DE2227842B2 - Diphenylcyclopentane and medicinal products containing them - Google Patents

Description

worin X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor oder Methoxy bedeuten, /i = 0 oder 1 ist und R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.wherein X and Y are identical or different and each represent hydrogen, chlorine or methoxy, / i = 0 or 1 and R ¹ and R ^{2 are} identical or different and each represent hydrogen or methyl, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

2. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Diphenylcyclopentan oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial. 2. Medicaments containing at least one diphenylcyclopentane or its pharmaceutical Compatible acid addition salt according to claim 1 in a pharmaceutically acceptable carrier material.

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Die Erfindung betrifft neue Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel, welche psychopharmakologische, besonders antidepressive Eigenschaften besitzen.The invention relates to new diphenylcyclopentanes and drugs containing them, which psychopharmacological, have particularly antidepressant properties.

Depressionen hängen von Veränderungen in den biochemischen Abläufen des Gehirns ab. die die Stimmung regulieren. Die Natur dieser biochemischen Mangelerscheinung ist weitgehend unbekannt, doch in depressiven Zuständen tritt augenscheinlich eine verminderte Aktivität monoaminergischer Gehirnneuronen auf. Die Monoamine, Noradrcnalin (NA). Dopamin (DA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT). sind von großem Interesse in dieser Beziehung.Depression depends on changes in the biochemical processes of the brain. the the Regulate mood. The nature of this biochemical deficiency symptom is largely unknown, however In depressive states there is apparently a decreased activity of monoaminergic brain neurons on. The Monoamine, Noradrcnalin (NA). Dopamine (DA) and 5-hydroxytryptamine (5-HT). are of great interest in this regard.

Es wurde demonstriert, daß NA. DA und 5-HT in drei verschiedenen Neuroncntypen lokalisiert sind und als Transmitter im Zentralnervensystem wirken können. Die Monoamine werden in speziellen Struktüren. Körnchen, gespeichert, die sich in Erweiterungen der Nervenendungen, Varikositäten, befinden. Die Varikosität ist von dem Nervenendorgan durch einen Zwischenraum, die synaptische Kluft oder den synaplischen Raum, getrennt. Als Ergebnis einer Nervenstimulierung wird der Transmitter von dem Körnchen in die synaptische Kluft abgegeben und erreicht den Rezeptor des Nervenendorgans und entwickelt einen Nervenimpuls. Nach der Impulsentwicklung werden die Amine hauptsächlich nach zwei Mechanismen inaktiviert: einen Wiederaufnahmemechanismus an der Zellmembran Und eine enzymatische Umwandlung durch Caiechol-O-melhyltransferase unter Bildung von methylierten Metaboliten. Es gibt auch ein inaktivierendes Enzym in den Varikositäten, nämlich Monoaminoxidase (MAO), das in den Mitochondrien gespeichert wird und die Amine intrazellulär inaktiviert.It has been demonstrated that NA. DA and 5-HT are localized in three different types of neurons and can act as a transmitter in the central nervous system. The monoamines come in special structures. Granules, stored in extensions of the nerve endings, varicosities. The varicosity is from the nerve end organ through an interspace, the synaptic gap or the synaplic space, separated. As a result of nerve stimulation, the transmitter of the Granules are released into the synaptic crevice and reach the receptor of the nerve end organ and develop a nerve impulse. After the momentum development, the amines become mainly after two Mechanisms inactivated: a reuptake mechanism on the cell membrane and an enzymatic one Conversion by Caiechol-O-methyltransferase with the formation of methylated metabolites. There is also an inactivating enzyme in the varicose veins, namely monoamine oxidase (MAO) which is stored in the mitochondria and the amines Inactivated intracellularly.

Wenn MAO-lnhibitoren verabreicht werden, wird eine erhöhte Menge der Transmittersubstanz Tür die Abgabe an der Nervenendung verfügbar.When MAO inhibitors are administered, will an increased amount of the transmitter substance available door the delivery at the nerve ending.

Em anderer Weg der Erhöhung der Aminkonzentration an dem Rezeptor erfolgt durch die Acyclischen Antidepressiva. Es wurde gezeigt, daß diese Verbindungstype den Wiederaufnahmemechanismus von NA und 5-HT hemmt, und es wird angenommen, daß die antidepressive Wirkung in Beziehung zu der Aufnahmehemmung von NA und 5-HT steht.Another way of increasing the amine concentration at the receptor takes place through the acyclic antidepressants. It has been shown that this type of compound inhibits the reuptake mechanism of NA and 5-HT, and it is believed that the antidepressant effect is related to the inhibition of uptake of NA and 5-HT.

Die klinische Gesamtwirkung der t/vyclischen Antidepressiva besteht nach K i e 1 h ο 1 ζ (Deutsche medizinische Wochenschrift 93. 1968) aus drei Hauptkomponenten in verschiedenen Anteilen:The overall clinical effect of the cyclic According to K i e 1 h ο 1 ζ (German medical weekly publication 93, 1968), antidepressants consist of three main components in different proportions:

1. Psychomotorische Aktivierung oder Erhöhung des Antriebs,1. Psychomotor activation or increase in drive,

2. Stimmungssteigerung,2. mood enhancement,

3. Beklemmungsverminderung.3. Reduction of anxiety.

Es wurde vorgeschlagen, daß das Verhältnis zwischen den klinischen Wirkungen und den biochemischen Veränderungen in den adrenergischen Neuronen darin bestehen könnte, daß die NA-Ncuronen etwas mit der psychomotorischen Aktivität und die 5-HT-Neuronen etwas mit der Stimmungssteigerung zu tun haben. Die dritte Komponente, die Beklcmmungsverminderung, kann durch eine Blockade der NA- und DA-Rezeptoren, doch wahrscheinlich nicht der 5-HT-Rezeptorcn verursacht werden. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß diese Theorien stark vereinfacht sind.It has been suggested that the relationship between the clinical effects and the biochemical Changes in the adrenergic neurons could be that the NA neurons do something to do something with the psychomotor activity and the 5-HT neurons with the mood enhancement to have. The third component, anxiety reduction, can be achieved by blocking the NA and DA receptors, but probably not the 5-HT receptors. But be on it pointed out that these theories are oversimplified.

Eine Verbindung, die häufig für eine Kontrolle von Depressionen verwendet wird, ist Imipramin (»Tofranil«®). One compound that is often used to control depression is imipramine ("Tofranil" ®).

CH₂CH₂CH₂N[CH,],CH ₂ CH ₂ CH ₂ N [CH,],

Diese Verbindung ist sowohl stimmungssteigcrnd wie auch psychomotorisch aktivierend, doch besitzt sie verschiedene Nachteile. Sie ist anticholinergisch und verursacht anticholinergischc Symptome, wie Trockenheit des Mundes. Tremor. Tachycardic und Schweißausbrüche. In höheren Dosen kann sie ernsthafte Herzarrhythmien hervorrufen, und in normalen Dosen kann sie toxische Störungen bei Personen mit Herzfehlern verursachen. Außerdem ist ein weiterer Nachteil einer Behandlung mit Imipramin das späte Anlaufen der antidepressiven Wirkung, die erst nach dreiwöchiger Behandlung zu beobachten ist.This connection is both mood-enhancing and psychomotor activating, but possesses they have various disadvantages. It is anticholinergic and causes anticholinergic symptoms such as dryness of the mouth. Tremor. Tachycardic and Sweats. In higher doses it can cause serious cardiac arrhythmias, and in normal ones At doses it can cause toxic disorders in people with heart defects. Also is another Disadvantage of treatment with Imipramin is the late onset of the antidepressant effect, which only occurs after three weeks of treatment can be observed.

