ml) zugesetzt Äthylchlorformiat (0,120 Mol) in Aceton (50 ml) wurde
bei 5 "C zugesetzt. Nach einer Stunde wurde bei OC
ίο Natriumazid (1,50MoI) in Wasser (30 ml) zugesetzt
Nach I stündigem Rühren bei OT wurde das Gemisch in Wasser (500 ml) gegossen, und die wäßrige
Phase wurde mit Äther extrahiert. Der Äther wurde entfernt und der Rückstand mit 70%igcr wäßriger
T5 Essigsäure 2 Stunden auf 100 C erhitzt. Konzentrierte
Salzsäure wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 Stunden auf 100 C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt
und in Eiswasser (500 ml) gegossen und alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Äther cxtrahiert,
und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels Würde der Rückstand destilliert.
Ausbeute 65%, Kp.,,, = 145 C. F. = 72 bis 73 C.
Hydrochlorid: F. 181 bis 183 C.
B e i s ρ i e I 6
Herstellung von Tabletten
a) Jede Tablette enthält:
l-Amino^^-diphcnylcyclopentan-
HCI 10 mg
Lactose 60 mg
Stärke 29 mg
Magnesiumstearat I mg
Die Pulver werden miteinander vermischt und direkt zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm verpreßt.
Die oben angegebene aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säurcadditionssalze
nach der Erfindung ersetzt werden.
b)
l-Aminomcthyl-3.3-diphcny]cyclo-
pcntan 50 mg
Siliciumdioxid 20 mg
Lactose 100 mg
Stärke 30 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Der aktive Bestandteil wird mit Siliciumdioxid vermischt. Dieses Gemisch wird zu den übrigen Pulvern
zugesetzt. Es werden Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm gepreßt.
Die oben gezeigte aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
nach der Erfindung ersetzt werden.
Beispiel 7
Herstellung von Kapseln
Herstellung von Kapseln
a)
l-Amino-jJ-diphenylcyelopcntan .. 20 mg
Erdnußöl 60 mg
Erdnußöl 60 mg
Die Lösung wird in weiche Gelatinekapscln gefüllt. Jede Kapsel enthält '.() mg der aktiven Substanz.
Die oben gezeigte aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalzc
nach der Erfindung ersetzt werden.
b)
l-Amino-S^-diphenylcyclopentan .. 10 mg
l-Amino-S^-diphenylcyclopentan .. 10 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonooleat HX) mg
Die Kapseln werden wie oben beschrieben hergestellt.
Die oben gezeigte aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureailditionssalzc
nach der Erfindung ersetzt werden.
Pharmakologische Methoden
A. Biochemische Versuche '5
A. Biochemische Versuche '5
1. Hemmung der Aufnahme von mit Tritium
behandeltem 5-HT in vitro und in vivo
Die Methode ist von Ross und R e η y i in European Journal of Pharmacologny 7 (1969), S. 270 bis 277, beschrieben. Tricyclische Antidepressiva vom Imipramintyp setzen bei der Verabreichung in vivo an Mäuse die Aufnahme von 3H-5-HT in vitro herab. Die Mittel wurden intrapcritoneal'/, Stunde vor dem Töten der Tiere verabreicht, und das Mittelhirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einem Gemisch inkubiert, das je 100 mg der Gehirnscheiben 0,2 μΜοΙ 3H-5-HT und 1 μΜοΙ Glukose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer vom pH-Wert 7.4 enthielt. Die Inkubationszeit betrug 5 Minuten mit 5 Minuten Vorinkubation, bevor 3H-S-HT zugesetzt wurde. Die Aufnahme an radioaktivem JH-5-HT in den Gehirnscheiben wurde mit Äthanol extrahiert und die Menge durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die Dosis, die eine 50°/oige Verminderung der Aufnahme aktiver Substanz (ED50) ergibt, wurde graphisch aus den Dosierungs-Ergebnis-Kurven bestimmt. Die Aufnahme an aktiver Substanz wird als der Teil der radioaktiven Aufnahme definiert, der durch eine hohe Cocainkonzentration gehemmt wird. Alle Dosierungen wurden wenigstens 4 Tieren verabreicht.
