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Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-11 fl-hydroxysteroiden der
Pregnanreihe Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von
9#x-Fluor-1 Iß-hydroxysteroiden der Pregnanreihe durch Umsetzung entsprechender
9ß,llß-Oxidosteroide mit wasserfreiem Fluorwasser-Stoff.
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Die 91(-Fluorsterodie, wie 9-x-Fluorhydrocortisonacetat und 9ix-Fluor-16x-hydroxyprednisolon,
sind wertvolle entzündungshernmende Mittel, die therapeutische Anwendung finden.
Die Einführung des Fluorsubstituenten in solche Verbindungen erfolgt gewöhnlich
durch Umsetzung der betreffenden 9ß, 1 Iß-Oxido-21-acyloxyverbindung mit
wäßrigem oder wasserfreiem Fluorwasserstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels für
die entstehende 9,x-Fluor-Ilß-hydroxyverbindung. Zu diesem Zweck hat man z. B. Lösungsmittel,
wie Methylenehlorid, Chloroform, Gemische von Chloroform und Tetrahydrofuran und
Gemische von Essigsäure und Propionsäure, verwendet. Nach Beendigung der Reaktion
wird das Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch Auswaschen desselben mit wäßrigem
Alkali, Abtrennen der Lösungsmittelphasi und Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
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Die Verwendung von Lösungsmitteln bei der Herstellung und zur Abtrennung
der Fluorsteroide hat aber eine Anzahl von Nachteilen. Erstens wird die Gewinnung
des gewünschten Produktes durch die Maßnahmen des Extrahierens der wäßrigen Schicht,
des Waschens und Trocknens der Lösungsmittelschicht und schließlich des Abdampfens
des Lösungsmittels erschwert. Zweitens erfordern diese Verfahren große Mengen an
Lösungsmitteln, da die Fluorsteroide in den Lösungsmitteln nur wenig löslich sind.
Drittens benötigt man bei der Verwendung von Lösungsmitteln zusätzliche Ausrüstungen
zur Extraktion und zum Waschen sowie zur Rückgewinnung der Lösungsmittel. Viertens
eignet sich diese Methode nicht für die Fluorierung von Steroidalkoholen, wie 20-Keto-21-hydroxypregnanen
und entsprechenden ungesättigten Pregnanen, da diese Alkohole noch schwerer löslich
sind als die entsprechenden Ester und somit große Mengen an Lösungsmitteln erfordern.
Daher werden diese Alkohole gewöhnlich zunächst in einen geeigneten Ester, wie das
21-Acetat, übergeführt, und dieser Ester wird dann in das entsprechende Fluorhydroxysteroid
umgewandelt. Wenn das gewünschte Endprodukt der freie Alkohol ist, muß der Fluorester
hydrolysiert werden. Ferner f ührt die Umsetzung des Steroidesters mit Fluorwasserstoff
mitunter zur teilweisen Spaltung des Esters, und man erhält ein Gemisch des Esters
und des freien Alkohols, welches dann je nach der Art des gewünschten Produktes
verestert oder hydrolysiert werden muß. Die bisher bekannten Methoden zur Herstellung
der 9cc-Fluorsteroide sind daher in verschiedener Hinsicht unzulänglich, und es
besteht ein Bedürfnis nach verbesserten Verfahren zur Herstellung dieser 9oc-fluorierten
Steroide.
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Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung
von 9ß,llß-Oxidosteroiden der Preggannreihe in die entsprechenden 9cc-Fluor-1 Iß-hydroxysteroide
mitwasserfreiem Fluorwasserstoff, wobei das gewünschte Reaktionsprodukt leicht in
hoher Ausbeute erhalten wird, 9ß,llß-Oxidosteroidalkohle unmittelbar in die entsprechenden
9c#-Fluor-Ilfl-hydroxysteroidalkohole übergeführt werden, die Anwendung großer Lösungsmittelmengen
vermieden und das Reaktionsprodukt durch Filtrieren in kristalliner Form erhalten
wird.
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Dies wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß man ein 9ß,llß-Oxidosteroid
der Pregnanreihe zu einem Gemisch von wasserfreiem Fluorwasserstoff und Tetrahydrofuran
bei niedrigen Temperaturen zusetzt, die Umsetzung in dem so erhaltenen Gemisch mit
wäßrigem Alkali zum Stillstand bringt, das Tetrahydrofuran abdampft und das ausgefallene
9,-,c-Fluor-11#-hydroxysteroid durch Abfiltrieren gewinnt.