Es zeigt auch weniger Nebenwirkungen auf das Herz als das bekannte Amitriptylin (= 5-Dimethylaminopropyliden - dibenzo[(v<J - cycloheptanhydrochlorid). Die DL₅₀ bei intravenöser Verabreichung an Meerschweinchen beträgt für Amitriptylin 8 mg kg, für Imipramin 16 mg kg und für l-Amino-3,3-diphcnylcyclopcnlan 32 mjikg.It also shows fewer side effects on the heart than the well-known amitriptyline (= 5-dimethylaminopropylidene - dibenzo [(v <J - cycloheptane hydrochloride). The DL ₅₀ for intravenous administration to guinea pigs is 8 mg kg for amitriptyline, 16 mg kg for imipramine and for l-Amino-3,3-diphynylcyclopedia 32 mjikg.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen FormelThe present invention therefore relates to compounds of the general formula

(D(D

[CHJ₁₁-N[CHJ ₁₁ -N

R¹ R ¹

R² R ²

H₂NOHH ₂ NOH X
\X
\ [O[O
\/\ / II. NOHNOH \\ YY ReduktionsmittelReducing agent

NH,NH,

worin X und Y die obige Bedeutung haben.where X and Y have the above meanings.

worin X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor oder Methoxy bedeuten, /i = O oder 1 ist und R' und P² gleich oder verschieden sind lind jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.wherein X and Y are identical or different and each represent hydrogen, chlorine or methoxy, / i = O or 1 and R 'and P ^{2 are} identical or different and each represent hydrogen or methyl, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts and drugs which contain these compounds.

Die oben beschriebenen Verbindungen, die ein B. Die Verbindungen der Erfindung mit der allasymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, liegen 25 gemeinen Formel als optisch aktive Formen vor und können in ihre optischen Antipoden nach an sich bekannten Methoden aufgespalten werden, beispielsweise durch Ver- χ γ wendung optisch aktver Säuren, wie Weinsäure, . /\ /\ / Campfer-10-sulfonsäure, Dibenzoylweinsäure u.dgl. 30 ! q j ¹Q jThe compounds described above which contain a B. The compounds of the invention with the allasymmetrical carbon atom are present in the general formula as optically active forms and can be split into their optical antipodes by methods known per se, for example by using χ γ optically active acids, such as tartaric acid,. / \ / \ / Camphor-10-sulfonic acid, dibenzoyltartaric acid and the like 30! qj ¹ Q j

Einige der oben beschriebener Verladungen kön- '. /\ /\ / Some of the shipments described above can- '. / \ / \ /

nen als Stereoisomerc vorliegen, nas e-nen weiteren /χnen exist as stereoisomerc, nas another / χ

Aspekt der vorliegenden Erfindung darstellt. Gemi- ; "Ί ^iAspect of the present invention. Gemi-; "Ί ^ i

sehe solcher Isomere können nach in der Technik bekannten Methoden getrennt werden.See such isomers may be known in the art Methods are separated.

Die oben beschriebenen Verbindungen können als Gemische der erwähnten isomeren Formen oder in· der Form reiner Isomere benützt werden. Die Verbindung nach der Erfindung, die besonders bevorzugt ist, ist l-Amino-S^-diphenylcyclopentan.The compounds described above can be used as mixtures of the mentioned isomeric forms or in · the form of pure isomers can be used. The connection according to the invention, which is particularly preferred, is l-amino-S ^ -diphenylcyclopentane.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach unterschiedlichen Methoden hergestellt werden.The compounds according to the invention can be prepared by various methods.

A. Die Verbindungen nach der Erfindung mit der allgemeinen FormelA. The compounds according to the invention having the general formula

R² R ²

worin X. Y. R' und R² die obige Bedeutung haben, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestelli werden:wherein XY R 'and R ^{2 have} the above meaning, can be prepared according to the following reaction scheme:

4545

NH,NH,

5555

worin X und Y die obige Bedeutung haben, kann man nach dem folgenden Reaktionsschema bekommen:where X and Y have the above meaning, one can get according to the following reaction scheme:

HNHN

6060 R¹ R ¹

R² R ²

ReduktionsmittelReducing agent

worin X. Y. R¹ und R² die obige Bedeutung haben.wherein XY R ¹ and R ^{2 have} the above meaning.

C. Die Verbindungen nach der Erfindung mil der allgemeinen FormelC. The compounds according to the invention with the general formula

nach dem folgenden Reaktionsschema gewinnen:win according to the following reaction scheme:

CH,NCH, N

R¹ R ¹

R² R ²

e.g. SOCl₂ eg SOCl ₂

CONH₂ YCONH ₂ Y

worin X, Y, R¹ und R² die obige Bedeutung haben,wherein X, Y, R ¹ and R ^{2 have} the above meaning,

kann man nach dem folgenden Reaktionsschema er- 15 Hypobromitone can generate 15 hypobromite according to the following reaction scheme

halten: χhold: χ

ι Oι O

COOHCOOH

Γ ίΓ ί

NH,NH,

worin X und Y die obige Beden'ung haben.where X and Y have the above condition.

E. Die Verbindungen nach der Erfindung mit der allgemeinen FormelE. The compounds according to the invention having the general formula

¹ O ¹ O

ο ■< ο ■ <

R¹ R ¹

HNHN

R² R ²

COCI YCOCI Y

o) ;o);

CONCON

R² R ²

ReduktionsmittelReducing agent

Ί Ο ;Ί Ο;

CH₁NCH ₁ N

R¹ R ¹

R² R ²

worin X. Y. R¹ und R² die obige Bedeutung haben.wherein XY R ¹ and R ^{2 have} the above meaning.

D. Die Verbindungen nach der Erfindung mil der allgemeinen FormelD. The compounds according to the invention with the general formula

X YX Y

NH, worin X und Y die obige Bedeutung !iahen, kann manNH, where X and Y have the same meaning as above, can be used

kann man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formelcan be achieved by reacting a compound of the general formula

X YX Y

'^; o' Si '^; o ' Si

l·l

IiIi

worin X. Y. ;i. R¹ und R² die obige Bedeutung haber und Z eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom. wi< ein Chloratom, oder ein anderer Säurerest, wie cir Säureanhyirid. ist. mit Stickstoffwasserstoffsäure (HN₃) oder einem anorganischen Salz hiervon untei den Bedingungen der Schmidt-Reaktion erhalten. di< ein primäres Amin ergibt. Wenn ein sekundäres ode:where XY; i. R ¹ and R ^{2 have} the above meaning and Z is a hydroxyl group, a halogen atom. wi <a chlorine atom, or another acid residue, such as acid anhyiride. is. with hydrazoic acid (HN ₃ ) or an inorganic salt thereof under the conditions of the Schmidt reaction. di <gives a primary amine. If a secondary ode:

tertiäres Amin erwünscht ist, wird das erhaliene pri mäic Amin auf an sich bekannte Weise in das ent sprechende sekundäre oder tertiäre Amin übergeführt In den Fällen, wo ein acyclisches Derivat als Zwi schenprodukt in einer der Methoden A bis E erhaltet wird, ist eire Hydrolyse erforderlich, um die Veibin düngen der allgemeinen Formel I zu bekommen.tertiary amine is desired, the obtained pri mäic amine converted into the corresponding secondary or tertiary amine in a manner known per se In those cases where an acyclic derivative is obtained as an intermediate product in one of the methods A to E. hydrolysis is required in order to veibin get fertilizer of the general formula I.