Die Methode ist von Ross und R e η y i in European Journal of Pharmacologny 7 (1969), S. 270 bis 277, beschrieben. Tricyclische Antidepressiva vom Imipramintyp setzen bei der Verabreichung in vivo an Mäuse die Aufnahme von 3H-5-HT in vitro herab. Die Mittel wurden intrapcritoneal'/, Stunde vor dem Töten der Tiere verabreicht, und das Mittelhirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einem Gemisch inkubiert, das je 100 mg der Gehirnscheiben 0,2 μΜοΙ 3H-5-HT und 1 μΜοΙ Glukose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer vom pH-Wert 7.4 enthielt. Die Inkubationszeit betrug 5 Minuten mit 5 Minuten Vorinkubation, bevor 3H-S-HT zugesetzt wurde. Die Aufnahme an radioaktivem JH-5-HT in den Gehirnscheiben wurde mit Äthanol extrahiert und die Menge durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die Dosis, die eine 50°/oige Verminderung der Aufnahme aktiver Substanz (ED50) ergibt, wurde graphisch aus den Dosierungs-Ergebnis-Kurven bestimmt. Die Aufnahme an aktiver Substanz wird als der Teil der radioaktiven Aufnahme definiert, der durch eine hohe Cocainkonzentration gehemmt wird. Alle Dosierungen wurden wenigstens 4 Tieren verabreicht.
2. Hemmung der Aufnahme von mit Tritium
behandeltem Noradrenalin in vitro und in vivo
behandeltem Noradrenalin in vitro und in vivo
45
Die Methode findet sich in European Journal of Pharmacologny 2 (1967), S. 181 bis 186. Die Tiere
wurden '/2 °der 1 Stunde nach der Verabreichung
der Mittel in vivo (i.p.) getötet. Die Scheiben, die aus dem Cortex hergestellt wurden, wurden 5 Minuten
vorinkubiert und mit 0,1 μΜοΙ je ml 3H-Noradrenalin
weitere 5 Minuten inkubien. Das Inkubationsgemisch bestand aus 0,2 μΜοΙ 3H-NA und den Gehirnscheiben
in 2 ml Krebs-Henseleits-Puffer vom pH-Wert 7,4. Die Aufnahme an radioaktivem Ή-ΝΑ in den Gehirnscheiben
wurde mit Äthanol extrahiert, und die Menge wurde durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die
Dosis, die eine Verminderung der Aufnahme von aktivem Bestandteil (ED50) ergab, wurde graphisch
aus den Dosis-Ergebnis-Kurven bestimmt. Wenigstcns 4 Tiere wurden für jede Dosis verwend t.
B. Pharmakologische Versuche
1. 5-HTP-Potenzierungstest
1. 5-HTP-Potenzierungstest
Die Hemmung der Aufnahme von 5-HT potenziert die Wirkungen von verabreichtem 5-Hydroxytryptophan
(5-HTP), wahrscheinlich durch Erhöhung der Menge an 5-HT an dem Rezeptor. 3 Mäuse erhalten
die Testsubstanzen 1 Stunde (oder 4 oder 24 Stunden) vor dl-5-HTP 90 mg/kg i.v. 5-HTP allein ergibt nur
ein schwaches Verhaltenssyndrom, doch bei vorbehandelten Mäusen sieht man ein charakteristisches
Verhaltenssyndrom, das innerhalb von 5 Minuten auftritt: Tremor. Lordose, Muskelbewegung der Hinterbeine.
Kopfzuckungen.
Diese kleinen Bewegungen werden quantitativ in einer Aktivitätsbox, Type Animex, gemessen, die
zwischen kleinen und großen Bewegungen unterscheiden kann. Die Aktivität wird während 20 Minuten
gemessen, und nur in dem Fall, daß die Tiere ein voll entwickeltes Syndrom haben. Jede Gruppe
besteht aus 3 Tieren, und wenigstens 4 Gruppen wurden bei 25 mg/kg i.p. getestet. Als Bezugsgröße wurden
Kontrollgruppen verwendet,die Imipramin (Tofranil®) erhielten, da Imipramin dl-5-HTP konstant potenziert.
