DE2227842B2

DE2227842B2 - Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2227842B2
Application number: DE19722227842
Authority: DE
Inventors: B S E Carnmalm; Paulis T De; U H A Lindberg; S O Ogren; S B Ross; N E Stjernstrom; C B J Ulff
Original assignee: Astra Lakemedel AB
Current assignee: Astra Lakemedel AB
Priority date: 1971-06-11
Filing date: 1972-06-08
Publication date: 1975-03-27
Also published as: AU471250B2; CH587218A5; JPS525498B1; SE376413B; AT324317B; AU4317672A; NO133972C; BE784718A; FR2140662B1; DK136243C; CH587219A5; NO133972B; GB1372644A; CA1005075A; CH586652A5; DE2227842C3; DK136243B; DE2227842A1; CH577457A5; NL7208008A

Description

worin X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor oder Methoxy bedeuten, /i = 0 oder 1 ist und R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Diphenylcyclopentan oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

35

Die Erfindung betrifft neue Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel, welche psychopharmakologische, besonders antidepressive Eigenschaften besitzen.

Depressionen hängen von Veränderungen in den biochemischen Abläufen des Gehirns ab. die die Stimmung regulieren. Die Natur dieser biochemischen Mangelerscheinung ist weitgehend unbekannt, doch in depressiven Zuständen tritt augenscheinlich eine verminderte Aktivität monoaminergischer Gehirnneuronen auf. Die Monoamine, Noradrcnalin (NA). Dopamin (DA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT). sind von großem Interesse in dieser Beziehung.

Es wurde demonstriert, daß NA. DA und 5-HT in drei verschiedenen Neuroncntypen lokalisiert sind und als Transmitter im Zentralnervensystem wirken können. Die Monoamine werden in speziellen Struktüren. Körnchen, gespeichert, die sich in Erweiterungen der Nervenendungen, Varikositäten, befinden. Die Varikosität ist von dem Nervenendorgan durch einen Zwischenraum, die synaptische Kluft oder den synaplischen Raum, getrennt. Als Ergebnis einer Nervenstimulierung wird der Transmitter von dem Körnchen in die synaptische Kluft abgegeben und erreicht den Rezeptor des Nervenendorgans und entwickelt einen Nervenimpuls. Nach der Impulsentwicklung werden die Amine hauptsächlich nach zwei Mechanismen inaktiviert: einen Wiederaufnahmemechanismus an der Zellmembran Und eine enzymatische Umwandlung durch Caiechol-O-melhyltransferase unter Bildung von methylierten Metaboliten. Es gibt auch ein inaktivierendes Enzym in den Varikositäten, nämlich Monoaminoxidase (MAO), das in den Mitochondrien gespeichert wird und die Amine intrazellulär inaktiviert.

Wenn MAO-lnhibitoren verabreicht werden, wird eine erhöhte Menge der Transmittersubstanz Tür die Abgabe an der Nervenendung verfügbar.

Em anderer Weg der Erhöhung der Aminkonzentration an dem Rezeptor erfolgt durch die Acyclischen Antidepressiva. Es wurde gezeigt, daß diese Verbindungstype den Wiederaufnahmemechanismus von NA und 5-HT hemmt, und es wird angenommen, daß die antidepressive Wirkung in Beziehung zu der Aufnahmehemmung von NA und 5-HT steht.

Die klinische Gesamtwirkung der t/vyclischen Antidepressiva besteht nach K i e 1 h ο 1 ζ (Deutsche medizinische Wochenschrift 93. 1968) aus drei Hauptkomponenten in verschiedenen Anteilen:

1. Psychomotorische Aktivierung oder Erhöhung des Antriebs,

2. Stimmungssteigerung,

3. Beklemmungsverminderung.

Es wurde vorgeschlagen, daß das Verhältnis zwischen den klinischen Wirkungen und den biochemischen Veränderungen in den adrenergischen Neuronen darin bestehen könnte, daß die NA-Ncuronen etwas mit der psychomotorischen Aktivität und die 5-HT-Neuronen etwas mit der Stimmungssteigerung zu tun haben. Die dritte Komponente, die Beklcmmungsverminderung, kann durch eine Blockade der NA- und DA-Rezeptoren, doch wahrscheinlich nicht der 5-HT-Rezeptorcn verursacht werden. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß diese Theorien stark vereinfacht sind.