Sowohl organische wie auch anorganische Säuret können zur Bildung nichtgiftiger, pharmazeutisch ver träglicher Säureadditionssalze der Verbindungen nacl der Erfindung verwendet werden. Beispiele solche Säuren sind Schwefelsäure. Salpetersäure, Phosphor säure. Chlorwasserstoffsäure. Zitronensäure.Both organic and inorganic acids can be used to form non-toxic, pharmaceutically ver Carrying acid addition salts of the compounds according to the invention can be used. Examples such Acids are sulfuric acid. Nitric acid, phosphoric acid. Hydrochloric acid. Citric acid.

säure. Milchsäure. Weinsäure. F'amoinsüurc. Äthandisulfonsäure. Sulfaminsäurc. Succinsäure. Cyclohexylsulfaminsäure. Fumarsäure. Maleinsäure und Benzoesäure.acid. Lactic acid. Tartaric acid. F'amoinsüurc. Ethane disulphonic acid. Sulfamic acid c. Succinic acid. Cyclohexylsulfamic acid. Fumaric acid. Maleic acid and Benzoic acid.

Diese Salze werden leicht nach an sich bekannten Methoden hergestellt.These salts are easily prepared by methods known per se.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparalt verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid. l.actat. Acetat oder Sulfamat. in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Somit sollen, wenn hier von den neuen Verbindungen nach der Erfindung die Rede ist. jeweils bei dem allgemeinen Begriff wie auch im F.inzcl-IaII sowohl die freie Aminbasc als auch die Säurcadditionssalz.e der freien Base gemeint sein, es sei denn, daß der Gesamtzusammenhang, in dem diese Ausdrücke verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, mit dieser breiteren Bedeutung nicht vereinbar ist Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate bilden einen weiteren Aspekt dieser Erfindung Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gewichtsprozent des Präparates, spezieller 0.5 bis 20 Gewichtsprozent, bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gewichtsprozent bei Präparaten für orale Verabreichung aus.In clinical practice, the compounds of the present invention will normally be administered orally or by injection in the form of a pharmaceutical preparation containing the active ingredient either as a free base or as a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salt such as the hydrochloride. l.actat. Acetate or sulfamate. in association with a pharmaceutically acceptable carrier. Thus, when the novel compounds according to the invention are mentioned here. Both the free amine base and the acid addition salts of the free base are meant in the general term as well as in the F.inzcl-IaII, unless the overall context in which these expressions are used, as in the specific examples, is inconsistent with this broader meaning. The carrier can be a solid, semi-solid, or liquid diluent or a capsule. These pharmaceutical preparations constitute another aspect of this invention, usually the active substance constitutes 0.1 to 95% by weight of the preparation, more specifically 0.5 to 20% by weight for preparations for injection and 2 to 50% by weight for preparations for oral administration.

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten Tür orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, feinkörnigen Träger, wie Lactose. Saccharose. Sorbit. Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopectin. Cellulosederivaten oder Gelatine, und einem Gleitmittel, wie Magnesiumstcarat. Calciumstearat oder Polyäthylenglycolwachsen vermischt und dann zu Tabletten verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum. Gelatine. Talcum oder Titandioxid enthält. Statt dessen kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, die in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlicher aktiver Substanzen oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheide^For the manufacture of pharmaceutical preparations that contain a compound according to the invention in the form of dosage units for oral administration, the selected compound can be attached to a solid, fine-grained carrier such as lactose. Sucrose. Sorbitol. Mannitol, starches, such as potato starch. Corn starch or amylopectin. Cellulose derivatives or Gelatin, and a lubricant such as magnesium stcarate. Calcium stearate or polyethylene glycol waxes are mixed and then compressed into tablets. If coated tablets are required, the cores prepared as described above can be mixed with a concentrated sugar solution, for example gum arabic. Gelatin. Talc or titanium dioxide. Instead, the tablet can also be coated with a lacquer, which dissolved in a volatile organic solvent or a mixture of organic solvents is. Coloring agents can be added to these coatings to be slightly different between tablets of active substances or different amounts of the active compound ^

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (periförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder ähnlicher geschlossener Kapseln, kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapscln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, feinkörnigen Trägern, wie Lactose. Saccharose. Sorbit. Mannit. Stärken (beispielsweise Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.For the production of soft gelatine capsules (pearl-shaped closed capsules), which are made from gelatine and for example glycerin, or similar closed capsules, the active substance can with mixed with a vegetable oil. Hard gelatin capsules can contain granules of the active substance Combination with solid, fine-grain carriers such as lactose. Sucrose. Sorbitol. Mannitol. Strengths (for example Potato starch. Corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatine.

Flüssige Präparate Tür orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0.2 bis etwa 20 Gewichtsprozent der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker mit einem Gemisch von Äthanol. Wasser. Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate auch Färbemittel, geschmacksverbessernde Mittel. Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichungen durch Injektion können in der Weise hergestellt werden, daß man eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise mit einer Konzentration von etwa 0.5Liquid preparations for oral administration may be in the form of syrups or suspensions, such as solutions containing from about 0.2 to about 20 percent by weight of the active substance described herein, the remainder being sugar with a mixture of ethanol. Water. Glycerin and propylene glycol is made up. If necessary, such liquid preparations can also contain coloring agents, taste-improving agents. Contains saccharin and carboxymethyl cellulose as thickeners.
Solutions for parenteral administration by injection can be prepared in such a way that an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable salt of the active substance, preferably at a concentration of about 0.5

ίο bis etwa 10 Gewichtsprozent bereitet. Diese Lösung kann auch Stabilisierungsmittel und oder Puffermittcl enthalten und bequemerweise auf Ampullen mit verschiedenen Dosierungseinheiten abgezogen werden. Bei der therapeutischen Behandlung liegen die geeigneten täglichen Dosierungen der Verbindungen nach der Erfindung bei 5 bis 500 mg. vorzugsweise bei 50 bis 250 mg, für orale Verabreichung und bei I bis 100. vorzugsweise 10 bis 50 mg. für parenterale Verabreichung.ίο up to about 10 percent by weight. This solution may also contain stabilizers and / or buffers and conveniently on ampoules can be withdrawn with different dosage units. Lying in therapeutic treatment the suitable daily dosages of the compounds according to the invention at 5 to 500 mg. preferably at 50 to 250 mg, for oral administration and at 1 to 100 mg, preferably 10 to 50 mg. for parenteral Administration.

ίο Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.ίο The following examples serve for further explanation the invention.