2. Dopa-Potenzierungstcst
Die Hemmung von Monoaminoxidasc zusammen
mit der Blockierung der Aufnahme von NA potenziert die Wirkungen von verabreichtem 1-Dopa. Dieser
Test wurde von G. M. Everett (Antidcpressant
Drugs, herausgegeben von S. Ca rat tin i. 1966) entwickelt.
Mäuse in Gruppen von 3 Tieren wurden mit Pargylinc (= N-Benzyl-N-methylpropinylaminhydrochlorid).
40 mg'kg p.o.. etwa 10 bis 16 Stunden vor dem Test, vorbehandelt. Die Testsubstanzen werden
i.p. 1 oder 4 Stunden vor 1-Dopa, 100 mg kg i.p.. verabreicht. Die Mäuse werden 1 Stunde nach der
Verabreichung von 1-Dopa beobachtet. 1-Dopa ergibt ein charakteristisches Syndrom mit folgender Punktbewertung:
1. Piloerektion. leichte Speichelabsonderung, gering
erhöhte motorische Aktivität.
2. Piloerektion, Speichelabsonderung, merklich erhöhte motorische Aktivität und Reizbarkeit.
3. Piloerektion. starke Speichelabsonderung, merkliche
Reizbarkeit und Reaktivität. Herumspringen. Quieken. Angriffslust.
Die Kontrollgruppen erhielten Amitriptylin (20 mg kg i.p. 4 Stunden vor 1-Dopa) und Salzlösung (1 Stunde
vor 1-Dopa). Amitriptylin ergibt in dieser Dosierung immer drei Punkte, während Salzlösung nur einen
Punkt ergibt. Die Testsubstanzen wurden alle mit 10 mg/kg i.p. getestet.
Motorische Aktivität bei Mäusen
Die Untersuchungsaktivität von Mäusen wurde in einem Bewegungskäfig aufgezeichnet, in dem die
Bewegungen jeweils gezählt wurden, bei denen die Tiere einen elektrischen Stromkreis in der Bodenplatte
schlossen. Die Aktivität wurde während 10 Minuten, 1 Stunde nach Verabreichung der Substanz,
aufgezeichnet. Die Tiere wurden einzeln getestet. Gruppen von 6 Mäusen wurden verwende«, und die
Mäuse wurden nur einmal benützt. Die Aktivität wurde in Prozenten der Aktiyität von Kontrollgruppen,
die gleichzeitig untersucht wurden, ausgedrückt.
Akute Toxizität. Verhalten und
anticholinergische Wirkung (Myd^asis) bei Mäusen
anticholinergische Wirkung (Myd^asis) bei Mäusen
Die Verbindungen wuiden 3 Mäusen auf intravenösem
Wege verabreicht. LD50 ist die Dosis, die
50% eier Tiere innerhalb von 24 Stunden lötet.
Anfälle, Haltung, Sedation und Griffestigkeit wurden aufgezeichnet. Pupillenweite (Mydriasis), die periphere
anticholinergische Wirkung offenbart. v.urde in grünem
Licht gemessen. Diese Werte sind in Prozenten von Kontrollwerten, 10 Minuten nach der Injektion,
ausgedrückt. PD200 ist die Dosis, die die Pupille um
200°/o erweitert.