Es ist
überraschend, daß sich diese Fluorierungsreaktion in einem Gemisch von wasserfreiem
Fluorwasserstoff und Tetrahydrofuran ohne Zusatz eines anderen Lösungsmittels durchführen
läßt. Es zeigte sich, daß dieses Gemisch ein geeignetes Lösungsmittel für die 9ß,liß-Oxidosteroide
darstellt und daß ein zusätzliches Lösungsmittel entbehrlich ist. Weiterhin kann
das erfindungsgemäße Verfahren zur Überf ührun - von 9ß, 11 ß-0
xidosteroidalkoholen in die entsprechenden 9--#-Fluor-1 Iß-hydroxysteroidalkohole
verwendet werden, wobei die Notwendigkeit entfällt, den Alkohol zunächst in den
Ester umzuwandeln und diesen dann zu fluorieren. Daher besitzt das erfindungsgemäße
Verfahren den zusätzlichen Vorteil, daß es die Stufen der Veresterung und der Hydrolyse
vermeidet, die erforderlich sind, wenn man sich zur Überführung der 9fl,lIß-Oxidosteroidalkohole
in die entsprechenden 9,--,-Fluor-Ilß-hydroxysteroidalkohole anderer Fluorierungsverfahren
bedient.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt, indem man das 9ß,llß-Oxidosteroid
in fester Form oder als Suspension in Tetrahydrofuran zu einem Gemisch von wasserfreiem
Fluorwasserstoff und Tetrahydrofuran zusetzt und die Umsetzung bei niedriger Temperatur
bis zur vollständigen Bildung des gewünschten Fluorhydroxysteroids fortschreiten
läßt. Man erhält die Fluorhydroxysteroide in den höchsten Ausbeuten, wenn man die
Umsetzung unterhalb etwa IO'C durchführt; man kann jedoch auch bei Temperaturen
bis etwa 20'C arbeiten. Das Verfahren wird vorteilhaft durchgeführt, indem
man die Reaktionslösung zunächst auf eine niedrigere Temperatur von etwa
-50 bis -600C kühlt, dann das Reaktionsgemisch sich auf eine Temperatur zwischen
etwa 0 und IO'C erwärmen läßt und es bis zur vollständigen Bildung des gewünschten
Fluorhydroxysteroides auf dieser Temperatur hält.
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Das erfindungsgemäß verwendete Fluorwasserstoff-Tetrahydrofuran-Reagens
wird durch Vermischen von wasserfreiem Fluorwasserstoff mit Tetrahydrofuran hergestellt.
Das Verhältnis von Fluorwasserstoff zu Tetrahydrofuran soll größer als etwa
1 Mol Fluorwasserstoff je Mol Tetrahydrofuran sein, weil die Reaktion
bei niedrigeren Werten dieses Mengenverhältnisses sehr langsam verläuft und man
die Fluorsteroide nur in schlechten Ausbeuten erhält. Allgemein wird ein Molverhältnis
von Fluorwasserstoff zu Tetrahydrofuran im Bereich von etwa 3 bis
8 bevorzugt. Bei diesen Konzentrationen verläuft die Reaktion rasch, und
man erhält die höchsten Ausbeuten an den gewünschten Produkten unter diesen optimalen
Bedingungen. Besonders vorteilhaft ist die Zusammensetzung dieses Reagens aus etwa
2 Gewichtsteilen Fluorwasserstoff und 1 Gewichtsteil Tetrahydrofuran (Molverhältnis
etwa 7 bis 7,5), weil man bei diesem Mengenverhältnis die geringsten
Mengen an Lösungsmittel benötigt.
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Nach Beendigung der Fluorierungsreaktion wird dem Gemisch wäßriges
Alkali zugesetzt. Um die Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu vermeiden, wird
diese Unterbrechung der Reaktion vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb etwa IO'C
durchgeführt. Man kann zu diesem Zweck jedes Alkali verwenden; bevorzugt werden
wäßrige Alkalien, wie Alkaliearbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Menge
an Alkali soll genügen, um den Überschuß an Fluorwasserstoff zu neutralisieren und
das Reaktionsgernisch schwach alkalisch zu machen. Arbeitet man mit einem Alkalicarbonat,
so verwendet man vorzugsweise 1 Mol für jedes Mol zu neutralisierenden
Fluorwasserstoffs.
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Beim Zusatz der wäßrigen Alkalilösung zum Fluorierungsreaktionsgemisch
fällt das Fluorhydroxysteroid aus, und zwar gwöhnlich in Form eines Harzes oder
Öles, welches Tetrahydrofuran enthält. Dieses Tetrahydrofuran wird dann durch Erwärmen
des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck abgetrieben, wobei das Lösungsmittel
sich schnell verflüchtigt und der Niederschlag in einen festen kristallinen Stoff
übergeht, der sid leicht abfiltrieren läßt.