Beispiel IExample I.

l-Arnino-.'U-diphenylcyclopcntan [PUB 105]l-Amino-. 'U-diphenylcyclopcntane [PUB 105]

a) 3.3 - Diphenylcyclopentanon (0.100 Mol). Hydroxylaminhydrochlorid (0.250 Mol). Äthanol (100ml) und Pyridin (100 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt. Wasscr und Chloroform wurden zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Das Chloroform wurde entfernt und der Rückstand aus 90%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,3-Diphenylcyclopentanonoxim (85%), F. 113 bis 115 C.a) 3.3 - Diphenylcyclopentanone (0.100 mol). Hydroxylamine hydrochloride (0.250 moles). Ethanol (100 ml) and pyridine (100 ml) were refluxed for 2 hours heated. The solvents were removed. Water and chloroform were added and the organic Layer was separated. The chloroform was removed and the residue from 90% Recrystallized ethanol. Yield 3,3-diphenylcyclopentanone oxime (85%), F. 113 to 115 C.

b) Das Oxim (0.100 Mo!) wurde in Äther (500 ml) gelöst und auf 5 C gekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (0,250 Mol) wurde portionsweise zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde eine gesättigte Natriumsulfatlösung (75 ml) tropfenweise zugesetzt, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Die Ätherlösung wurde mit 1 n-HCl extrahiert, die saure Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Äthers kristallisierte das zurückbleibende l-Amino-SJ-diphcnylcyclopcntan. F. 58 bis 60 C. Ausbeute 90%. Hydrochlorid: F. 181 bis 18-X.b) The oxime (0.100 Mo!) was dissolved in ether (500 ml) dissolved and cooled to 5 C. Lithium aluminum hydride (0.250 mol) was added portionwise and that The mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, it became a saturated sodium sulfate solution (75 ml) was added dropwise and the white precipitate was filtered off. The ethereal solution was extracted with 1N HCl, the acidic solution was made alkaline and extracted with ether. After removal of the ether crystallized the remaining l-amino-SJ -diphcnylcyclopcntan. F. 58 to 60 C. Yield 90%. Hydrochloride: F. 181 to 18-X.

Nach der gleichen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:Using the same method, the following connections were also made:

l-Amino-3-(4-chlorphenyl)-3-phenylcyclopentan [PUN 122], Hydrochlorid F. 251 bis 254 C.1-amino-3- (4-chlorophenyl) -3-phenylcyclopentane [PUN 122], hydrochloride F. 251 to 254 C.

l-Amino-3,3-di-(4-chlorphenyl)-cyc]opentan
[PUT 108], Hydrochlorid F. 207 bis 209 C.l-amino-3,3-di- (4-chlorophenyl) -cyc] opentane
[PUT 108], hydrochloride F. 207 to 209 C.

pyypyy

pentan [PUT 104] Hydrochlorid F. 230 bis 232' C.pentane [PUT 104] hydrochloride F. 230 to 232 ° C.

Beispiel 2
l-Dimethylamino-3,3-diphenylcyclopentan [PUBl 12] Zu Dimethylamin (1.00 Mol) von -20° C wurde langsam Ameisensäure (0,25 Mol) zugegeben. 3,3-Diphenylcyclopentanon (0.100 Mol), aufgelöst in N.N-Dimethylformamid (100 ml), wurde zugesetzt, und man ließ die Temperatur ansteigen. Nach SstündigemExample 2
1-Dimethylamino-3,3-diphenylcyclopentane [PUBl 12] To dimethylamine (1.00 mol) at -20 ° C., formic acid (0.25 mol) was slowly added. 3,3-Diphenylcyclopentanone (0.100 mol) dissolved in NN-dimethylformamide (100 ml) was added and the temperature allowed to rise. After hours

Kochen bei \WC wurde die Lösung gekühlt. Benzol und Wasser wurden zugesetzt, und die organische Phase wurde mit I n-HCl extrahiert. Die saure Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Benzol und ÄtherBoiling at \ WC , the solution was cooled. Benzene and water were added and the organic phase was extracted with I n-HCl. The acidic solution was made alkaline and made with benzene and ether

509 513'388509 513,388

extrahiert. Entfernung der Lösungsmittel und Destil!ation ergab das Amin (80%), Kp._{o 05} extracted. Removal of the solvent and distillation gave the amine (80%), boiling point ₀₅

= 150 C.= 150 C.

F. = 62 bis 64°C. Hydrochlorid: F. 159 bis 160 CF. = 62 to 64 ° C. Hydrochloride: m.p. 159 to 160 ° C

Nach der gleichen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:Using the same method, the following connections were also made:

l-MethylaminoOJ-diphenylcyclopentanl-methylaminoOJ-diphenylcyclopentane

[PUB 107]. Hydrochlorid F. 197 bis 199 C.
l-Mcthylamino-S-H-chlorphcnylKl-phenyl-[PUB 107]. Hydrochloride F. 197 to 199 C.
l-methylamino-SH-chlorophynylKl-phenyl-

cyclopentan [PUN 125], Hydrochlorid F. 209cyclopentane [PUN 125], hydrochloride F. 209

bis 21 IC,
l-Dimethylamino-3-(4-chlorphenyl)-3-phenyl-up to 21 IC,
l-dimethylamino-3- (4-chlorophenyl) -3-phenyl-

cyclopentan [PUE 119], Hydrochlorid F. 168 bis 170° Ccyclopentane [PUE 119], hydrochloride F. 168 up to 170 ° C

Beispiel 3
l-AminomcthylOJ-diphcnylcyclopentan [PUN 123]Example 3
l-AminomethylOJ-diphynylcyclopentane [PUN 123]

3,3-Diphcnylcyclopentancarbonsäure (0,100 Mol) und Thionylchlorid (100 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde entfernt und der Rückstand in Äther aufgelöst. 2 Stunden lang wurde Ammoniak eingeleitet, das Ammoniumchlorid wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und das verbleibende 3.3-ITiphenylcyclopcntancarbonsäureamid wurde aus Benzol/Ather umkristallisiert. F. 118 bis 119 C. Ausbeute 55%.3,3-diphynylcyclopentanecarboxylic acid (0.100 mol) and thionyl chloride (100 ml) were refluxed for 2 hours. The thionyl chloride was removed and the residue dissolved in ether. Ammonia, the ammonium chloride, was passed in for 2 hours was filtered off and washed with benzene. The solvents were removed and the remaining one 3.3-ITiphenylcyclopcntancarbonsäureamid was made from Benzene / ether recrystallized. F. 118 to 119 C. Yield 55%.

Das obige Amid (0.IfX) Mol), aufgelöst in Tetrahydrofuran (200 ml), wurde tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (0,250 Mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, Wasser und 15%ige Natronlauge wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert. Kp.ojmmii. = 143 bis J45°C, ηί' = 1.5910. Ausbeute 75%. Hydrochlorid: F. 186 bis 187^rC.The above amide (0.IfX) mol) dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) was added dropwise to lithium aluminum hydride (0.250 mol) in tetrahydrofuran (200 ml). The mixture was refluxed for 3 hours, cooled, water and 15% sodium hydroxide solution were added and the mixture was filtered. The filtrate was dried, the solvent was removed and the residue was distilled. Kp.ojmmii. = 143 to J45 ° C, ηί '= 1.5910. Yield 75%. Hydrochloride: F. 186 to 187 ^r C.

Nach der gleichen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:Using the same method, the following connections were also made:

l-Methylaminomethyl-^-diphenylcyclopentan
[PUE 122], Hydrochlorid F. 221 bis 223 C.l-methylaminomethyl - ^ - diphenylcyclopentane
[PUE 122], hydrochloride F. 221 to 223 C.

l-Ditnethylaminomethyl-J^-diphenylcyclopentan [PUE 117], Hydrochlorid F. 220 bis 222 C.1-Dimethylaminomethyl-1-4 -diphenylcyclopentane [PUE 117], hydrochloride F. 220 to 222 C.