Eine Verbindung, die häufig für eine Kontrolle von Depressionen verwendet wird, ist Imipramin (»Tofranil«®).

CH₂CH₂CH₂N[CH,],

Diese Verbindung ist sowohl stimmungssteigcrnd wie auch psychomotorisch aktivierend, doch besitzt sie verschiedene Nachteile. Sie ist anticholinergisch und verursacht anticholinergischc Symptome, wie Trockenheit des Mundes. Tremor. Tachycardic und Schweißausbrüche. In höheren Dosen kann sie ernsthafte Herzarrhythmien hervorrufen, und in normalen Dosen kann sie toxische Störungen bei Personen mit Herzfehlern verursachen. Außerdem ist ein weiterer Nachteil einer Behandlung mit Imipramin das späte Anlaufen der antidepressiven Wirkung, die erst nach dreiwöchiger Behandlung zu beobachten ist.

Es zeigt auch weniger Nebenwirkungen auf das Herz als das bekannte Amitriptylin (= 5-Dimethylaminopropyliden - dibenzo[(v<J - cycloheptanhydrochlorid). Die DL₅₀ bei intravenöser Verabreichung an Meerschweinchen beträgt für Amitriptylin 8 mg kg, für Imipramin 16 mg kg und für l-Amino-3,3-diphcnylcyclopcnlan 32 mjikg.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

[CHJ₁₁-N

R¹

R²

H₂NOH	X \	[O \/	I	NOH
	\			Y


Reduktionsmittel

NH,

worin X und Y die obige Bedeutung haben.

worin X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor oder Methoxy bedeuten, /i = O oder 1 ist und R' und P² gleich oder verschieden sind lind jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.

Die oben beschriebenen Verbindungen, die ein B. Die Verbindungen der Erfindung mit der allasymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, liegen 25 gemeinen Formel als optisch aktive Formen vor und können in ihre optischen Antipoden nach an sich bekannten Methoden aufgespalten werden, beispielsweise durch Ver- χ γ wendung optisch aktver Säuren, wie Weinsäure, . /\ /\ / Campfer-10-sulfonsäure, Dibenzoylweinsäure u.dgl. 30 ! q j ¹Q j

Einige der oben beschriebener Verladungen kön- '. /\ /\ /

nen als Stereoisomerc vorliegen, nas e-nen weiteren /χ

Aspekt der vorliegenden Erfindung darstellt. Gemi- ; "Ί ^i

sehe solcher Isomere können nach in der Technik bekannten Methoden getrennt werden.

Die oben beschriebenen Verbindungen können als Gemische der erwähnten isomeren Formen oder in· der Form reiner Isomere benützt werden. Die Verbindung nach der Erfindung, die besonders bevorzugt ist, ist l-Amino-S^-diphenylcyclopentan.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach unterschiedlichen Methoden hergestellt werden.

A. Die Verbindungen nach der Erfindung mit der allgemeinen Formel

R²

worin X. Y. R' und R² die obige Bedeutung haben, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestelli werden:

45

NH,

55

worin X und Y die obige Bedeutung haben, kann man nach dem folgenden Reaktionsschema bekommen:

HN

60 R¹

R²

Reduktionsmittel

worin X. Y. R¹ und R² die obige Bedeutung haben.

C. Die Verbindungen nach der Erfindung mil der allgemeinen Formel

nach dem folgenden Reaktionsschema gewinnen:

CH,N

R¹

R²

e.g. SOCl₂

CONH₂ Y

worin X, Y, R¹ und R² die obige Bedeutung haben,

kann man nach dem folgenden Reaktionsschema er- 15 Hypobromit

halten: χ

ι O

COOH

Γ ί

NH,

worin X und Y die obige Beden'ung haben.

E. Die Verbindungen nach der Erfindung mit der allgemeinen Formel

¹ O

ο ■<

R¹

HN

R²

COCI Y

o) ;

CON

R²

Reduktionsmittel

Ί Ο ;

CH₁N

R¹

R²

worin X. Y. R¹ und R² die obige Bedeutung haben.

