DE2223855A1 - Derivate der Phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Derivate der Phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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DE2223855A1 DE19722223855 DE2223855A DE2223855A1 DE 2223855 A1 DE2223855 A1 DE 2223855A1 DE 19722223855 DE19722223855 DE 19722223855 DE 2223855 A DE2223855 A DE 2223855A DE 2223855 A1 DE2223855 A1 DE 2223855A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 8O, MAUERKIRCHERSTR. 45
5r. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 80. MauerkircherstraBe 45 ·
Ihr Zeichen Ihr Schreiben
Unser Zeichen
Anwaltsakte 22 434 Be/A
Dr. Emile Bouchara Paris / Prankreich
Datum φ. S Λ 5 . r,
:?ίι j; j j J^
"Derivate der Phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Derivate der Phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung «uf tnerapeupiwehem Gebiet.
20S650/1259
MZl η, 48/0 43 "Mi 70 43) 4B 33 i-i . TJ 111) Γ»Ι grumina: BERGSTAPFPATENT München TELEX 05 24 560 BERG d Biink: Hayeri'-ch'; Vermin-:*-:in!; MDndmn -IiJlOO i'O5tschttk: München 653 43
— 2 —
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der Phenylessigsäure der allgemeinen Formel
R _ NH -ft y- CH - COOH . -(J)5
R2
worin R. ein Niedrigalkylrest, ein liedrigalkenylrest, ein ITiedrigalkinylrest oder ein (Niedrigalkyl)-Arylrest, Rp ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist sowie ihre Ester und ihre Salze mit Basen und Säuren.
Der Ausdruck "Niedrig", wie er in der vorliegenden Definition verwendet wird, gibt an, daß die in Frage kommenden Reste bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die Derivate nach der Erfindung, in welchen Rp ein Kethylrest ist, weisen einen asymmetrischen Kohlenstoff auf. Lie vorliegende Erfindung beinhaltet ebenso die enantiomorphen Isomeren, wie die racemisehen Gemische dieser Derivate.
Die Derivate nach der vorliegenden Erfindung können dadurch hergestellt v/erden, daß man eine Aminosäure der Formel
ra ..// \V_ CH -- CCOH 2 X 7I (II)
R2
mit Hilfe eines Alkylhalogenids der Formel R..X in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzept or
209850/1259 """
alkyliert, wobei in der Formel die Reste R., und Rp die voraus angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom' isto
Als Lösungsmittel sind insbesondere Alkohole, wie Äthanol maß. Isopropanol, zu verwenden.
Als Säureakzeptor kann insbesondere Kaliumcarbonat oder Pyridin dienen.
Die Reaktionspartner werden vorteilhafterweise in annähernd stöchiometrischen Verhältnissen verwendet, und die Reaktionsdauer kann im einzelnen lall von einigen Minuten bis einigen Stunden variieren.
Das erhaltene Reaktionsprodukt enthält neben einem überwiegenden Anteil -Monoalkylderivate geringe Mengen an Dialkylderivaten und an Ausgangsaminosäure. Die Derivate nach der Erfindung können nach klassischen Verfahren abgetrennt werden, wie durch fraktionierte Kristallisation, fraktionierte Destillation unter Vakuum oder durch Kolonnenchr oma t ο gra phi e.
Die Aminosäure der Formel (II) wird vorteilhafterweise in
Form eines Esters, im besonderen eines Hiedrigalkylesters, verwendet. Die Säure der Formel (I) kann dann durch Hydrolyse des in basischem Medium gebildeten Esters erhalten werden.
209850/1259
Die vorliegende Erfindung betrifft in gleicher Weise ein Verfahren zur Herstellung der Aminosäure der Formal (II), worin E2 ein Methylrest ist sowie ihre Ester. Das Verfahren besteht darin, daß man mittels katalytischer Hydrierung die entsprechende 2-(p-Hitrophenyl)-acrylsäure, die man nach dem Verfahren von J. H. Schäuble und E. Hertz, J. Org. Chem., 35, Seite 2529, 1970 herstellt und ihre Ester reduziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen analgetische und/ oder entzündungshemmende Eigenschaften auf. Diese Verbindungen und insbesondere die:
- p-Ä'thylaminophenylessigsäure
- p-n-Propylaminophenylessigsäure
- p-n-Butylaminophenylessigsäure
- p-Isopropylaminophenylessigsäure
- p-Benzylaminophenylessigsäure
- p-Allylaminophenylessigsäure
- p-Methallylaminophenylessigsäure ., . .
- p-Propargylaminophenylessigsäure
- 2-(p-Methylaminophenyl)-propionsäure
- 2-(p-Äthylaminophenyl)-propionsäure
- 2-(p-n-Propylaminophenyl)-propionsäure
- 2-(p-n-Butylaminophenyl)-propionsäure
_ 2-(p-Isopropylaminophenyl)-propionsäure _ 2-(p-Benzylamino.pb.enyl)-propionsäure
-5-209850/1259
- 2-(p-Allylaminophenyl)-propionsäure
- 2-(p-Methallylaminophenyl)-propionsäure
- 2-(p-Propargylaminophenyl)-propionsäure
sowie ihre Ester und ihre therapeutisch verträglichen Salze können zur Behandlung von Muskel-, Gelenk- oder nervöser Schmerzen, rheumatischer Beschwerden, Zahnschmerzen, Gürtelrose, Migräne und als Zusatzbehandlung für 3?ieber-oder infektiöse Zustände verordnet werden. Sie können per os, transkütan oder rektal oder örtlich auf der Haut oder den Muskeln verabfolgt werden.
Die Produkte können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, konditioniert in Ampullen, in Mehrdosehbehältern, als Tabletten, als umhüllte Tabletten, Kapseln, in Sirups, als Suppositorien oder in Cremes verabfolgt werden.
Die für diese Verbindungen geeignete Dosierung erstreckt sich zwischen 100 mg und 2 g täglich, je nach Verabfol- j gungsart. Ihre pharmazeutischen Verwendungsformen, wie in- * jizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, umhüllte Tabletten, Sirups, Suppositorien und Cremes (Pommaden), werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.
Eine Einheitsdosis zur oralen, transkutanen oder rektalen : Verabfolgung kann 50 bis 500 mg Wirkstoff enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
209850/1259 <-6-
Beispiel 1 A'thyl-p-Allylaminophenylacetat
Man bringt im Verlauf von 16 Stunden ein Gemisch, von 36 g Ä^hyl-p-aminophenylacetat, 24,2 g Allylbromid, 28 g Kaliumcarbonat und 300 cnr Isopropanol zum Kochen«
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und zur Trockne unter Vakuum verdampft. Mittels chromatographischer Abtrennung über Siliciumdioxid isoliert man 12 g A'thyl-p-allylaminophenylacetat. Man erhält ein leicht gelbes öl.
Analyse:
Die Bruttoformel G15H17NO2 - 219,28 erfordert (#) .· C 71,20 H 7,81 N 6,39 gefunden (#)1 0 71,21 H 7,87 N 6,42
Beispiel 2
p-Allylaminophenyles sigsäure
Man läßt 16 Stunden bei Raumtemperatur 9 g A'thyl-p-allylaminophenylacetat in 200 cm Normalnatriumhydroxid und 200 cm Methanol stehen.Nach Neutralisieren mit 200 cm Normalsalζsäure konzentriert man unter Vakuum zur Trockne. ·
Durch Extraktion des Rückstands mit Äther erhält man ein Öl, das sich schnell verfestigt. Mittels Umkristallisieren in Isopropyläther erhält man 6,2 g p-Allylaminophenylessigsäure in Form farbloser Prismen; Schmelzpunkt (Zerfall): 86 - 87°0.
-7-
209850/ 1259
Analyse:
Die Bruttoformel! G11H15UO2 = 191,22
erfordert (96): C 69,09 H 6,85 N 7 ,'33
gefunden ($): G 68,98 H 6,82 N-7,34
Beispiel 3 ' E-Äthylaminophenyles sigsäure
Man "bringt während 6 Stunden 5,4 g Äthyl-p-aminophenylacetat, 4,7 g Athyljodid, 2,4 g Pyridin und 50 em Isopropanol zum Kochen· Man konzentriert unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Äther, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Mittels Chromatographie über Siliciumdioxid isoliert man 2 g Äthyl-p-äthylaminophenylacetat. Die Verseifung in der Kälte in methanolischem Natriumhydroxid liefert 1,2 g p-Äthylaminophenylessigsäure. Schmelzpunkt (Zerfall) 123°C nach Umkristallisieren in Äthylacetat.
Analyse: ■
Die Bruttoformel G10H15IO2 = 179,22.
erfordert (#): G 67,01 H 7,31 N 7,82
gefunden ($): C 66,92 H 7,34 H 7,87
Beispiel 4 ■
a) Methyl-2-(p-aminophenyl)-propionat Man hydriert 52 g Methyl-2-(p-nitrophenyl)-acrylatsxii.
3Q0 cm5 Äthanol in Gegenwart von 5 $igem Palladiümiaiif -v
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Holzkohle, wobei man die Temperatur auf 50G halte Die theoretische Menge Wasserstoff ist binnen einer Stunde absorbiert. < - '
Nach Abtrennen des Katalysators und Konzentrieren zur Trockne erhält man 42 g Methyl-2-(p-aminophenyl)-propionat, das kristallisiert; Schmelzpunkt (Zerfall): 40 - 43°C.
Analyse:
Die Bruttoformel G10H13NO2 = 179,21 erfordert (96) : C 67,01 H 7,50 N 7,81 gefunden (#) « G 66,86 H 7,20 N 7,77
b) Methyl-2-(p-allylaminophenyl)-propionat Man bringt während 16 Stunden ein Gemisch von 40 g Methyl-2-(p-aminophenyl)-propionat, 27 g Allylbromid, 15,4 g Ka-
•5
liumcarbonat in 450 cm Isopropanol zum Kochen.
Das Reaktionsgemisch wird danach filtriert und zur Trockne unter Vakuum konzentrierte Durch chromatographische Abtrennung über Siliciumdioxid isoliert man Η g Methyl-2-(pallylaminophenyl)-propionat. Man erhält ein leicht gelbes Öl ο
Analyse:
Die Bruttoformel C15H17NO2 = 219,28 erfordert (#): C 71,20 H 7,81 N 6,39 gefunden (#): G 70,88 H 7,99 N 6,74
209850/1259 ~9~
Beispiel 5
2-(p-Isopropylaminophenyl)-propionsäure Man bringt während 16 Stunden 5,4 g Methyl-2-(p-aminophenyl)-propionat, 5 g Isopropylbromid, 5 om Pyridin und 80 cnr Äthanol zum Kochen. Man konzentriert unter Vakuum, nimmt erneut in Wasser auf, extrahiert mit Äther,, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Durch Chromatographie über Siliciumdioxid isoliert man Methyl-2-(p-isopropylaminophenyl)-propionate
Durch Verseifen in der Kälte in methanolischem Natriumhy- ' droxid erhält man 1,8 g 2-(p-Isopropylaminophenyl)-propionsäure; Schmelzpunkt (Zerfall) 115 - 1160O nach Umkristallisieren in Isopropyläther.
Analyse:
Die Bruttoformel O12H17HO2 = 207,27
erfordert (96): 0 69,53 H 8,27 H 6,76
gefunden (#) 1 0 69,56 H 8,22 N 6,87
Beispiel 6 . ~
2-(p-Allylaminophenyl)-propionsäure
Man mischt 13,4 g Methyl-2-(p-allylaminophenyl)-propionat, 100 cnr Normalnatriumhydroxid und 200 cm Methanol. Nach 24 Stunden Ruhenlassen bei Raumtemperatur neutralisiert man mit 100 cnr Normalsalzsäure. Das Methanol wird unter Vakuum bei Kälte entfernt,und die wäßrige Lösung, extrahiert mit Äther, liefert öinen weißen Feststoff.
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- ίο -
Durch Umkristallisieren in Hexan erhält man 8 g 2-(p-Allylaminophenyl)-propionsäure in Form farbloser Prismen; Schmelzpunkt (Zerfall) 67°GO
Analyse;
Die Bruttoformel C. pH.-NOp = 205,25
erfordert (#): G 70,21 H 7,37 N 6,82
gefunden (#): 0 70,22 H 7,41 C 6,83
Beispiel 7
Methyl-2-(p-methallylaminophenyl)-propionat-0hlorhydrat Man bringt 30 Stunden ein Gemisch von 44,75 g von Methyl-2-(p-aminophenyl)-propionat, 34 g Methallylchlorid und 30 cm Pyridin in 400 cm Isopropanol zum Kochen« Man entfernt das lösungsmittel unter Vakuum und nimmt den Rückstand mit Wasser und Äther auf. Man dekantiert, wäscht mehrmals die organische Phase mit Wasser, trocknet sie dann und konzentriert unter Vakuum. Das so isolierte Öl wird einer fraktionierten Destillation unter Vakuum (0,1 Torr) unterworfen.
Bei 115 bis 1200G sammelt man 5 g öl, das im wesentlichen aus Methyl-2-(p-aminophenyl)-propionat gebildet ist.
Bei 128 bis 130 0 sammelt man ein Öl, das aus einem Gemisch von Mono- (80 $) und disubstituierten (20 #) Aminen besteht. Mit diesem Öl stellt man das Ghlorhydrat her, das
-11-
209850/1259
in Ä'thylacetat umkristallisiert. Man isoliert auf diese Weise 22,7 g weiße Kristalle; Schmelzpunkt 1150O (Zerfall)
Reines Monoalkylderivat-Chlorhydrat: ·
Analyse:
Die Bruttoformel C1-H20ClNO2 =269,76 • erfordert (<f°) i C 62,33 H 7,47 N 5,20 Cl 13,14 gefunden ($): G 61,99 H 7,21 Ή 5,26 01 13,30
Beispiel 8
Lithiumsalz der 2-(p-Allylaminophenyl)-propionsäure Man lost 4»11 g 2-(p-Allylaminophenyl)-propionsäure in 20 cm 1 E Iiithin. Man entfernt das Wasser unter Vakuum, ohne eine Temperatur von 300C zu überschreiten. Man erhält einen !Feststoff, den man mit Äther aufnimmt. Mach mehreren Wäschen mit diesem'Lösungsmittel isoliert man 3,2 g rosafarbene Kristalle; Schmelzpunkt 2200C (Zerfall).
Analyse:
Die Bruttoformel C12H1-LiFO2 = 211,18 erfordert (96): C 68,24 H 6,68 N 6,63 Li 3,29 gefunden (96):' C 68,09 H 6,57 ΪΓ 6,65 Li 3,42
Beispiel 9 ·
p-n-Propylaminophenylessigsäure
Man arbeitet wie in Beispiel 3 und erhält beigefarbene Kristalle; Schmelzpunkt (Zerfall) 113°Ce
-12- .
209860/1259
Analyse;
Die Bruttoformel C11H15IiO2 = 193,24
erfordert (^):' 0 68,37 H 7,82 Ή 7,25
gefunden (#): 0 68,28 H 7,88 Έ 7,13
Beispiel 10
p-n-Butylaminophenylessigsäure
Man*arbeitet wie in Beispiel 3 und erhält cremefarbene Kristalle; Schmelzpunkt (Zerfall) 1020C.
Analyse;
Die Bruttoformel C12H17FO2 = 207,27 erfordert (#): C 69,53 H 8,27 N 6,76 gefunden (#): C 69,62 H 8,33 N 6,79
Beispiel 11
p-Isopropylaminophenylessigsäure
Man arbeitet wie in Beispiel 3 und erhält cremefarbene Kristalle} Schmelzpunkt "(Zerfall) 1480C0
Analyse;
Die Bruttoformel C11H15NO2 - 193,25
erfordert (96) χ C 68,36 H 7,82 N 7,25
gefunden (#): C 68,11 H 7,68 K 7,23
Beispiel 12
p-Benzylaminophenylessigsäure Man arbeitet wie in Beispiel 3 und erhält weiße Kristalle;
Schmelzpunkt (Zerfall) 1230C _
209850/1259 '
Analyse:
Die Bruttoformel 01cH1clSi0o = 241,28
erfordert (#): G 74,66 H 6,26 N.5,80
gefunden {<?») ι 0 74,75 H 6,32 N 5,83
Beispiel 13
p-Methallylaminophenylessigsäure Man arbeitet wie in Beispiel 3 und erhält weiße Kristalle j Schmelzpunkt (Zerfall) 1200C0
Beispiel 14 Äthyl-p-methallylaminophenylacetat
Man arbeitet wie in Beispiel 3, ausgenommen die Verseifung«, Man erhält ein öl, Siedepunkt 140°0/0,1 Torr»
Beispiel 15
p-Propar^ylaminophenylessigsäure Man arbeitet wie in Beispiel 3 und erhält weiße Kristalle?