Beispiel 4Example 4

1 -Amino-3,3-diphenyIcyclopentan
Methode D1-amino-3,3-diphenylcyclopentane
Method D

Zu Natrium (0,200 Mol), aufgelöst in Methanol (50 ml), wurde 3.3-DiphenyIcycIopentancarbonsäureamid (0,100 Mol) in Methanol (30 ml) zugesetzt. Brom (0.100 Mol) wurde tropfenweise bei O'"C zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Methanol entfernt Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, die Lösung wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther und Benzol extrahiert. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand in Äthanol (500 ml) und 1On-NaOH (100 ml)4 Stunden unter Rückflußerhitzt. DasÄthanol wurde entfernt und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. To sodium (0.200 mol) dissolved in methanol (50 ml) was added 3,3-DiphenylcycIopentancarboxamid (0.100 mol) in methanol (30 ml) was added. Bromine (0.100 mol) was added dropwise at 0 '"C. The mixture was refluxed for 15 minutes and the methanol removed. Water (100 ml) was added, the solution was made alkaline with ammonia and extracted with ether and benzene. The solvents were removed and the residue dissolved in ethanol (500 ml) and 1On NaOH (100 ml) refluxed for 4 hours. The ethanol was removed and the aqueous phase extracted with ether.

Die rohe Base erhielt man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, Ausbeute 50%.The crude base was obtained after evaporation of the solvent, yield 50%.

Beispiel 5Example 5

l-Amino-3.3-diphenylcyclopentan
Methode El-amino-3,3-diphenylcyclopentane
Method E.

Zu3,3-Diphenylcyclopentancarbonsäure(0,IOOMol in Wasser (20 ml) und Aceton (75 ml) wurde bei IOC Triälhylamin (0,110 Mol) in Aceton (75 ml) zugesetzt Äthylchlorformiat (0,120 Mol) in Aceton (50 ml) wurde bei 5 "C zugesetzt. Nach einer Stunde wurde bei OCTo 3,3-diphenylcyclopentanecarboxylic acid (0, IOOMol in water (20 ml) and acetone (75 ml) at IOC Triethylamine (0.110 mol) in acetone (75 ml) was added. Ethyl chloroformate (0.120 mol) in acetone (50 ml) was added at 5 "C. After one hour at OC

ίο Natriumazid (1,50MoI) in Wasser (30 ml) zugesetzt Nach I stündigem Rühren bei OT wurde das Gemisch in Wasser (500 ml) gegossen, und die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert. Der Äther wurde entfernt und der Rückstand mit 70%igcr wäßrigerίο Sodium azide (1.50MoI) in water (30 ml) added After stirring at OT for 1 hour, the mixture was poured into water (500 ml) and the aqueous solution Phase was extracted with ether. The ether was removed and the residue with 70% aqueous

T5 Essigsäure 2 Stunden auf 100 C erhitzt. Konzentrierte Salzsäure wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 Stunden auf 100 C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und in Eiswasser (500 ml) gegossen und alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Äther cxtrahiert, und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels Würde der Rückstand destilliert.T5 acetic acid heated to 100 ° C. for 2 hours. Concentrated Hydrochloric acid was added and the mixture was heated at 100 ° C. for 15 hours. The solution was cooled and poured into ice water (500 ml) and made alkaline. The aqueous phase was extracted with ether, and after evaporation of the solvent, the residue was distilled.

Ausbeute 65%, Kp.,,, = 145 C. F. = 72 bis 73 C. Hydrochlorid: F. 181 bis 183 C.Yield 65%, bp ,,, = 145 C. F. = 72 to 73 C. Hydrochloride: F. 181 to 183 C.

B e i s ρ i e I 6B e i s ρ i e I 6

Herstellung von TablettenManufacture of tablets

a) Jede Tablette enthält:a) Each tablet contains:

l-Amino^^-diphcnylcyclopentan-l-Amino ^^ - diphcnylcyclopentan-

HCI 10 mgHCI 10 mg

Lactose 60 mgLactose 60 mg

Stärke 29 mgStrength 29 mg

Magnesiumstearat I mgMagnesium stearate I mg

Die Pulver werden miteinander vermischt und direkt zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm verpreßt. Die oben angegebene aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säurcadditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden.The powders are mixed with one another and pressed directly into tablets with a diameter of 6 mm. The active substance indicated above can also be supplemented by other pharmaceutically acceptable acid addition salts be replaced according to the invention.

b)b)

l-Aminomcthyl-3.3-diphcny]cyclo-l-aminomethyl-3.3-diphcny] cyclo-

pcntan 50 mgpcntan 50 mg

Siliciumdioxid 20 mgSilicon dioxide 20 mg

Lactose 100 mgLactose 100 mg

Stärke 30 mgStrength 30 mg

Magnesiumstearat 2 mgMagnesium stearate 2 mg

Der aktive Bestandteil wird mit Siliciumdioxid vermischt. Dieses Gemisch wird zu den übrigen Pulvern zugesetzt. Es werden Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm gepreßt.The active ingredient is mixed with silica. This mixture becomes the remaining powders added. Tablets with a diameter of 10 mm are pressed.

Die oben gezeigte aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden.The active substance shown above can be supplemented with other pharmaceutically acceptable acid addition salts be replaced according to the invention.

Beispiel 7
Herstellung von KapselnExample 7
Manufacture of capsules

a)a)

l-Amino-jJ-diphenylcyelopcntan .. 20 mg
Erdnußöl 60 mgl-Amino-jJ-diphenylcyelopcntane .. 20 mg
Peanut Oil 60 mg

Die Lösung wird in weiche Gelatinekapscln gefüllt. Jede Kapsel enthält '.() mg der aktiven Substanz.The solution is filled into soft gelatin capsules. Each capsule contains '. () Mg of the active substance.

Die oben gezeigte aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalzc nach der Erfindung ersetzt werden.The active substance shown above can also be replaced by other pharmaceutically acceptable acid addition salts be replaced according to the invention.

^b)
l-Amino-S^-diphenylcyclopentan .. 10 mg ^b)
l-Amino-S ^ -diphenylcyclopentane .. 10 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonooleat HX) mgPolyoxyethylene sorbitan monooleate HX) mg

Die Kapseln werden wie oben beschrieben hergestellt. The capsules are made as described above.

Die oben gezeigte aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureailditionssalzc nach der Erfindung ersetzt werden.The active substance shown above can also be replaced by other pharmaceutically acceptable acid addition salts be replaced according to the invention.