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Besonders wertvoll ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Umwandlung
der 9fl,1 Iß-Oxidoderivate von gesättigten und ungesättigten 20-Ketopregnanen, einschließlich
substituierter gesättigter und ungesättigter 20-Ketopregnane, insbesondere von 9fl,lIß-Oxido-20-keto-17,21-dihydroxypregnanen
und ungesättigten 9ß,1 Iß - Oxido - 20 - keto - 17,21 -
dihydroxypregnanen, in die entsprechenden 9-#-Fluor-Ilß-hydroxy-20-ketopregnane
bzw. ungesättigter pregnane.
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Beispiele für 9ß,llß-Oxidosteroide, die sich nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren in die entsprechenden 9,A-Fluor-Ilß-hydroxysteroide überführen lassen,
sind 9fl,1 Iß - Oxido - 17-"21 - dihydroxy - 4
- pregnen-3,20 - dion, 9ß, 1 Iß - Oxido - 17a
- hydroxy - preg nan-3,20-dion, 9fl,lIß-Oxido-17-N,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
9fl,11#-Oxido-16,x-methyl-17cc, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 9ß,Ilfl-Oxido-16a,17A,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion,
gfl,liß-
Oxido-6#x-methyl.-17-"21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion, 9fl,1 Iß-Oxido-6,%-methyl-17-,%,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
9fl,ilfl-Oxido-6--,x,16a-dimethyl - 17A,21 - dihydroxy - 1.4
- pregnadien - 3,20 - dion sowie 21-Acylate derselben.
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Wenn das gewünschte fluorierte Steroid eine 21-ständige Alkoholgruppe
besitzt, kann man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens den 9ß,llß-Oxido-21-alkohol
unmittelbar in den entsprechenden 9,x-fluorierten Steroidalkohol überführen, ohne
zuerst den 21-Ester herstellen und dann den fluorierten 21-Ester hydrolysieren zu
müssen. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es z. B., 9fl, 1 Iß-Oxido-16*-methyl-1
7--#,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion unmittelbar in 9-,-Fluor-Ilß,17a,21-trihydroxy-]6o,-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
überzuführen. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es somit, insbesondere die
9A-Fluor-21-alkohole wesentlich vorteilhafter herzustellen, als es bisher möglich
war.
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Der Effekt des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Umwandlung von 9fl,ilfl-Oxido-20-keto-17a,21-dihydroxypregnanen
und den entsprechenden ungesättigten Pregnanen in die entsprechenden 9--,#-Fluor-Ilp-hydroxyverbindungen
ist überraschend. Es ist nämlich bekannt, daß die Seitenkette von 21-Alkohlen gegen
Säure empfindlich ist. Daher hätte man erwarten können, daß die Umsetzung von 9ß,llß-Oxido-20-keto-I7A,21-dihydroxysteroiden
mit Fluorwasserstoff auch zur Bildung erheblicher Mengen an Nebenprodukten führen
würde. Ferner hätte man in Anbetracht der geringen Löslichkeit der 20-Keto-17,x,21-dihydroxysteroide
in den üblichen Lösungsmitteln einschließlich Tetrahydrofuran erwarten können, daß
das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung 9#x-fluorierter 20 - Keto
- 17"x,21 - dihydroxysteroide nicht geeignet sein würde.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
Beispiel 1
9-x-Fluor-16-x-methyl-Ilß,17-%,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
Eine Suspension von 1,75 g 9ß,1 Iß-Oxido-16,x-methyl - 17-x,21
- dihydroxy - 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion in 4,9
ccm Tetrahydrofuran wird auf -60'C gekühlt und mit 7,35 ccm eines Gemisches
von 2 Gewichtsteilen Fluorwasserstoff und 1 Gewichtsteil Tetrahydrofuran
in einer aus Polyäthylen bestehenden Flasche gemischt. Das Reaktionsgemisch wird
2 Stunden auf etwa 5'C gehalten, wobei das Epoxyd sofort in Lösung geht. Dann wird
das Gemisch wieder auf -60'C gekühlt und langsam unter gutem Rühren zu einem Gemisch
von 26,4 g Kaliumcarbonat mit 26 cem Wasser und Eis zugesetzt. Das
Gemisch wird auf etwa 30'C erwärmt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem
Druck abgetrieben. Das harzartige Produkt, welches sich beim Zusatz des Reaktionsgemisches
zu der Kaliumcarbonatlösung abgeschieden hat, geht hierbei in eine filtrierbare
Form über. Das9-x-Fluor-16oc-methyl-1 Iß,17cc,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute = 1,73 g. Das so erhaltene Produkt wird viermal mit je 5
ccm Chloroform gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei
1,3 g erhalten werden; die Reinheit des Produkts beträgt zufolge der Phasenlöslichkeit
etwa 940/,.
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Das so erhaltene Produkt kann folgendermaßen weiter gereinigt werden:
1,02 g werden in 2 cem Dimethylformamid gelöst, die Lösung wird filtriert
und der Trichter zweimal mit 0,5 ccm des gleichen Lösungsmittels gewaschen.