Durch Testsubstanz induzierte Arrthythmie bei
Ratten. EKG-Änderungen und LD5,,
Ratten erhielten intravenös Testsubstanzen und Bezugsverbindungen durch Infusion. Die Dosen wurden
stufenweise erhöht. Die erste Dosis, die Veränderungen
des EKG irgendeiner Art verursachte wurde aufgezeichnet, und danach wurden die Dosierungen
bis zur letalen Dosis gesteigert.
in | 5-HT1) | Hemmung (50" | itro | NA:I | (ng, ml) | 0,18 | 4 Std. | vdroxvtrvntophan. | 0.15 | 1 | ) der Aufnahme | in \ | 5-HT1I | ivo | ΝΛΊ | (mgkg i.p.) | 2O5) | S-HTP')-Poien/icriinu | 4 Sk | |
3 | — | 10 -2O5) | 25 | |||||||||||||||||
Substanz | — | 2 | 2.5 | >40 | ||||||||||||||||
0,34 | 2 | 0.025 | 1 | >40 | 6.5 | |||||||||||||||
4,2 | 1.5 | 0,05 | 0.06 | >40 | 5.5 | |||||||||||||||
PUB 105 | 3,6 | 3 | 2.3 | >40 | 17 | (25 mg.kg i p.l | ||||||||||||||
PUB 107 | 0,3 | 1.5 | —-■ | Motorische | >40 | I Std | ||||||||||||||
PUB U2 | 1 | 3 | Aktivität | 20 | 30 | 12.5 | ||||||||||||||
PUE 119 | 3 I |
(mg/kg i.p.) | 40 | 0 | 0 | |||||||||||||||
PUE 122 | 1 | 1 | >50 | >40 | 25 | |||||||||||||||
PUE 117 | 0,5 | >50 | >40 | >40 | 0 | |||||||||||||||
PUN 122 | 0.10 | 1 | >50 | >40 | 6 | 0 | ||||||||||||||
PUN 123 | ') 5-HT = 5-Hydroxytryptamin 10 " | >50 | 24 | 0 | 0 | |||||||||||||||
PUN 125 | I-Dopa4)-Potenzierung | 2) NA = dl-Noradrenalin 10" M. | >50 | (Fortsetzung) | Akute Toxi7it;it | 25 | ||||||||||||||
PUT 1OP, | (10 mg/kg i.p.) | 3\ S-HTP = 1-5-H | >50 | LD1n | 25 | FKC". | ||||||||||||||
PUT 104 | 1 Std. I | >50 | Mydrijsis PD2„„ | (mg, Vg i.v.) | 0 | Ändcrunge Ratter |
||||||||||||||
rnipramin | 3 | >50 | (mg kg i. v.i | 22 | >25 | |||||||||||||||
2 | >50 | 19 | 30 | >25 | 14 | |||||||||||||||
2,5 | 15 | 18 | I 25 | |||||||||||||||||
1,5 | 45 | <| | 22 | |||||||||||||||||
3 | M. 4) 1-Dopa = | 2.5 | 15 | I IXr, i.V. | ||||||||||||||||
3 | > 12.5 | 30 | Ratten | |||||||||||||||||
3 | < I | 15 | ||||||||||||||||||
3 | > 12.5 | 30 | 58 | |||||||||||||||||
1 | <10 | 23 | ||||||||||||||||||
>10 | >23 | >40 | ||||||||||||||||||
2 | >40 | 28 | ||||||||||||||||||
13 | 1-3.4-Dihydroxyphenylalanin | 4.' | ||||||||||||||||||
5I Lange Dauer. | ||||||||||||||||||||
0 = Ohne Wirkune. | ||||||||||||||||||||
9,3 | ||||||||||||||||||||
Bewertung der in den pharmakologischen
Versuchen erhaltenen Ergebnisse
Versuchen erhaltenen Ergebnisse
6o
Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt.
Die Verbindungen nach der Erfindung blockieren die Aufnahme von Noradrenalin und 5-Hydroxytryptamin
in Gehirnscheiben in vitro und in vivo. Die Verbindungen PUE 119 und PUE 122 sind etwa
so wirksam wie lmipramin bei der Blockierung der Aufnahme von Noradrenalin in vivo. PUB K
etwa zweimal so wirksam wie lmipramin be Hemmung der 5-HT-Aufnahme. während PUl
etwas wirksamer ist. und beide Mittel hemme Membranpumpe viel längere Zeit. Bei den Vc
düngen PUB 105 und PUN 122 wächst die nahmehemmung mit der Zeit und ist nach 4 Sti
maximal und noch nach 16 Stunden stark Wechselwirkung mit 5 - Hydroxytryptophan
1-Dopa steht in guter Übereinstimmung mit de
nahmehemmung von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin.