Pharmakologische Methoden
A. Biochemische Versuche '⁵ Pharmacological methods
A. Biochemical experiments' ⁵

1. Hemmung der Aufnahme von mit Tritium1. Inhibition of the uptake of tritium

behandeltem 5-HT in vitro und in vivo
Die Methode ist von Ross und R e η y i in European Journal of Pharmacologny 7 (1969), S. 270 bis 277, beschrieben. Tricyclische Antidepressiva vom Imipramintyp setzen bei der Verabreichung in vivo an Mäuse die Aufnahme von ³H-5-HT in vitro herab. Die Mittel wurden intrapcritoneal'/, Stunde vor dem Töten der Tiere verabreicht, und das Mittelhirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einem Gemisch inkubiert, das je 100 mg der Gehirnscheiben 0,2 μΜοΙ ³H-5-HT und 1 μΜοΙ Glukose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer vom pH-Wert 7.4 enthielt. Die Inkubationszeit betrug 5 Minuten mit 5 Minuten Vorinkubation, bevor ³H-S-HT zugesetzt wurde. Die Aufnahme an radioaktivem ^JH-5-HT in den Gehirnscheiben wurde mit Äthanol extrahiert und die Menge durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die Dosis, die eine 50°/_oige Verminderung der Aufnahme aktiver Substanz (ED₅₀) ergibt, wurde graphisch aus den Dosierungs-Ergebnis-Kurven bestimmt. Die Aufnahme an aktiver Substanz wird als der Teil der radioaktiven Aufnahme definiert, der durch eine hohe Cocainkonzentration gehemmt wird. Alle Dosierungen wurden wenigstens 4 Tieren verabreicht. treated 5-HT in vitro and in vivo
The method is described by Ross and R e η yi in European Journal of Pharmacologny 7 (1969), pp. 270 to 277. Imipramine-type tricyclic antidepressants, when administered in vivo to mice, ^{decrease the in vitro uptake of 3} H-5-HT. The agents were administered intrapcritoneally 1 hour before the animals were killed, and the midbrain was removed, cut into slices and incubated in a mixture containing 0.2 μΜοΙ ³ H-5-HT and 1 μΜοΙ glucose for 100 mg of the brain slices contained in 2 ml Krebs-Henseleit buffer of pH 7.4. The incubation time was 5 minutes with 5 minutes preincubation before ³ HS-HT was added. The uptake of radioactive ^J H-5-HT in the brain slices was extracted with ethanol and the amount determined by liquid scintillation. The dose giving a 50 ° / _o strength reduction of receiving the active substance (ED ₅₀₎ was determined graphically from the dose-result curves. Active substance uptake is defined as that part of radioactive uptake that is inhibited by a high concentration of ***e. All doses were given to at least 4 animals.

2. Hemmung der Aufnahme von mit Tritium
behandeltem Noradrenalin in vitro und in vivo2. Inhibition of the uptake of tritium
treated norepinephrine in vitro and in vivo

4545

Die Methode findet sich in European Journal of Pharmacologny 2 (1967), S. 181 bis 186. Die Tiere wurden '/2 °der 1 Stunde nach der Verabreichung der Mittel in vivo (i.p.) getötet. Die Scheiben, die aus dem Cortex hergestellt wurden, wurden 5 Minuten vorinkubiert und mit 0,1 μΜοΙ je ml ³H-Noradrenalin weitere 5 Minuten inkubien. Das Inkubationsgemisch bestand aus 0,2 μΜοΙ ³H-NA und den Gehirnscheiben in 2 ml Krebs-Henseleits-Puffer vom pH-Wert 7,4. Die Aufnahme an radioaktivem Ή-ΝΑ in den Gehirnscheiben wurde mit Äthanol extrahiert, und die Menge wurde durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die Dosis, die eine Verminderung der Aufnahme von aktivem Bestandteil (ED₅₀) ergab, wurde graphisch aus den Dosis-Ergebnis-Kurven bestimmt. Wenigstcns 4 Tiere wurden für jede Dosis verwend t.The method can be found in European Journal of Pharmacologny 2 (1967), pp. 181 to 186. The animals were killed 1/2 of the 1 hour after the administration of the agents in vivo (ip). The discs that were produced from the cortex were preincubated for 5 minutes and incubated for a ^{further 5 minutes with 0.1 μΜοΙ per ml of 3} H-noradrenaline. The incubation mixture consisted of 0.2 μΜοΙ ³ H-NA and the brain slices in 2 ml Krebs-Henseleits buffer with a pH of 7.4. The uptake of radioactive Ή-ΝΑ in the brain slices was extracted with ethanol and the amount was determined by liquid scintillation. The dose that resulted in a reduction in active ingredient intake (ED ₅₀ ) was determined graphically from the dose-result curves. At least 4 animals were used for each dose.

B. Pharmakologische Versuche
1. 5-HTP-PotenzierungstestB. Pharmacological experiments
1. 5-HTP potentiation test

Die Hemmung der Aufnahme von 5-HT potenziert die Wirkungen von verabreichtem 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), wahrscheinlich durch Erhöhung der Menge an 5-HT an dem Rezeptor. 3 Mäuse erhalten die Testsubstanzen 1 Stunde (oder 4 oder 24 Stunden) vor dl-5-HTP 90 mg/kg i.v. 5-HTP allein ergibt nur ein schwaches Verhaltenssyndrom, doch bei vorbehandelten Mäusen sieht man ein charakteristisches Verhaltenssyndrom, das innerhalb von 5 Minuten auftritt: Tremor. Lordose, Muskelbewegung der Hinterbeine. Kopfzuckungen.Inhibiting the uptake of 5-HT potentiates the effects of administered 5-hydroxytryptophan (5-HTP), probably by increasing the amount of 5-HT on the receptor. Get 3 mice the test substances 1 hour (or 4 or 24 hours) before dl-5-HTP 90 mg / kg i.v. 5-HTP alone only yields a weak behavioral syndrome, but a characteristic one can be seen in pre-treated mice Behavioral syndrome that occurs within 5 minutes: tremor. Lordosis, muscle movement of the hind legs. Head twitches.

Diese kleinen Bewegungen werden quantitativ in einer Aktivitätsbox, Type Animex, gemessen, die zwischen kleinen und großen Bewegungen unterscheiden kann. Die Aktivität wird während 20 Minuten gemessen, und nur in dem Fall, daß die Tiere ein voll entwickeltes Syndrom haben. Jede Gruppe besteht aus 3 Tieren, und wenigstens 4 Gruppen wurden bei 25 mg/kg i.p. getestet. Als Bezugsgröße wurden Kontrollgruppen verwendet,die Imipramin (Tofranil®) erhielten, da Imipramin dl-5-HTP konstant potenziert.These small movements are measured quantitatively in an activity box, type Animex, which can distinguish between small and large movements. The activity lasts for 20 minutes measured, and only in the event that the animals have a fully developed syndrome. Every group consists of 3 animals and at least 4 groups were administered at 25 mg / kg i.p. tested. The reference values were Control groups used that received imipramine (Tofranil®) because imipramine constantly potentiates dl-5-HTP.

2. Dopa-Potenzierungstcst2. Dopa potentiation test

Die Hemmung von Monoaminoxidasc zusammen mit der Blockierung der Aufnahme von NA potenziert die Wirkungen von verabreichtem 1-Dopa. Dieser Test wurde von G. M. Everett (Antidcpressant Drugs, herausgegeben von S. Ca rat tin i. 1966) entwickelt.Inhibition related to monoaminoxidasc by blocking the uptake of NA potentiates the effects of administered 1-dopa. This Test was carried out by G. M. Everett (Antidpressant Drugs edited by S. Ca rat tin i. 1966) developed.

Mäuse in Gruppen von 3 Tieren wurden mit Pargylinc (= N-Benzyl-N-methylpropinylaminhydrochlorid). 40 mg'kg p.o.. etwa 10 bis 16 Stunden vor dem Test, vorbehandelt. Die Testsubstanzen werden i.p. 1 oder 4 Stunden vor 1-Dopa, 100 mg kg i.p.. verabreicht. Die Mäuse werden 1 Stunde nach der Verabreichung von 1-Dopa beobachtet. 1-Dopa ergibt ein charakteristisches Syndrom mit folgender Punktbewertung: Mice in groups of 3 animals were treated with Pargylinc (= N-benzyl-N-methylpropynylamine hydrochloride). 40 mg'kg p.o .. about 10 to 16 hours before the test, pretreated. The test substances are i.p. Administered 1 or 4 hours before 1-dopa, 100 mg kg i.p .. The mice are 1 hour after the Administration of 1-dopa was observed. 1-Dopa gives a characteristic syndrome with the following score:

1. Piloerektion. leichte Speichelabsonderung, gering erhöhte motorische Aktivität.1. Piloerection. slight secretion of saliva, slight increased motor activity.

2. Piloerektion, Speichelabsonderung, merklich erhöhte motorische Aktivität und Reizbarkeit.2. Piloerection, salivation, markedly increased motor activity and irritability.

3. Piloerektion. starke Speichelabsonderung, merkliche Reizbarkeit und Reaktivität. Herumspringen. Quieken. Angriffslust.3. Piloerection. profuse salivation, noticeable Irritability and reactivity. Jumping around. Squeak. Aggressiveness.

Die Kontrollgruppen erhielten Amitriptylin (20 mg kg i.p. 4 Stunden vor 1-Dopa) und Salzlösung (1 Stunde vor 1-Dopa). Amitriptylin ergibt in dieser Dosierung immer drei Punkte, während Salzlösung nur einen Punkt ergibt. Die Testsubstanzen wurden alle mit 10 mg/kg i.p. getestet.The control groups received amitriptyline (20 mg kg i.p. 4 hours before 1-Dopa) and saline (1 hour before 1-dopa). Amitriptyline always gives three points in this dosage, while saline only gives one Point results. The test substances were all given at 10 mg / kg i.p. tested.

Motorische Aktivität bei MäusenMotor activity in mice

Die Untersuchungsaktivität von Mäusen wurde in einem Bewegungskäfig aufgezeichnet, in dem die Bewegungen jeweils gezählt wurden, bei denen die Tiere einen elektrischen Stromkreis in der Bodenplatte schlossen. Die Aktivität wurde während 10 Minuten, 1 Stunde nach Verabreichung der Substanz, aufgezeichnet. Die Tiere wurden einzeln getestet. Gruppen von 6 Mäusen wurden verwende«, und die Mäuse wurden nur einmal benützt. Die Aktivität wurde in Prozenten der Aktiyität von Kontrollgruppen, die gleichzeitig untersucht wurden, ausgedrückt. The test activity of mice was recorded in an exercise cage in which the Movements were each counted during which the animals made an electrical circuit in the base plate closed. The activity was during 10 minutes, 1 hour after administration of the substance, recorded. The animals were tested individually. Groups of 6 mice were used, and the Mice were only used once. The activity was expressed as a percentage of the activity of control groups, which were examined at the same time expressed.

Akute Toxizität. Verhalten und
anticholinergische Wirkung (Myd^asis) bei MäusenAcute toxicity. Behavior and
anticholinergic effect (Myd ^ asis) in mice

Die Verbindungen wuiden 3 Mäusen auf intravenösem Wege verabreicht. LD₅₀ ist die Dosis, dieThe compounds were administered to 3 mice by the intravenous route. LD ₅₀ is the dose that

50% eier Tiere innerhalb von 24 Stunden lötet. Anfälle, Haltung, Sedation und Griffestigkeit wurden aufgezeichnet. Pupillenweite (Mydriasis), die periphere anticholinergische Wirkung offenbart. v.urde in grünem Licht gemessen. Diese Werte sind in Prozenten von Kontrollwerten, 10 Minuten nach der Injektion, ausgedrückt. PD₂₀₀ ist die Dosis, die die Pupille um 200°/o erweitert.50% eggs soldered within 24 hours. Seizures, posture, sedation, and grip were recorded. Pupillary width (mydriasis), which reveals the peripheral anticholinergic effect. v. was measured in green light. These values are expressed as a percentage of control values 10 minutes after injection. PD ₂₀₀ is the dose that dilates the pupil by 200%.

Durch Testsubstanz induzierte Arrthythmie beiArrthythmia induced by test substance in

Ratten. EKG-Änderungen und LD₅,, Ratten erhielten intravenös Testsubstanzen und Bezugsverbindungen durch Infusion. Die Dosen wurden stufenweise erhöht. Die erste Dosis, die Veränderungen des EKG irgendeiner Art verursachte wurde aufgezeichnet, und danach wurden die Dosierungen bis zur letalen Dosis gesteigert.Rats. EKG changes and LD ₅ ,, rats received intravenous test substances and reference compounds by infusion. The doses were gradually increased. The first dose that caused any changes in the EKG was recorded and thereafter the doses were increased up to the lethal dose.

inin 5-HT¹)5-HT ¹ ) Hemmung (50"Escapement (50 " itroitro NA^:INA ^: I. (ng, ml)(ng, ml) 0,180.18 4 Std.4 hours vdroxvtrvntophan.vdroxvtrvntophan. 0.150.15 11 ) der Aufnahme) the recording in \in \ 5-HT¹I5-HT ¹ I. ivoivo ΝΛΊΝΛΊ (mgkg i.p.)(mgkg i.p.) 2O⁵)2O ⁵ ) S-HTP')-Poien/icriinuS-HTP ') - Poien / icriinu 4 Sk4 Sk 33 —- 10 -2O⁵)10 -2O ⁵ ) 2525th Substanzsubstance —- 22 2.52.5 >40> 40 0,340.34 22 0.0250.025 11 >40> 40 6.56.5 4,24.2 1.51.5 0,050.05 0.060.06 >40> 40 5.55.5 PUB 105PUB 105 3,63.6 33 2.32.3 >40> 40 1717th (25 mg.kg i p.l(25 mg.kg i p.l PUB 107PUB 107 0,30.3 1.51.5 —-■—- ■ MotorischeMotor >40> 40 I StdI hour PUB U2PUB U2 11 33 Aktivitätactivity 2020th 3030th 12.512.5 PUE 119PUE 119 3
I3
I. (mg/kg i.p.)(mg / kg i.p.) 4040 00 00 PUE 122PUE 122 11 11 >50> 50 >40> 40 2525th PUE 117PUE 117 0,50.5 >50> 50 >40> 40 >40> 40 00 PUN 122PUN 122 0.100.10 11 >50> 50 >40> 40 66th 00 PUN 123PUN 123 ') 5-HT = 5-Hydroxytryptamin 10 "') 5-HT = 5-hydroxytryptamine 10 " >50> 50 2424 00 00 PUN 125PUN 125 I-Dopa⁴)-PotenzierungI-Dopa ⁴ ) potentiation ²) NA = dl-Noradrenalin 10" M. ² ) NA = dl-noradrenaline 10 "M. >50> 50 (Fortsetzung)(Continuation) Akute Toxi7it;itAcute Toxi7it; it 2525th PUT 1OP,PUT 1OP, (10 mg/kg i.p.)(10 mg / kg i.p.) ³\ S-HTP = 1-5-H ³ \ S-HTP = 1-5-H >50> 50 LD_1n LD _1n 2525th FKC".FKC ". PUT 104PUT 104 1 Std. I1 hour I. >50> 50 Mydrijsis PD₂„„Mydrijsis PD ₂ "" (mg, Vg i.v.)(mg, Vg i.v.) 00 Ändcrunge
RatterChange
Rattle rnipraminrnipramin 33 >50> 50 (mg kg i. v.i(mg kg i.v.i 2222nd >25> 25 22 >50> 50 1919th 3030th >25> 25 1414th 2,52.5 1515th 1818th I 25I 25 1,51.5 4545 <|<| 2222nd 33 M. ⁴) 1-Dopa =M. ⁴ ) 1-Dopa = 2.52.5 1515th I IXr, i.V.I IXr, i.V. 33 > 12.5> 12.5 3030th RattenRats 33 < I<I. 1515th 33 > 12.5> 12.5 3030th 5858 11 <10<10 2323 >10> 10 >23> 23 >40> 40 22 >40> 40 2828 1313th 1-3.4-Dihydroxyphenylalanin 1-3.4- dihydroxyphenylalanine 4.'4. ' ⁵I Lange Dauer. ⁵ I Long duration. 0 = Ohne Wirkune.0 = without effect. 9,39.3

Bewertung der in den pharmakologischen
Versuchen erhaltenen ErgebnisseEvaluation of the pharmacological
Try results obtained

6o6o

Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt. The results are compiled in the table.