Das Produkt wird durch Zusatz von 11,5 ccm Wasser zum Filtrat ausgefällt.
Das durch Abfiltrieren und Trocknen gewonnene 9a-Fluor-16,x - methyl
- 1 Iß, 1 7"x,21 - trihydroxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion
besitzt zufolge der Phasenlöslichkeit eine Reinheit von 970/,.
Beispiel 2
9cc-Fluor-16,x-rnethyl-Ilß,17--,x-dihydroxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
Eine Suspension von 3,95 g 9ß,1 Iß-Oxido-16--#c-methyl-17-"-hydroxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
in 5,6 ccm Tetrahydrofuran wird in einer Polyäthylenflasche mit 8,4 ccm eines
Gemisches von 2 Gewichtsteilen Fluorwasserstoff und 1 Gewichtsteil Tetrahydrofuran
bei -60'C gemischt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0 bis 5'C gehalten, dann
auf etwa - 60'C
gekühlt und langsam in eine Lösung von 30 g Kaliumcarbonat
in 30 ccm Eiswasser eingegossen. Dann wird das Gemisch unter vermindertem
Druck auf etwa 30'C erwärmt, um das Tetrahydrofuran abzutreiben. Das ausgefallene
9,x-Fluor-16a-methyl-Ilß,17,x-dihydroxy - 21 - acetoxy - 1,4
- pregnadien - 3,20 - dion wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute
= 3,34 g.
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Beispiel 3
9A-Fluor-6c#,16,x-Dimethyl-Ilfl,17cc,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
Eine Aufschlämmung von 195mg 9fl,lIß-Oxido-6-x,16o#-dimethyl-17--"21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
in 0,6 ccm Tetrahydrofuran wird auf -60'C gekühlt und bei dieser Temperatur
mit 0,82 ccm eines Gemisches von 2 Gewichtsteilen Fluorwasserstoff und
1 Gewichtsteil Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird im Eisbad 2 Stunden
auf O'C gehalten, dann auf -60'C gekühlt und tropfenweise zu einem Gemisch von
2,96 g Kaliumcarbonat, 3 ccm Wasser und 3 bis 4 g Eis
zugesetzt. Aus der so entstandenen Aufschlämmung wird praktisch das ganze Tetrahydrofuran
durch Verdampfen im Vakuum abgetrieben, worauf dieAufschlämmung gekühlt und filtriert
wird. Das Produkt wird mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute
= 200 mg. Das gekühlte Produkt wird an Magnesiliumsilikat, bekannt unter
dem Handelsnamen Florisil, chromatographiert. Die mit Gemischen von 15"/, und 201/,
Aceton in n-Hexan eluierten Fraktionen werden miteinander vereinigt und mit Äthylacetat
verrührt. Man erhält reines 9oc-Fluor-6#x,16oc-Dimethyl-prednisolon; F.
= 229 bis 231'C. Ultraviolettabsorption max. 2390 E"/,
= 375.
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Beispiel 4 9a-Fluor-16ß-methyl-1 Iß,17x,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 1
9ß,1 lfl-Oxido- 16ß-methyl-
17oc,21 -dihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion als Ausgangsstoff, so erhält man 9#x-Fluor-
16ß-methyl- 1 Iß,17oc,21 -trihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion in einer Ausbeute
von 450/, der Theorie; F. = 231 bis 234'C (unter Zersetzung).
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Beispiel 5
9a-Fluor- 11 fl, 17,x,21 -trihydroxy-47pregnen-3,20-dion
Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 1
9ß,llß-Oxido-17oc,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion
als Ausgangsstoff, so erhält man 9a-Fluor-Ilß,17oc, 21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion
in einer Ausbeute von 750/, der Theorie; F. = 260 bis 262'C (unter
Zersetzung). Beispiel 6
9#x-Fluor-1 lß,17x-dihydroxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 1
9ß,llß-Oxido- 17cc-hydroxy-21
-acetoxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion als Ausgangsstoff, so erhält man 9a
- Fluor - 1 Iß, 1 7oc - dihydroxy - 21
- acetoxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion in einer Ausbeute von
76"/, der Theorie; F. = 237'C (unter Zersetzung).
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Beispiel 7
9,x-Fluor- 11 ß, 16x, 1 7oc,2
1 -tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Verwendet man bei dem Verfahren
des Beispiels 1
9fl, 11 ß - 0 xido - 16oc, 1 7oc,21
- trihydroxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion als Ausgangsstoff,
so erhält man 9#x-Fluor-Ilß,16#x,17,x,21-tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in
einer Ausbeute von 600/, der Theorie; F. = 269 bis 271'C (unter
Zersetzung).