Die intravenöse Toxizität der Verbinüungen ist etwa vergleichbar mit der von Imipramin. PUB 105
besitzt viel schwächere peripher anticholinergische Wirkungen als Iraipramin, verursacht EKG-Veränderungen
in einer dreimal höheren Dosis als Imipramin und ist wesentlich weniger toxisch bei
Ratten. Diese Ergebnisse zeigen, daß es in dieser Verbindungsreihe möglich ist, die Aufnahmehemmung
von den unerwünschten Nebenwirkungen zu unterscheiden und potente und selektive Inhibitoren für die
Aminaufnahme im Gehirn zu finden.
Elektrocardiogramm — Veränderungen beim
Meerschweinchen '5
15 Albino-Meerschweinchen (300 bis 500 g) wurden
in 5 Gruppen unterteilt. Jedes Tier wurde mit Urethan anästhesiert und bekam eine endotracheale Röhre
eingeführt. Die Testverbindungen Imipramin (A) und 1-Amino-3,3-diphenycyclopentan nach der Erfindung
(B) wurden durch ein Polyäthylen-Katheter in eine Halsvene eingespritzt. Die Tiere erhielten die
Verbindungen in Dosierungen von 1, 2, 4. 8. 16. 32 und 64 mg/kg in Abständen von 15 Minuten. Elektrocardiogramme
(I, II, III und CR; Elema Schönander Minograf 34) wurden mit subcutanen Nadelelektroden
erhalten. Das Elektrocardiogramm wurde kontinuierlich mit einer Geschwindigkeit von 5 mm/s und mit
50 bzw. 250 mm/s während einiger Sekunden alle 2 Minuten aufgezeichnet. Das P-R-Intervall, das S-T-Intervall
.und die QRS-Komplexdauer wurden als Prozente der Kontrollprobe berechnet und als Mittelwerte
von drei Tieren aufgezeichnet. Die Oeschwindigkeit der P-Wellen je Sekunde wurde ebenfalls als
Mittel der Beobachtungen bei drei Tieren aufgezeichnet.
A veränderte die A-V-Leitungszeit bei einer Dosis von 8 mg/kg, B dagegen erst bei 16 mg/kg. Die Dauer
des QRS-Komplexes wurde von A bereits nach Verabreichung von 2 mg/kg, von B erst nach Verabreichung von 4 mg/kg erhöht. A bewirkte Veränderungen
der Automatik bei Dosierungen von 8 mg'kg. B erst bei 16 mg/kg.
Aus diesen Werten ist ersichtlich, daß ähnliche Veränderungen der Herzfunktion von Imipramin und
dem erfindungsgemäßen l-Amino-3,3-diphenylcyc!opentan hervorgerufen wurden, von letzterem aber
erst bei einer doppelt so hohen Dosis wie von Imipramin.