Die Verbindungen nach der Erfindung blockieren die Aufnahme von Noradrenalin und 5-Hydroxytryptamin in Gehirnscheiben in vitro und in vivo. Die Verbindungen PUE 119 und PUE 122 sind etwa so wirksam wie lmipramin bei der Blockierung der Aufnahme von Noradrenalin in vivo. PUB K etwa zweimal so wirksam wie lmipramin be Hemmung der 5-HT-Aufnahme. während PUl etwas wirksamer ist. und beide Mittel hemme Membranpumpe viel längere Zeit. Bei den Vc düngen PUB 105 und PUN 122 wächst die nahmehemmung mit der Zeit und ist nach 4 Sti maximal und noch nach 16 Stunden stark Wechselwirkung mit 5 - Hydroxytryptophan 1-Dopa steht in guter Übereinstimmung mit deThe compounds according to the invention block the uptake of norepinephrine and 5-hydroxytryptamine in brain slices in vitro and in vivo. The PUE 119 and PUE 122 connections are approximately as effective as imipramine in blocking norepinephrine uptake in vivo. PUB K about twice as effective as imipramine in inhibiting 5-HT uptake. while PUl something is more effective. and both means inhibit diaphragm pumps for a much longer period of time. At the Vc fertilize PUB 105 and PUN 122 the inhibition of taking increases with time and is after 4 hours maximum and still strong interaction with 5 - hydroxytryptophan after 16 hours 1-Dopa is in good agreement with de

nahmehemmung von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin. Die intravenöse Toxizität der Verbinüungen ist etwa vergleichbar mit der von Imipramin. PUB 105 besitzt viel schwächere peripher anticholinergische Wirkungen als Iraipramin, verursacht EKG-Veränderungen in einer dreimal höheren Dosis als Imipramin und ist wesentlich weniger toxisch bei Ratten. Diese Ergebnisse zeigen, daß es in dieser Verbindungsreihe möglich ist, die Aufnahmehemmung von den unerwünschten Nebenwirkungen zu unterscheiden und potente und selektive Inhibitoren für die Aminaufnahme im Gehirn zu finden.inhibition of taking 5-hydroxytryptamine and norepinephrine. The intravenous toxicity of the compounds is roughly comparable to that of imipramine. PUB 105 has much weaker peripheral anticholinergic effects than iraipramin, causes EKG changes in a three times higher dose than imipramine and is significantly less toxic at Rats. These results show that it is possible to inhibit uptake in this series of compounds differentiate from the undesirable side effects and potent and selective inhibitors for that Finding amine uptake in the brain.

Elektrocardiogramm — Veränderungen beimElectrocardiogram - changes in

Meerschweinchen '5Guinea pigs' 5

15 Albino-Meerschweinchen (300 bis 500 g) wurden in 5 Gruppen unterteilt. Jedes Tier wurde mit Urethan anästhesiert und bekam eine endotracheale Röhre eingeführt. Die Testverbindungen Imipramin (A) und 1-Amino-3,3-diphenycyclopentan nach der Erfindung (B) wurden durch ein Polyäthylen-Katheter in eine Halsvene eingespritzt. Die Tiere erhielten die Verbindungen in Dosierungen von 1, 2, 4. 8. 16. 32 und 64 mg/kg in Abständen von 15 Minuten. Elektrocardiogramme (I, II, III und CR; Elema Schönander Minograf 34) wurden mit subcutanen Nadelelektroden erhalten. Das Elektrocardiogramm wurde kontinuierlich mit einer Geschwindigkeit von 5 mm/s und mit 50 bzw. 250 mm/s während einiger Sekunden alle 2 Minuten aufgezeichnet. Das P-R-Intervall, das S-T-Intervall .und die QRS-Komplexdauer wurden als Prozente der Kontrollprobe berechnet und als Mittelwerte von drei Tieren aufgezeichnet. Die Oeschwindigkeit der P-Wellen je Sekunde wurde ebenfalls als Mittel der Beobachtungen bei drei Tieren aufgezeichnet. 15 albino guinea pigs (300 to 500 g) were made divided into 5 groups. Each animal was anesthetized with urethane and given an endotracheal tube introduced. The test compounds imipramine (A) and 1-amino-3,3-diphenycyclopentane according to the invention (B) were injected into a jugular vein through a polyethylene catheter. The animals received the Compounds at dosages of 1, 2, 4, 8, 16, 32 and 64 mg / kg at 15 minute intervals. Electrocardiograms (I, II, III and CR; Elema Schönander Minograf 34) were with subcutaneous needle electrodes obtain. The electrocardiogram was continuous at a rate of 5 mm / s and with 50 or 250 mm / s recorded every 2 minutes for a few seconds. The P-R interval, the S-T interval . and the QRS complex duration were calculated as a percentage of the control sample and as mean values recorded by three animals. The speed of the P waves per second was also used as Means of observations recorded in three animals.

A veränderte die A-V-Leitungszeit bei einer Dosis von 8 mg/kg, B dagegen erst bei 16 mg/kg. Die Dauer des QRS-Komplexes wurde von A bereits nach Verabreichung von 2 mg/kg, von B erst nach Verabreichung von 4 mg/kg erhöht. A bewirkte Veränderungen der Automatik bei Dosierungen von 8 mg'kg. B erst bei 16 mg/kg.A changed the A-V conduction time at a dose of 8 mg / kg, while B only changed it at 16 mg / kg. The duration of the QRS complex was increased by A after administration of 2 mg / kg, and by B only after administration of 4 mg / kg. A caused changes the automatic at dosages of 8 mg'kg. B only at 16 mg / kg.

Aus diesen Werten ist ersichtlich, daß ähnliche Veränderungen der Herzfunktion von Imipramin und dem erfindungsgemäßen l-Amino-3,3-diphenylcyc!opentan hervorgerufen wurden, von letzterem aber erst bei einer doppelt so hohen Dosis wie von Imipramin. From these values it can be seen that imipramine and the l-amino-3,3-diphenylcyc! opentane according to the invention were caused, but by the latter only at twice the dose of imipramine.

J09513/388J09513 / 388

Claims (1)

Patentansprüche:Patent claims: I. Diphenylcyclopentane der aligemeinen FormelI. Diphenylcyclopentanes of the general formula (CH₂J_n N(CH ₂ J _n N R¹ R ¹ R² R ² 1515th