D. Die Verbindungen nach der Erfindung mil der allgemeinen Formel

X Y

NH, worin X und Y die obige Bedeutung !iahen, kann man

kann man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

X Y

'^; o' Si

l·

Ii

worin X. Y. ;i. R¹ und R² die obige Bedeutung haber und Z eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom. wi< ein Chloratom, oder ein anderer Säurerest, wie cir Säureanhyirid. ist. mit Stickstoffwasserstoffsäure (HN₃) oder einem anorganischen Salz hiervon untei den Bedingungen der Schmidt-Reaktion erhalten. di< ein primäres Amin ergibt. Wenn ein sekundäres ode:

tertiäres Amin erwünscht ist, wird das erhaliene pri mäic Amin auf an sich bekannte Weise in das ent sprechende sekundäre oder tertiäre Amin übergeführt In den Fällen, wo ein acyclisches Derivat als Zwi schenprodukt in einer der Methoden A bis E erhaltet wird, ist eire Hydrolyse erforderlich, um die Veibin düngen der allgemeinen Formel I zu bekommen.

Sowohl organische wie auch anorganische Säuret können zur Bildung nichtgiftiger, pharmazeutisch ver träglicher Säureadditionssalze der Verbindungen nacl der Erfindung verwendet werden. Beispiele solche Säuren sind Schwefelsäure. Salpetersäure, Phosphor säure. Chlorwasserstoffsäure. Zitronensäure.

säure. Milchsäure. Weinsäure. F'amoinsüurc. Äthandisulfonsäure. Sulfaminsäurc. Succinsäure. Cyclohexylsulfaminsäure. Fumarsäure. Maleinsäure und Benzoesäure.

Diese Salze werden leicht nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparalt verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid. l.actat. Acetat oder Sulfamat. in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Somit sollen, wenn hier von den neuen Verbindungen nach der Erfindung die Rede ist. jeweils bei dem allgemeinen Begriff wie auch im F.inzcl-IaII sowohl die freie Aminbasc als auch die Säurcadditionssalz.e der freien Base gemeint sein, es sei denn, daß der Gesamtzusammenhang, in dem diese Ausdrücke verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, mit dieser breiteren Bedeutung nicht vereinbar ist Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate bilden einen weiteren Aspekt dieser Erfindung Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gewichtsprozent des Präparates, spezieller 0.5 bis 20 Gewichtsprozent, bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gewichtsprozent bei Präparaten für orale Verabreichung aus.

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten Tür orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, feinkörnigen Träger, wie Lactose. Saccharose. Sorbit. Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopectin. Cellulosederivaten oder Gelatine, und einem Gleitmittel, wie Magnesiumstcarat. Calciumstearat oder Polyäthylenglycolwachsen vermischt und dann zu Tabletten verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum. Gelatine. Talcum oder Titandioxid enthält. Statt dessen kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, die in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlicher aktiver Substanzen oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheide^

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (periförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder ähnlicher geschlossener Kapseln, kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapscln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, feinkörnigen Trägern, wie Lactose. Saccharose. Sorbit. Mannit. Stärken (beispielsweise Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Flüssige Präparate Tür orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0.2 bis etwa 20 Gewichtsprozent der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker mit einem Gemisch von Äthanol. Wasser. Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate auch Färbemittel, geschmacksverbessernde Mittel. Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichungen durch Injektion können in der Weise hergestellt werden, daß man eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise mit einer Konzentration von etwa 0.5

ίο bis etwa 10 Gewichtsprozent bereitet. Diese Lösung kann auch Stabilisierungsmittel und oder Puffermittcl enthalten und bequemerweise auf Ampullen mit verschiedenen Dosierungseinheiten abgezogen werden. Bei der therapeutischen Behandlung liegen die geeigneten täglichen Dosierungen der Verbindungen nach der Erfindung bei 5 bis 500 mg. vorzugsweise bei 50 bis 250 mg, für orale Verabreichung und bei I bis 100. vorzugsweise 10 bis 50 mg. für parenterale Verabreichung.

ίο Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel I

l-Arnino-.'U-diphenylcyclopcntan [PUB 105]

a) 3.3 - Diphenylcyclopentanon (0.100 Mol). Hydroxylaminhydrochlorid (0.250 Mol). Äthanol (100ml) und Pyridin (100 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt. Wasscr und Chloroform wurden zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Das Chloroform wurde entfernt und der Rückstand aus 90%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,3-Diphenylcyclopentanonoxim (85%), F. 113 bis 115 C.

b) Das Oxim (0.100 Mo!) wurde in Äther (500 ml) gelöst und auf 5 C gekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (0,250 Mol) wurde portionsweise zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde eine gesättigte Natriumsulfatlösung (75 ml) tropfenweise zugesetzt, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Die Ätherlösung wurde mit 1 n-HCl extrahiert, die saure Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Äthers kristallisierte das zurückbleibende l-Amino-SJ-diphcnylcyclopcntan. F. 58 bis 60 C. Ausbeute 90%. Hydrochlorid: F. 181 bis 18-X.

Nach der gleichen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

l-Amino-3-(4-chlorphenyl)-3-phenylcyclopentan [PUN 122], Hydrochlorid F. 251 bis 254 C.

l-Amino-3,3-di-(4-chlorphenyl)-cyc]opentan
[PUT 108], Hydrochlorid F. 207 bis 209 C.

pyy

pentan [PUT 104] Hydrochlorid F. 230 bis 232' C.

Beispiel 2
l-Dimethylamino-3,3-diphenylcyclopentan [PUBl 12] Zu Dimethylamin (1.00 Mol) von -20° C wurde langsam Ameisensäure (0,25 Mol) zugegeben. 3,3-Diphenylcyclopentanon (0.100 Mol), aufgelöst in N.N-Dimethylformamid (100 ml), wurde zugesetzt, und man ließ die Temperatur ansteigen. Nach Sstündigem

Kochen bei \WC wurde die Lösung gekühlt. Benzol und Wasser wurden zugesetzt, und die organische Phase wurde mit I n-HCl extrahiert. Die saure Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Benzol und Äther

509 513'388

extrahiert. Entfernung der Lösungsmittel und Destil!ation ergab das Amin (80%), Kp._{o 05}

= 150 C.

F. = 62 bis 64°C. Hydrochlorid: F. 159 bis 160 C

Nach der gleichen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

l-MethylaminoOJ-diphenylcyclopentan

[PUB 107]. Hydrochlorid F. 197 bis 199 C.
l-Mcthylamino-S-H-chlorphcnylKl-phenyl-

cyclopentan [PUN 125], Hydrochlorid F. 209

bis 21 IC,
l-Dimethylamino-3-(4-chlorphenyl)-3-phenyl-

cyclopentan [PUE 119], Hydrochlorid F. 168 bis 170° C

Beispiel 3
l-AminomcthylOJ-diphcnylcyclopentan [PUN 123]

3,3-Diphcnylcyclopentancarbonsäure (0,100 Mol) und Thionylchlorid (100 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde entfernt und der Rückstand in Äther aufgelöst. 2 Stunden lang wurde Ammoniak eingeleitet, das Ammoniumchlorid wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und das verbleibende 3.3-ITiphenylcyclopcntancarbonsäureamid wurde aus Benzol/Ather umkristallisiert. F. 118 bis 119 C. Ausbeute 55%.

Das obige Amid (0.IfX) Mol), aufgelöst in Tetrahydrofuran (200 ml), wurde tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (0,250 Mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, Wasser und 15%ige Natronlauge wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert. Kp.ojmmii. = 143 bis J45°C, ηί' = 1.5910. Ausbeute 75%. Hydrochlorid: F. 186 bis 187^rC.

Nach der gleichen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

l-Methylaminomethyl-^-diphenylcyclopentan
[PUE 122], Hydrochlorid F. 221 bis 223 C.

l-Ditnethylaminomethyl-J^-diphenylcyclopentan [PUE 117], Hydrochlorid F. 220 bis 222 C.