J09513/388
Claims (1)
- Patentansprüche:I. Diphenylcyclopentane der aligemeinen Formel(CH2Jn NR1R215
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE763171A SE376413B (de) | 1971-06-11 | 1971-06-11 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2227842A1 DE2227842A1 (de) | 1972-12-21 |
DE2227842B2 true DE2227842B2 (de) | 1975-03-27 |
DE2227842C3 DE2227842C3 (de) | 1975-11-27 |
Family
ID=20271885
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19722227842 Expired DE2227842C3 (de) | 1971-06-11 | 1972-06-08 | Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS525498B1 (de) |
AT (1) | AT324317B (de) |
AU (1) | AU471250B2 (de) |
BE (2) | BE784719A (de) |
CA (1) | CA1005075A (de) |
CH (4) | CH577457A5 (de) |
DE (1) | DE2227842C3 (de) |
DK (1) | DK136243B (de) |
FR (1) | FR2140662B1 (de) |
GB (1) | GB1372644A (de) |
NL (1) | NL7208008A (de) |
NO (1) | NO133972C (de) |
SE (1) | SE376413B (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5642232U (de) * | 1979-09-10 | 1981-04-17 |
-
1971
- 1971-06-11 SE SE763171A patent/SE376413B/xx unknown
-
1972
- 1972-06-05 CA CA143,852A patent/CA1005075A/en not_active Expired
- 1972-06-07 AT AT487672A patent/AT324317B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-07 AU AU43176/72A patent/AU471250B2/en not_active Expired
- 1972-06-08 DE DE19722227842 patent/DE2227842C3/de not_active Expired
- 1972-06-09 CH CH862572A patent/CH577457A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 FR FR7220948A patent/FR2140662B1/fr not_active Expired
- 1972-06-09 CH CH1452676A patent/CH587218A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 CH CH545276A patent/CH586652A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 GB GB2708172A patent/GB1372644A/en not_active Expired
- 1972-06-09 NO NO204972A patent/NO133972C/no unknown
- 1972-06-09 DK DK288472A patent/DK136243B/da unknown
- 1972-06-09 CH CH1452776A patent/CH587219A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-10 JP JP5813972A patent/JPS525498B1/ja active Pending
- 1972-06-12 NL NL7208008A patent/NL7208008A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-06-12 BE BE784719A patent/BE784719A/xx unknown
- 1972-06-12 BE BE784718A patent/BE784718A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU471250B2 (en) | 1973-12-13 |
CH587218A5 (de) | 1977-04-29 |
JPS525498B1 (de) | 1977-02-14 |
SE376413B (de) | 1975-05-26 |
AT324317B (de) | 1975-08-25 |
AU4317672A (en) | 1973-12-13 |
NO133972C (de) | 1976-07-28 |
BE784718A (fr) | 1972-12-12 |
FR2140662B1 (de) | 1976-05-14 |
DK136243C (de) | 1978-02-13 |
CH587219A5 (de) | 1977-04-29 |
NO133972B (de) | 1976-04-20 |
GB1372644A (en) | 1974-11-06 |
CA1005075A (en) | 1977-02-08 |
CH586652A5 (de) | 1977-04-15 |
DE2227842C3 (de) | 1975-11-27 |
DK136243B (da) | 1977-09-12 |
DE2227842A1 (de) | 1972-12-21 |
CH577457A5 (de) | 1976-07-15 |
NL7208008A (de) | 1972-12-13 |
FR2140662A1 (de) | 1973-01-19 |
BE784719A (fr) | 1972-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2500110C2 (de) | ||
DE69032725T2 (de) | ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate | |
CH626886A5 (de) | ||
DE2809625A1 (de) | Acetamidderivate und sie enthaltendes arzneimittel | |
DD262226A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phenylalkylomin-derivaten | |
DE2362754C2 (de) | Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE69815518T2 (de) | S-2'-(2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl) cinnamanilide als 5-ht2 rezeptor antagonist | |
DE2720545B2 (de) | Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
DE69230498T2 (de) | 2-Pyrazinylethylamin-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
DE2348577C2 (de) | 1-Amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, deren pharmakologisch verträglichen Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2638850C2 (de) | 2-Amino-N&uarr;1&uarr;-(1-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2227842C3 (de) | Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1915230B2 (de) | Hydroxyphenylalkylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel auf deren basis | |
DE2522218C3 (de) | Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2507429C2 (de) | Aminosäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2749520A1 (de) | Harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische zusammensetzungen | |
CH623562A5 (de) | ||
DE2166662C3 (de) | Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
AT389872B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2-phenylmethylen-1aminoalkyloximinocycloalkanen und deren saeureadditionssalzen | |
DE2738131A1 (de) | Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
AT326645B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3,3-diphenylcyclopentylamin-verbindungen | |
DE1445416C3 (de) | N-substituierte 23-Polymethylenindole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2346337C3 (de) | N-Alkylamino-Derivate des 2-Aminoindans, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2227844A1 (de) | Antidepressive verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
DE2204989C3 (de) | 2-Phenyl-3-(beta-dlmethylaminopropionyl)benzoturan und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |