DE2226702A1

DE2226702A1 - Neue mittel zur behandlung des diabetes mellitus

Info

Publication number: DE2226702A1
Application number: DE19722226702
Authority: DE
Inventors: Hanns Dipl Ing Dr Ahrens; Helmut Dr Biere; Olaf Dr Loge; Wolfgang Dr Losert; Clemens Dr Rufer; Ekkehard Dr Schillinger; Eberhard Dr Schroeder
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-05-25
Filing date: 1972-05-25
Publication date: 1973-12-13

Description

Neue Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus Die Erfindung betrifft neue Mittel zu Behandlung des Diabetes mellitus.
Aus der Literatur sind 1,6-disubstituierte Tetrahydrocarbazolderivate /R. Julia et al., Bull. Goc. Ohim. Fr. (1962) 2262] und 2,6-disubstituierte Tetrahydrocarbazolderivate [G.R. Allen, J. Heute Chem. 2 (1970) 2397 bekannt. Während von den letzteren eine analgetische, entzündungshemmende und antirheumatische Wirkung angegeben wird (belgisches Patent Nr. 767 527), wird über die Wirkung der ersteren nichts ausgesagt.
Bekannt ist lediglich die hypoglykämische Wirksamkeit von 4-Aminoalkyltetrahydrocarbazolen (deutsche Offenlegungsschrift 2 042 280).
Es wurde nun gefunden, daß Tetrahydrocarbazolcarbonsäuren und deren Ester im Vergleich zu aminoalkylteträhydrocarbazolen eine überlegene hypoglykamische Wirkung besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind neue Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine Mthyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Benzyloxy- oder Äthoxycarbonylgruppe oder ein Chloratom bedeuten, sowie itire Enantiomeren und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Die Herstellung der Wirkstoff ffe erfolgt nach den in Null, Soc.
Chim. Fr. (1952) 2262 und J. Het. Chem. ? (1970) 239 angegebenen Vorschriften.
Typische Wirkstoffe sind: 1.) 1-Carboxy-6-methoxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol, Schmelzpunkt: 115°C.
2.) 1-Äthoxycarbonyl-6-chlor-1.2.3.4-tetrahydocarbazol, Schmelzpunkt: 90°C.
3.) 1-Äthoxycarbonyl-6-chlor-1.2.3.4-tetrahydocarbazol, Schmelzpunkt: 88°C.
4.) 1-Äthoxycarbonyl-6-chlor-1.2.3.4-tetrahydocarbazol, Schmelzpunkt 860C, 5.) 1-Carboxy-6-chlor-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol, Schmelzpunkt: 137°C.
6.) 1-Äthoxycarbonyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol, Siedepunkt bei 0,1 mmHg: 130°C.
7.) 1-Carboxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol, Schmelzpunkt 12200.
8.) 1-Äthoxycarbonyl-6-methyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol Schmelzpunkt: 88°C.
9.) 1.6-Diäthoxycarbonyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol, Schmelzpunkt: 110°C.
10.) 2-Carboxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol, Schmelzpunkt: 2360C.
11.) 2-Carboxy-6-methoxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol, Schmelzpunkt: 222°C.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Behandlung des Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mittel anwendet, das eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält.
Der Vorteil der neuen Wirkstoffe besteht neben ihrer leichten Herstellbarkeit insbesondere darin, daß sie oral verabreicht werden können, daß die blutzuckersenkende Wirkung über längere Zeit anhält und daß ihre Toxizität sehr gering ist. So beträgt der LD50-Wert des 1-Carboxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazols, der an männlichen Mäusen (NMRI-Mäuse, gefüttert) nach Kärber (L. Ther, Grundlagen der experinientellen Arzneimittelforschung, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1965, Seite 77-79) bestimmt wurde, 1,5 g/kg, wobei die Verbindung in Mikrosuspension oral an Gruppen von jeweils 3 Mäusen verabreicht wurde.
In Tabelle I sind Werte für die blutzuckersenkende Wirkung einiger Derivate angegeben. Die Blutzuckerwerte sind angegeben in Prozent der Initialblutzuckerkonzentration adrenalektomierter, 24 Stunden nüchterner Ratten nach oraler Verabreichung der Substanzen in Mikrosuspension. Es handelt sich dabei um die Zentralwerte @ines Tierkoll@@tivs, bestehend aus jeweils 6 Ratten, bel denen die Blutzuckerwerte nach 90 und 180 Minuten bestimmt werden.
Tabelle I Substanz Dosis Blutzucker (%Init.) mg/kg 1,5 Std. 3 Std.
1-Carboxy-6-methoxy- 50 76,0 74,0 1.2.3.4-tetrahydro- 250 51,5 45,5 carbazol 1-Carboxy-1.2.3.4-tetra- 50 71,5 69,5 hydrocarbazol 250 41,5 43,0 2-Carboxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol 250 50,0 43,0 Substanz Dosis Blutzucker (%Init.) mg/kg 1,5 Sd, 3 Std.
4-Aminomethyl-9-methy]-- 50 88,5 *) 87,0 *) 1.2.3.4-tetra}lydrocarbazol- 250 64,0 60,0 hydrochlorid (DOS 2 042 280) *) Dieser Wert ist nicht signifikant verschieden von dem Kontrollwert (P=0, 05) Soweit 111 ein Wasserstoffatom bedeutet, können die Verbindungen in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganische und organischen Basen, wie z.B. als Salze der Alkali- und Erdlakalimetallhydroxyde oder der Amine, wie Nethylglucainin, Morpholin, Äthanolamin, usw., angewandt werden.
Zum therapeutischen Gebrauch können die Substanzen allein oder in Mischungen mit geeigneten Trägersubstanzen, Geschmackskorrigentien oder anderen, in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen appliziert werden, und zwar in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen.
Pro Dosierungseinheit sind etwa 5 - 1000 mg Wirkstoff enthalten.
Die Wirkstoffe sollen vorzugsweise in Dosen von etwa 0,5 bis 30 mg/kg verabfolgt werden.
Beispiel 1 10 g 1-Carboxy-6-methoxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol, 7,5 g Maisstärke, 7 g Avicel # PH 101 und 0,5 g Magnesiumstearat werden homogen gemischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg gepreßt.
Beispiel 2 10 g 1-Carboxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol, 7,5 g Maisstärke, 7 g Avicel PH 101 und O,5 g Magnesiumstearat werden homogen gemischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 250 mg gepreßt.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1.) Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus, gekennzeichnet duch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I worin ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alilgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine Mathyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Benzyloxy- oder Äthoxycarbonylgruppe oder ein Chloratom bedeuten, sowie ihre Enantiomeren und ihre physiologisch verträglichen Salze.

2.) Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch den Gehalt an 1-Carboxy-6-methoxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.

3.) Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch den Gehalt an 1-Carboxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.

4.) Nittel nach Anspruch 1, gekennseichnet durch den Gehalt an 2-Carboxy-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.

5.) Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt von etwa 5 - 1000 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit.

6.) Verfahren zur Behandlung des Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mittel anwendet, das eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I des Anspruchs I enthält.

7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man täglich 0,5 - 30 mg/kg Wirkstoff verabfolgt.