Beispiel 4

1 -Amino-3,3-diphenyIcyclopentan
Methode D

Zu Natrium (0,200 Mol), aufgelöst in Methanol (50 ml), wurde 3.3-DiphenyIcycIopentancarbonsäureamid (0,100 Mol) in Methanol (30 ml) zugesetzt. Brom (0.100 Mol) wurde tropfenweise bei O'"C zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Methanol entfernt Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, die Lösung wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther und Benzol extrahiert. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand in Äthanol (500 ml) und 1On-NaOH (100 ml)4 Stunden unter Rückflußerhitzt. DasÄthanol wurde entfernt und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert.

Die rohe Base erhielt man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, Ausbeute 50%.

Beispiel 5

l-Amino-3.3-diphenylcyclopentan
Methode E

Zu3,3-Diphenylcyclopentancarbonsäure(0,IOOMol in Wasser (20 ml) und Aceton (75 ml) wurde bei IOC Triälhylamin (0,110 Mol) in Aceton (75 ml) zugesetzt Äthylchlorformiat (0,120 Mol) in Aceton (50 ml) wurde bei 5 "C zugesetzt. Nach einer Stunde wurde bei OC

ίο Natriumazid (1,50MoI) in Wasser (30 ml) zugesetzt Nach I stündigem Rühren bei OT wurde das Gemisch in Wasser (500 ml) gegossen, und die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert. Der Äther wurde entfernt und der Rückstand mit 70%igcr wäßriger

T5 Essigsäure 2 Stunden auf 100 C erhitzt. Konzentrierte Salzsäure wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 Stunden auf 100 C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und in Eiswasser (500 ml) gegossen und alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Äther cxtrahiert, und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels Würde der Rückstand destilliert.

Ausbeute 65%, Kp.,,, = 145 C. F. = 72 bis 73 C. Hydrochlorid: F. 181 bis 183 C.

B e i s ρ i e I 6

Herstellung von Tabletten

a) Jede Tablette enthält:

l-Amino^^-diphcnylcyclopentan-

HCI 10 mg

Lactose 60 mg

Stärke 29 mg

Magnesiumstearat I mg

Die Pulver werden miteinander vermischt und direkt zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm verpreßt. Die oben angegebene aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säurcadditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden.

b)

l-Aminomcthyl-3.3-diphcny]cyclo-

pcntan 50 mg

Siliciumdioxid 20 mg

Lactose 100 mg

Stärke 30 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Der aktive Bestandteil wird mit Siliciumdioxid vermischt. Dieses Gemisch wird zu den übrigen Pulvern zugesetzt. Es werden Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm gepreßt.

Die oben gezeigte aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden.

Beispiel 7
Herstellung von Kapseln

a)

l-Amino-jJ-diphenylcyelopcntan .. 20 mg
Erdnußöl 60 mg

Die Lösung wird in weiche Gelatinekapscln gefüllt. Jede Kapsel enthält '.() mg der aktiven Substanz.

Die oben gezeigte aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalzc nach der Erfindung ersetzt werden.

^b)
l-Amino-S^-diphenylcyclopentan .. 10 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonooleat HX) mg

Die Kapseln werden wie oben beschrieben hergestellt.

Die oben gezeigte aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureailditionssalzc nach der Erfindung ersetzt werden.

Pharmakologische Methoden
A. Biochemische Versuche '⁵

1. Hemmung der Aufnahme von mit Tritium

behandeltem 5-HT in vitro und in vivo
Die Methode ist von Ross und R e η y i in European Journal of Pharmacologny 7 (1969), S. 270 bis 277, beschrieben. Tricyclische Antidepressiva vom Imipramintyp setzen bei der Verabreichung in vivo an Mäuse die Aufnahme von ³H-5-HT in vitro herab. Die Mittel wurden intrapcritoneal'/, Stunde vor dem Töten der Tiere verabreicht, und das Mittelhirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einem Gemisch inkubiert, das je 100 mg der Gehirnscheiben 0,2 μΜοΙ ³H-5-HT und 1 μΜοΙ Glukose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer vom pH-Wert 7.4 enthielt. Die Inkubationszeit betrug 5 Minuten mit 5 Minuten Vorinkubation, bevor ³H-S-HT zugesetzt wurde. Die Aufnahme an radioaktivem ^JH-5-HT in den Gehirnscheiben wurde mit Äthanol extrahiert und die Menge durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die Dosis, die eine 50°/_oige Verminderung der Aufnahme aktiver Substanz (ED₅₀) ergibt, wurde graphisch aus den Dosierungs-Ergebnis-Kurven bestimmt. Die Aufnahme an aktiver Substanz wird als der Teil der radioaktiven Aufnahme definiert, der durch eine hohe Cocainkonzentration gehemmt wird. Alle Dosierungen wurden wenigstens 4 Tieren verabreicht.

2. Hemmung der Aufnahme von mit Tritium
behandeltem Noradrenalin in vitro und in vivo

45

Die Methode findet sich in European Journal of Pharmacologny 2 (1967), S. 181 bis 186. Die Tiere wurden '/2 °der 1 Stunde nach der Verabreichung der Mittel in vivo (i.p.) getötet. Die Scheiben, die aus dem Cortex hergestellt wurden, wurden 5 Minuten vorinkubiert und mit 0,1 μΜοΙ je ml ³H-Noradrenalin weitere 5 Minuten inkubien. Das Inkubationsgemisch bestand aus 0,2 μΜοΙ ³H-NA und den Gehirnscheiben in 2 ml Krebs-Henseleits-Puffer vom pH-Wert 7,4. Die Aufnahme an radioaktivem Ή-ΝΑ in den Gehirnscheiben wurde mit Äthanol extrahiert, und die Menge wurde durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die Dosis, die eine Verminderung der Aufnahme von aktivem Bestandteil (ED₅₀) ergab, wurde graphisch aus den Dosis-Ergebnis-Kurven bestimmt. Wenigstcns 4 Tiere wurden für jede Dosis verwend t.

B. Pharmakologische Versuche
1. 5-HTP-Potenzierungstest

Die Hemmung der Aufnahme von 5-HT potenziert die Wirkungen von verabreichtem 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), wahrscheinlich durch Erhöhung der Menge an 5-HT an dem Rezeptor. 3 Mäuse erhalten die Testsubstanzen 1 Stunde (oder 4 oder 24 Stunden) vor dl-5-HTP 90 mg/kg i.v. 5-HTP allein ergibt nur ein schwaches Verhaltenssyndrom, doch bei vorbehandelten Mäusen sieht man ein charakteristisches Verhaltenssyndrom, das innerhalb von 5 Minuten auftritt: Tremor. Lordose, Muskelbewegung der Hinterbeine. Kopfzuckungen.

Diese kleinen Bewegungen werden quantitativ in einer Aktivitätsbox, Type Animex, gemessen, die zwischen kleinen und großen Bewegungen unterscheiden kann. Die Aktivität wird während 20 Minuten gemessen, und nur in dem Fall, daß die Tiere ein voll entwickeltes Syndrom haben. Jede Gruppe besteht aus 3 Tieren, und wenigstens 4 Gruppen wurden bei 25 mg/kg i.p. getestet. Als Bezugsgröße wurden Kontrollgruppen verwendet,die Imipramin (Tofranil®) erhielten, da Imipramin dl-5-HTP konstant potenziert.

2. Dopa-Potenzierungstcst

Die Hemmung von Monoaminoxidasc zusammen mit der Blockierung der Aufnahme von NA potenziert die Wirkungen von verabreichtem 1-Dopa. Dieser Test wurde von G. M. Everett (Antidcpressant Drugs, herausgegeben von S. Ca rat tin i. 1966) entwickelt.

Mäuse in Gruppen von 3 Tieren wurden mit Pargylinc (= N-Benzyl-N-methylpropinylaminhydrochlorid). 40 mg'kg p.o.. etwa 10 bis 16 Stunden vor dem Test, vorbehandelt. Die Testsubstanzen werden i.p. 1 oder 4 Stunden vor 1-Dopa, 100 mg kg i.p.. verabreicht. Die Mäuse werden 1 Stunde nach der Verabreichung von 1-Dopa beobachtet. 1-Dopa ergibt ein charakteristisches Syndrom mit folgender Punktbewertung:

1. Piloerektion. leichte Speichelabsonderung, gering erhöhte motorische Aktivität.

2. Piloerektion, Speichelabsonderung, merklich erhöhte motorische Aktivität und Reizbarkeit.

3. Piloerektion. starke Speichelabsonderung, merkliche Reizbarkeit und Reaktivität. Herumspringen. Quieken. Angriffslust.

Die Kontrollgruppen erhielten Amitriptylin (20 mg kg i.p. 4 Stunden vor 1-Dopa) und Salzlösung (1 Stunde vor 1-Dopa). Amitriptylin ergibt in dieser Dosierung immer drei Punkte, während Salzlösung nur einen Punkt ergibt. Die Testsubstanzen wurden alle mit 10 mg/kg i.p. getestet.

Motorische Aktivität bei Mäusen

Die Untersuchungsaktivität von Mäusen wurde in einem Bewegungskäfig aufgezeichnet, in dem die Bewegungen jeweils gezählt wurden, bei denen die Tiere einen elektrischen Stromkreis in der Bodenplatte schlossen. Die Aktivität wurde während 10 Minuten, 1 Stunde nach Verabreichung der Substanz, aufgezeichnet. Die Tiere wurden einzeln getestet. Gruppen von 6 Mäusen wurden verwende«, und die Mäuse wurden nur einmal benützt. Die Aktivität wurde in Prozenten der Aktiyität von Kontrollgruppen, die gleichzeitig untersucht wurden, ausgedrückt.

Akute Toxizität. Verhalten und
anticholinergische Wirkung (Myd^asis) bei Mäusen

Die Verbindungen wuiden 3 Mäusen auf intravenösem Wege verabreicht. LD₅₀ ist die Dosis, die

50% eier Tiere innerhalb von 24 Stunden lötet. Anfälle, Haltung, Sedation und Griffestigkeit wurden aufgezeichnet. Pupillenweite (Mydriasis), die periphere anticholinergische Wirkung offenbart. v.urde in grünem Licht gemessen. Diese Werte sind in Prozenten von Kontrollwerten, 10 Minuten nach der Injektion, ausgedrückt. PD₂₀₀ ist die Dosis, die die Pupille um 200°/o erweitert.

Durch Testsubstanz induzierte Arrthythmie bei

Ratten. EKG-Änderungen und LD₅,, Ratten erhielten intravenös Testsubstanzen und Bezugsverbindungen durch Infusion. Die Dosen wurden stufenweise erhöht. Die erste Dosis, die Veränderungen des EKG irgendeiner Art verursachte wurde aufgezeichnet, und danach wurden die Dosierungen bis zur letalen Dosis gesteigert.

	in	5-HT¹)	Hemmung (50"	itro	NA^:I	(ng, ml)	0,18	4 Std.	vdroxvtrvntophan.	0.15	1	) der Aufnahme	in \	5-HT¹I	ivo	ΝΛΊ	(mgkg i.p.)	2O⁵)	S-HTP')-Poien/icriinu	4 Sk
				3	—					10 -2O⁵)			25
Substanz	—	2		2.5	>40
	0,34	2	0.025	1	>40	6.5
	4,2	1.5	0,05	0.06	>40	5.5
PUB 105	3,6	3	2.3		>40	17	(25 mg.kg i p.l
PUB 107	0,3	1.5	—-■	Motorische	>40		I Std
PUB U2	1	3	Aktivität	20	30	12.5
PUE 119		3 I	(mg/kg i.p.)	40		0	0
PUE 122	1	1	>50		>40	25
PUE 117	0,5		>50	>40	>40	0
PUN 122	0.10	1	>50	>40	6	0
PUN 123		') 5-HT = 5-Hydroxytryptamin 10 "	>50	24		0	0
PUN 125	I-Dopa⁴)-Potenzierung	²) NA = dl-Noradrenalin 10" M.	>50	(Fortsetzung)	Akute Toxi7it;it	25
PUT 1OP,	(10 mg/kg i.p.)	³\ S-HTP = 1-5-H	>50		LD_1n	25	FKC".
PUT 104	1 Std. I	>50	Mydrijsis PD₂„„	(mg, Vg i.v.)	0	Ändcrunge Ratter
rnipramin	3	>50	(mg kg i. v.i	22	>25
	2	>50	19	30	>25	14
2,5		15	18	I 25
1,5	45	<\|	22
3	M. ⁴) 1-Dopa =	2.5	15	I IXr, i.V.
3	> 12.5	30	Ratten
3	< I	15
3	> 12.5	30	58
1	<10	23
>10	>23	>40
2	>40	28
13	1-3.4-Dihydroxyphenylalanin		4.'
⁵I Lange Dauer.
0 = Ohne Wirkune.



9,3

Bewertung der in den pharmakologischen
Versuchen erhaltenen Ergebnisse

6o

Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt.

Die Verbindungen nach der Erfindung blockieren die Aufnahme von Noradrenalin und 5-Hydroxytryptamin in Gehirnscheiben in vitro und in vivo. Die Verbindungen PUE 119 und PUE 122 sind etwa so wirksam wie lmipramin bei der Blockierung der Aufnahme von Noradrenalin in vivo. PUB K etwa zweimal so wirksam wie lmipramin be Hemmung der 5-HT-Aufnahme. während PUl etwas wirksamer ist. und beide Mittel hemme Membranpumpe viel längere Zeit. Bei den Vc düngen PUB 105 und PUN 122 wächst die nahmehemmung mit der Zeit und ist nach 4 Sti maximal und noch nach 16 Stunden stark Wechselwirkung mit 5 - Hydroxytryptophan 1-Dopa steht in guter Übereinstimmung mit de

nahmehemmung von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin. Die intravenöse Toxizität der Verbinüungen ist etwa vergleichbar mit der von Imipramin. PUB 105 besitzt viel schwächere peripher anticholinergische Wirkungen als Iraipramin, verursacht EKG-Veränderungen in einer dreimal höheren Dosis als Imipramin und ist wesentlich weniger toxisch bei Ratten. Diese Ergebnisse zeigen, daß es in dieser Verbindungsreihe möglich ist, die Aufnahmehemmung von den unerwünschten Nebenwirkungen zu unterscheiden und potente und selektive Inhibitoren für die Aminaufnahme im Gehirn zu finden.

Elektrocardiogramm — Veränderungen beim

Meerschweinchen '5

15 Albino-Meerschweinchen (300 bis 500 g) wurden in 5 Gruppen unterteilt. Jedes Tier wurde mit Urethan anästhesiert und bekam eine endotracheale Röhre eingeführt. Die Testverbindungen Imipramin (A) und 1-Amino-3,3-diphenycyclopentan nach der Erfindung (B) wurden durch ein Polyäthylen-Katheter in eine Halsvene eingespritzt. Die Tiere erhielten die Verbindungen in Dosierungen von 1, 2, 4. 8. 16. 32 und 64 mg/kg in Abständen von 15 Minuten. Elektrocardiogramme (I, II, III und CR; Elema Schönander Minograf 34) wurden mit subcutanen Nadelelektroden erhalten. Das Elektrocardiogramm wurde kontinuierlich mit einer Geschwindigkeit von 5 mm/s und mit 50 bzw. 250 mm/s während einiger Sekunden alle 2 Minuten aufgezeichnet. Das P-R-Intervall, das S-T-Intervall .und die QRS-Komplexdauer wurden als Prozente der Kontrollprobe berechnet und als Mittelwerte von drei Tieren aufgezeichnet. Die Oeschwindigkeit der P-Wellen je Sekunde wurde ebenfalls als Mittel der Beobachtungen bei drei Tieren aufgezeichnet.

A veränderte die A-V-Leitungszeit bei einer Dosis von 8 mg/kg, B dagegen erst bei 16 mg/kg. Die Dauer des QRS-Komplexes wurde von A bereits nach Verabreichung von 2 mg/kg, von B erst nach Verabreichung von 4 mg/kg erhöht. A bewirkte Veränderungen der Automatik bei Dosierungen von 8 mg'kg. B erst bei 16 mg/kg.

Aus diesen Werten ist ersichtlich, daß ähnliche Veränderungen der Herzfunktion von Imipramin und dem erfindungsgemäßen l-Amino-3,3-diphenylcyc!opentan hervorgerufen wurden, von letzterem aber erst bei einer doppelt so hohen Dosis wie von Imipramin.

J09513/388

Claims

Patentansprüche:

I. Diphenylcyclopentane der aligemeinen Formel

(CH₂J_n N

R¹

R²

15