Schmelzpunkt (Zerfall) 1000C.
Analyse:
Die Bruttoformel C11H11KO2 = 189,21
erfordert (#) : C 69,82 .H 5,86 Ef 7,41
gefunden (fo): C 69,80 H 5,73 H 7,60
Beispiel 16
2- (p-Methylaminophenyl)-propions äure Man arbeitet wie in Beispiel 5 und erhält weiße Kristalle;
-H-209850/125
-H-Schmelzpunkt (Zerfall) 117 - 1180O0 .
Analyse;
Die Bruttoformel G10H13NO2 = 179,20
erfordert (<fo) s C 67,01 H 7,31 N 7,82
gefunden (#): 0 67,H H 7,29 N 7,87
Beispiel 17
2-(p-Äthylaminophenyl)-propionsäure Man arbeitet wie in Beispiel 5 und erhält weiße Kristalle;
Schmelzpunkt (Zerfall) 102 - 1030C0
Analyse;
Die Bruttoformel G11H15NO2 = 193,25 erfordert ($): G 68,37 H 7,82 N 7,25 gefunden ($); C 68,49 H 7,89 N 7,08
Beispiel 18
2-(p-n-Propylaminophenyl)-propionsäure Man arbeitet wie in Beispiel 5 und erhält weiße Kristalle;
Schmelzpunkt (Zerfall) 87°CO
Analyse;
Die Bruttoformel G12H17NO2 = 201,21
erfordert (fö): C 69,53 H 8,27 N 6,76
gefunden (<?o); C 69,48 H 8,26 N 6,80
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Beispiel 19 ■
2-(p-n-Butylaminophenyl)-propionsäure Man arbeitet wie in Beispiel 5 und erhält weiße Kristalle; Schmelzpunkt (Zerfall) 1O9°Gc
Analyse:
Die Bruttoformel 0^H1QlTO2 = 221,29
erfordert (<?<,) : C 70,55 H 8,6.8 N 6,33
gefunden (^): 0 70,43 H 8,84 N 6,30
Beispiel 20 . "
2-(p-Benzylaminophenyl)-propionsäure Man arbeitet wie in Beispiel 5 und erhält weiße Kristalle; Schmelzpunkt (Zerfall) 125°0.
Beispiel 21
2-(p-Methallylaminophenyl)-propionsäure Man arbeitet wie in Beispiel 5 und erhält cremefarbene Kristalle; Schmelzpunkt (Zerfall) 107°CO
Analyse:
Die Bruttoformel G15H17NO2 = 219,27
erfordert (#): C 71,20. H 7,81 N 6,39
gefunden ($>): C 70,87 H 7,80 N 6,42
Beispiel 22
2-(p-Propargylaminophenyl)-propionsäure Man arbeitet wie in Beispiel 5 und erhält cremefarbene
-16-2 0 9850/1259
- 16 Kristalle; Schmelzpunkt (Zerfall) 9O0C.
Analyse;
Die Bruttoformel C12H13NO2 = 203,23 erfordert (#): C 70,92 H 6,45 N 6,89 gefunden ($): C 70,93 H 6,44 N 6,99
Beispiel 23
Natriumsalζ von 2-(p-Allylaminophenyl)-propionsäure Man arbeitet wie in Beispiel 8 und erhält beigefarbene Kristalle; Schmelzpunkt (Zerfall) 5O0C.
Die Ergebnisse der nachfolgend dargestellten toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen zeigen die sehr interessanten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.
1) Bestimmung der akuten Toxizität
Die Untersuchungen der akuten Toxizität wurden mit Reihen von 10 weiblichen "Swiss"-Mausen, Gewicht 19 bis 21 g, durchgeführt.
Die mittlere lethale Dosis (LD^q) für den oralen weg wurde nach dem Verfahren von Behrens und Karber nach 48 Ütunden Beobacntung bestimmt. Die Tabelle 1 faßt die erhaltenen Ergebnisse zusammen β In dieser Tabelle sind ebenso die LD1-Q
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2223815
der Acetylsalizylsäure und von Indometacin angegeben, die als Vergleichssubstanzen dienen.
2. Pharmakologische Eigenschaften
a) Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit Die analgetische Wirksamkeit wurde durch den Inhi Me rungs rtest des peritonealen Schmerzes, der durch Essigsäure her-^ vorgerufen wird, bestimmt.
Diese untersuchung beruht auf der Beobachtung von Koster und GoIl. (jieder. Proceed. 1959,18, 412), nach der die intra-peritoneale Injektion von 0,2 ral/20 g einer 6 °/oo Lösung von Essigsäure bei Mäusen zu Schmerzkrüminungen und -Streckungen führt. Substanzen mit analgetischer Wirkung schwächen dieses Syndrom ab oder unterdrücken es„
Die Reihen von 10 Mäusen erhalten die verschiedenen Testveroindungen oral 30 Minuten vor der Injektion des Reizmittels. Die Krümmungen werden während 15 Minuten gezählt und die analgetische Wirkung im Prozentsatz der Verringerung der Anzahl der Streckungen in Bezug auf die Testtiere ausgedrückt.
Die gleiche Untersuchung wurde mit Acetylsalizylsäure durchgeführt. Die verschiedenen Ergebnisse sind der Tabelle 2 za entnehmen.
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b) Untersuchung der entzündungshemmenden Wirksamkeit Die entzündungshemmende Wirksamkeit v/urde durch den Karragenin-Rattenpfotentest bestimmt.
Man verabfolgt männlichen Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 120 g 0,1 ml einer 0,5 $igen Karrageninsuspension (durch Unter-aponeurotische Plantarinjektion) und gibt 1 Stunde nach dieser Behandlung oral die verschiedenen Verbindungen ein.
Das Volumen der behandelten Pfoten wird nach Injektion des entzündungshemmenden Mittels, dann 2, 3 und 4 Stunden später gemessen..
Der Unterschied des Volumens der behandelten Tierpfoten und der Testtiere läßt die entzündungshemmende Wirksamkeit der verschiedenen Substanzen erkennen.
Die gleiche Untersuchung wurde mit Indometacin durchgeführt» Die Tabelle 3 zeigt die erhaltenen Ergebnisse.
-19-
209850/1259
Akute loxizität (Mäuse) Tabelle 1
LI) 50 mg/kg oral'
p-Allylaminophenylessigsäure . . · 1550
Äthyl-p~allylaminophenylacetat 2400
p-Äthylaminophenylessigsäure 2910
p-n-Propylaminophenylessigsäure 24OO
p-n-Butylaminophenylessigsäure 1200
p-Isopropylaminophenylessigsäure 24OO
p-Benzylaminophenylessigsäure ' 2400
p-Propargylaminophenylessigsäure 2910
2-(p-Allylaminophenyl)-propionsäure I78O
Metnyl-2-(p-allylaminoplienyl)-propionat 1600
2-(p-Metnylaminophenyl)-propionsäure >3200
2-(p-Äthylaminophenyl)-propionsäure 2400
2-(p-n-Propylaminophenyl)-propionsäure 2400
2-(p-n-Butylaminophenyl)-propions äure 1200
2-(p-Isopropylaminophenyl)-propionsäure 2400
2-(p-Benzylaminophenyl)-propionsäure 880
2-(p-Methallylaminophenyl)-propionsäure 2400"
2-(p-Propargylaminophenyl)-propionsäure 2400
Methyl-2-(p-methallylaminophenyl)-propionat-
Chlorhydrat 2400
Äthyl-p-methallylaminophenylacetat 2400
p-Methallylaminophenylessigsäure · 1780 Lithiumsalz von 2-(p-Allylaminopheny])propionsäure2910
Indometacin - 50
Acetylsalizylsäure I5OO
21O 9850/1259
-20-
- 20 - 2223855 - VJI *
Analgesie
Analgesisohe Wirksamkeit VJl
Tabelle 2 41
Dosen
mg/kg
per os		 37,5
p-Allylaminophenylessigsäure 100 49
A'thyl-p-allylaminophenylacetat 67 51
p-Äthylaminophenylessigsäure 16 42
p-n-Propylaminophenylessigsäure 27 VJI 33
p-n-Butylaminophenylessigsäure 33 51
p-Isopropylaminophenylessigsäure 13, 50
p-Benzylaminophenylessigsäure 67 57
p-Propargylaminophenylessigsäure 36 60
2-(p-Allylaminophenyl)-propionsäure 20 VJl 44
Methyl-2-(p-allylaminophenyl)-pro-
pionat		 25 61
2-(p-Methylaminophenyl)-propions äure 36 50
2-(p-Äthylaminophenyl)-propionsäure 27 .56
2-(p-n-Propylaminophenyl)-propion
säure		 13, 47
2-(p-n-Butylaminophenyl)-propionsäure 13 5ö
2-(p-Isopropylaminophenyl)-propion
säure		 27 :>5
2-(p-Benzylaminophenyl)-propionuäure 10 4 9
2-(p-Methallylaminophenyl)-propion
säure		 7 •31
2-(p-Propargylaminophenyl)-propion
säure		 13,
Methyl-2-(p-methullylamJnophenyJ)-
propionat-Chlorhydrat		 27
Ä'th'v l-ri-iiiothnl Ivlainirionhenvlacetat ο 7
209850/ 1 2 b ü
Portsetzung Tabelle 2
Do s en
mg/kg io
per os Analgesie
p-Methallylaminophenylessigsäure
Lithiumsalz von 2-(p-Allylamino-
phenyl)-propions äure
Acetylsalizylsäure		 49
81
100		 Dosen '
mg/kg
per os		 .32
28
55
Entzündungshemmende Wirksamkeit
Tabelle 3
' io Ent zün
dung s-Inhi
bierung
p-Allylaminophenylessigsäure 45
Äthyl-p-allylaminophenylacetat 67
p-Äthylaminophenylessigsäure 81
p-n-Pr'opylaminophenylessigsäure 67
p-n-Butylaminophenylessigsäure 33
p-Isopropylaminophenylessigsäure „ 67
p-Benzylaminophenylessigsäure 67
p-Propargylaminophenylessigsäure 81
2-(p-Allylaminophenyl)-propionsäure 50
Methyl-2-(p-allylaminophenyl)-propionat 50
2-(p-Methylaminophenyl)-propionsäure 89
2-(p-Äthjlaminophenyl)-propionsäure 67
2-(p-n-Propylaminophenyl)-propionsäure 67
2-(p-n-Butylaminophenyl)-propionsäure 33
32 39 23 38 21 42 26 18 50 35 44 47 47 33
209850/1259
Fortsetzung Tabelle 3
2-(p-Isopropylaminophenyl)-propionsäure
2-(p-Benzylaminophenyl)-propionsäure
2-(p-Methallylaminophenyl)-propionsäure
2-(p-Propargylaminophenyl)-propionsäure
Methyl-2-(p-methallylaminophenyl)-propionat-Chlorhydrat
Äthyl-p-methallylaminophenylacetat p-Methallylaminophenylessigsäure Lithiumsalz von 2-(p-Allylaminopheny1)-propionsäure
Indometacin
Dosen Ja Entzünmg/kg dungs-Inhiper OS bierung
67 44
25 12
67 51
67 47
67 46
67 38
49 25
81 59
5 37
*) Die Dosen entsprechen ungefähr 1/36 der LD 50,
ausgenommen bei Indometacin, wo die entsprechende Dosis ungefähr 1/10 der LD 50 beträgt»
Patentansprüche:
209850/1259

Claims (1)

  1. - 23 Patentansprüche :
    1. /Derivate der Phenylessigsäure der allgemeinen Formel
    worin R^ ein Medrigalkylrest, ein Niedrigalkenylrest, ein Niedrigalkinylrest oder ein Niedrigalkyl-Arylrest, Ep ein Wasserstoffatorn oder ein Methylrest ist, ihre Ester und ihre Salze mit Basen und Säuren.
    2. Verbindungen gemäß Anspruch 1: p-Äthylaminophenylessigsäure, p-n-Propylaminophenylessigsäure, p-n-Butylaminophenylessigsäure., p-Isopropylaminophenylessigsaure, p-Benzylaminophenylessigsäure, p-Allylaminophenylessigsäure, p-Methallylaminophenylessigsäure, p-Propargylaminophenylessigsäure, 2-(p-Methylaminophenyl)-propionsäure, 2-(p-Äthylaminophenyl)-propionsäure, ·2-(p-n-Propylaminophenyl)-propionsäure, 2-(p-n-Butylaminophenyl)-propionsäure, 2-(p-Isopropylaminophenyl)-propionsäure, 2-(p-Benzylaminophenyl)-propionsäure, 2-(p~Allylaminophenyl)-propionsäure, 2-(p-Propargylaminophenyl)-propionsäure, 2-(p-Methallylaminophenyl)-propionsäure, ihre Ester und ihre Salze.
    5. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (i) /reiriäfj Anspruch 1 , d u d u 1* c h rekennzeich-11 ν t , daß MKJη eine Aminosäure der al l^eiii(3inen Formel
    2098S0/12b9
    . - /ν ^- cn - coon (H)
    mit Hilfe eines Alkylhalogenids der Formel R1X in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors der Alkylierung unterwirft, wobei in den Formeln R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist.
    4· Verfahren gemäß Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminosä.ure der Formel (II) in Form eines ihrer Ester verwendet.
    5. Verfahren gemäß Anspruch 4> dadurch gekennzei ch.net , daß der Ester ein Niedrigalkylester ist.
    6 ο Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminosäure der allgemeinen Formel (II), worin R2 ein Methylrest ist und ihre Ester durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 2-(ρ-Nitrophenyl)-acrylsäure und ihrer Ester herstellt.
    7ο Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5> dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen Alkohol, insbesondere Äthanol oder
    -25-
    209850/125ü
    - 25 Isopropanol, verwendete
    8ο Arzneimittel mit "besonderer analgesischer und/oder
    entzündungshemmender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff ein Derivat der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder gemäß Anspruch 2
    oder einen Ester oder ein therapeutisch verträgliches Salz enthält.
    9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, dadurch g e kennz ei chnet , daß es in geeigneter Form dargeboten wird zur Verabfolgung per os, transkutan oder rektal, wobei der Wirkstoff mit Trägern oder Exzipienten, die für diese Verabfolgungsform geeignet sind, kombiniert ist«,
    1Oo Medikament gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form von Dosierungseinheiten mit einem Gehalt von 50 bis 500 mg Wirkstoff
    vorliegt ο
    209850/1259
DE19722223855 1971-05-17 1972-05-16 Derivate der Phenylessigsäure, deren therapeutisch verträgliche Niedrigalkylester und die Salze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2223855C3 (de)

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DE2223855B2 DE2223855B2 (de) 1976-12-16
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WO1998057910A2 (en) * 1997-06-17 1998-12-23 Laboratorios Menarini S.A. Cyclooxygenase-i selective inhibitors and the use thereof as analgesic, antiinflammatory and antiarthritic agents

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GB1358624A (en) 1974-07-03
FR2137211B1 (de) 1974-08-02
BE783320A (fr) 1972-09-01
JPS562549B1 (de) 1981-01-20
NL7206611A (de) 1972-11-21
ES403069A1 (es) 1975-04-16
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DE2223855B2 (de) 1976-12-16
US3957850A (en) 1976-05-18
FR2137211A1 (de) 1972-12-29
CH542182A (fr) 1973-09-30

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