DE2218215A1 - Verfahren zur herstellung von 2,2'anhydro-(l-beta-d-arabinofuranosyl)cytosin - Google Patents

Description

ASAHI ICASEI KOGYO KABUSHIKI KAISHA₅ Osaka, Japan

"Verfahren zur Herstellung von 2,2^J~Anhydro~(1-/M)·- arabinof uranosyl)-cytosin"

Priorität: 13. April 1971, Japan, Ir. 23 482/71 16. April 1971, Japan, Kr. 23 908/71

Es sind bereits zahlreiche Verfahren zur Herstellung von 2,2^f -Anhydro-' 1 *·β -D- arabinof uranosyl) -cyt osin bekannt, vergl, Z₀B, des Verfahren K.K. Ogilvie_s Can, J. Chem,, Band 47 (1iJ6i), Seite 495 und das Verfahren nach J.J₀ Fox, J« .Aiier. Chera. Soc., Band 79 (1957), Seite 2775. Es ist jedoch nicht möglich, diese beirannten Verfahren im technischen r.laßötab durchzuführen, da o,lls diese Verfahren den IT acht eil haben, daß sshr mühüane und auf v.^r endige Verfahrensschritte, v.'ie die Linfulirung einer Schutagruppe und deren Abspaltung erforderlich sind, i'erner sind die bei der UmretiAmg benötigten Reagentien teuer, und die Ausbeute an

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2,2'-Anhydro-(1-/M)-arabinofuranosyl)--cytosin ist sehr niedrig.

Vor kurzem wurde von Ichino et.al., Tetrahedron lotiers(197O), Seite 867> ein einfaches Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Anhydro-O-ZS-D-arabinofuranosyl)-cytosin beschrieben, bei dem Cytidin mit einem Vilsmeier-Haack-Reagens, das aus einem Säurechlorid, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen, und Dimethylformamid hergestellt wurde, umgesetzt wird. Auch bei diesem Verfahren werden jedoch nur sehr geringe Ausbeuten erhalten. Ferner ist die Abtrennung und Reinigung des Reaktionär odukt es von zahlreichen Nebenprodukten sehr schwierig«, Somit verläuft' auch dieses Verfahren nicht zufriedenstellend.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von 2,2^f—Anhydro-O-^-D-arabinofiiranosyl)-cytosin sur Verfügung zu stellen, das sich im technischen Maßstab billig durchführen läßt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstel lung von 2,2^t-AnliydrO"(1-/3-D-arabinofT!.ranosyl)-cytosin der Formel I NH,

(D

HOH₂C

0.

HO

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das dadurch gekonnzeichnet ist, daß man Cytidin in einem polaren organischen Lösungsmittel mit Thionylchlorid umsetzt, das Reaktionsgeniiscli hydrolysiert und das erhaltene 2',3'-O-Sulfinylcytidin der Formel Il

HOH₂C

(ID

S-⁰

in einem sauren wässrigen Medium erhitzt.

Zahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, daß das erfindungsgemüße Verfahren die IT acht eile der bekannten Verfahren nicht aufweist und sich einfach und billig in technischem Haßstab durchführen läßt.

In der ersten ßbufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in hoher Ausbeute das bisher in der Literatur nicht beschriebene 2' ,3^!~0~SuJLfinyicytidi!i erhalten. Als polare organische LÜDungsinittel können in der ernten Stufe Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril, IIitroverbindungen, v/ie ITitromethuji, ITitroütliLUiy Hitropi'opan und Iiitrobenzol, cyclische Äther, wie Dioxan un.d ii'ctrahydrofuran, und halogeniertc

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Kohlenwasserstoffe, wie Dichloräthan und Trichloräthan, verwendet werden. Die Verwendung von Ketonen, wie Aceton, schwach basischen Verbindungen, wie Dimethylformamid, und Aminen, wie Pyridin, ist nicht empfehlenswert, da diese Verbindungen die Bildung von ITebenprodukten hervorrufen und dadurch die Ausbeute an 2^f,3'-0-SuIfinylcytidin stark verringern. Das in der ersten Stufe verwendete polare organische Lösungsmittel wird in Mengen von 0,5 bis 5 Liter, vorzugsweise von 2 bis 3 Liter, pro Hol dos als Ausgangsverbindung eingesetzten Cytidins verwendet. Eine größere als die erforderliche Jienge an polarem organischem Lösungsmittel ist nicht empfehlenswert, da dadurch nicht nur die Löslichkeit des Cytidins im Reaktionsmedium herabgesetzt wird, wodurch sich die Auabeute verringert, sondern auch die Abtrennung des 2',3^!-0-Sulfinylcytiains erschwert wird.

Das "in der ersten Stufe eingesetzte Thionylchlorid wird in Mengen \^ron mindestens 1 LIoI, vorzugsweise von 2 bis 5 Mol, pro IJoI Cytidin verwendet. Die Verwendung größerer Mengen von Thionylchlorid hat keine besondere Auswirkung auf die Umsetzung j eine solche Maßnahme ist jedoch nicht empfehlenswert, da sie rieht nur unwirtschaftlich ist, sondern auch die Reinigung des 2·,3'-0-SuIfinylcytidins erschwert,

Erfindungsgemäß wird eine Lösung oder ein Gemisch von Cytidin und Thionylchlorid in einem polaren organischen Lößungsmittel bei Temperaturen von -20 bis 30 C umgesetzt. Bei höheren als den erforderlichen Reaktionstemperaturen entstehen Eeben-

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produkte, und die Ausbeute an 2» ,3'-0-SuIf inylcytidin v/ird beträchtlich verringert. Die in der ersten Stufe zur Umsetzung benötigte Zeit wird in Abhängigkeit von den anderen. Reaktionsbedingungen, z.B. der verwendeten Thionylchloridmenge und der Reaktionstemperatur, bestimmt. Im allgemeinen sind Reaktionszeiten von 30 Minuten bis 5 Stunden ausreichend..

Das so erhaltene Reaktionsgemisch v/ird' zur Hydrolyse in'.kaltes Wasser eingetragen. Die wässrige lösung v/ird, falls notwendig, zur Neutralisation mit Alkali, z.B. m..lt Natronlauge, versetzt. Nach 15stündigem Stehen der wässrigen lösung in der Kälte v/erden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise kann 2'^'-O-Sulfinylcytidin in Form der freien Base oder als Hydrochlorid erhalten v/erden.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Zv/ischenprodukt isolierte 2¹,3¹^-O-SuIfinylcytidin wird nachstehend charakterisiert.

Das gemäß Beispiel 1 hergestellte 2^f,3^!-0-Sulfinylcytidinhydrochlorid wird als 2',3'-0-SuIfinyl~(1-ß-D-ribofuranosyl)-cytosin-hydroehlorid angesehen.

In Fig. 1 ist die alkaliraetrischu Titrationskurve von 2',3^f-O-Sulfinylcytidin-hydrochlorid dargestellt.

In Fig. 2 ist das IR-Absorptionsspektrua von 2',3'-0-SuIfI-nylcytidin-hydrochlorid dargestellt„

In Fig. 3 ißt das IR-Absorptionsspektrum von Cytidin-hydro-

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Chlorid dargestellt,

•In Pig. 4 sind die UV-Absorptionsspektrcn von 2*,3'-0-SuIfinylcytidin und Cytidin dargestellt.

(1) Elementaranalyse von 2¹,3^f-0-Sulfinylcytidin-hydrochlorid:

C H Ii S Cl

CgH₁₁O₆IT₃S-HCIj ber.: 33,2 3,7 12,9 9,8 10,8 %

gef.: 33,3 3,7 12,3 9,3 10,5 %

Es ist ersichtlich, daß die gefundenen Werte in Übereinstimmung sind mit den für 2¹,3'-0-Sulfinylcytidin~hydrochlorid berechneten V/ er ten.

(2) Aus der in Pig. 1 dargestellten alkalimetrischen Titratioiiskurve geht hervor, daß es sich bei der titrierten Verbindung um ein Hydrochlorid handelt,

(3) Aus dem in Pig. 2 dargestellten IR-Absorptionsspektrum von 2¹^'-O-Sulfinylcytidin-hydrochlorid geht hervor, daß

' die auf der Gruppierung S=O beruhenden Absorptionen bei etv/a 1010, 1021 und 1053 Cm""¹ und dio auf den fünfgliedrigen heterocyclischen Ring mit einer SuIfitestergruppe zurückzuführenden intensiven und charakteristischen Absorptionen bei etwa 1201, 1205 und 1210 cm"¹ auftreten.

(4) Bei der Papierchrovnatographie mit lüopropanol ι 1 m

Ammoniuiiiacctat (pH 4,0) - 7:3 v/ird nur ein Fleck mit einem

von
IL,~Y/ert/0,63 beobachtet. Der Rr.-Wert von Cytidin beträgt

0,51.

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_ ¹J -.

(5) Atis dem in Fig. 4 dargestellten UV-Absorptionsspektrum von 2',3^f-0-Sulfinylcytidin bei pH 2,0 geht hervor, daß die Wellenlänge der maximalen Absorption 278 m/^ "und der minimalen Absorption 241 nyM. beträgt.

Erfindungsgemäß .wird in der zweiten Stufe 2¹,3'-0-SuIfI-nylcytidin in 2^2'-Anhydrυ-(1- β~D~arabinofuranosyl)-cytosin überführt. Die Umsetzung kann mit sehr hohen Ausbeuten an 2,2 * -Anhydro-( 1-/3 ~D-arabinof uranosyl) -cytosin durch Erhitzen von 2^f ,3^!~Sulfinylcytidin in Y/asser durchgeh Lllirb v;erden. 2^I,3'-0'-Sulfinylcytidin ist gegenüber Alkalien instabil und bildet verschiedene nebenprodukte· Wenn 2¹,3^f-0-Sulfinylcytidin in Y/asser erhitzt v/ird, ist es desha3.b erforderlich, den pH-Y/ert der v.^rässrigen Lösung auf 6,0 oder weniger, vorzugsweiße auf 2,0 bis 5fO, einzustellen. Wenn in der ζγ.'βΐ-ten Stufe ein Lösungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung bei !Temperaturen von mindestens 50⁰O, vorzugsweise von 70 bis 90⁰C cUirchgoführt. Die in der zweiten Stufe als Lösungsmittel vcrv/endete Y/assermenge ist nicht kritisch. Die Verwendung ein or größeren als der erforderlichen Y/assernienge ist jedoch unwirtschaftlich, da das Lösungsmittel zur Isolierung und Reinigung des 2,2'-Anhydro-(1-/*-D-arabinofuranosyl)-cytosin z.B« durch Eindampfen entfernt werden muß. Aus dem Reaktion chemisch ];ann dao 2,2^t-J.nhydro~(1~|l -D-arabinofurano- £3yl)-cytosin duvrch Abkühlen in kristalliner Form ausgefällt werden«. Das Roaktionc&cmsch kann z.B. auch nach dem Eindampfen wit -c in era Alkohol ,wie Methanol, versetzt werden ,v/ob ei 2,2¹ -Anhydro-(l~/?*~D~arabinofureinosyl)—cytosin in kx-istallino??

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Form ausfällt.

'Das erfindungsgemäße Verfahren kann natürlich auch, falls die Reaktionsbedingungen entsprechend gewählt werden, ohne vorhergehende Isolierung des in der ersten Stufe hergestellten 2',3^!-0-Sulfinylcytidins kontinuierlich durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist vom wirtschaftlichen Standpunkt aus sehr vorteilhaft, da sich 2,2'-Anhydro-(1~ß D-arabinofuranosyl)-cytosin auf einfache V/eise im technischen Maßstab billig und mit hoher Ausbeute herstellen läßt. Aus dem erfindungsgemäß hergestellten 2,2^t-Anhydro-(1-/3-D~arabino..?iiranosyl)-cytosin kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrolysieren in einem wässrig-alkalischen LIedium, 1-/3-D-arabinofuranosylcytosin hergestellt werden,

2,2 *-Anhydro-(l-/?-D~arabinofuranosyl)-cytosin ist ein wert-, volles Arzneimittel und dient 25,3. zur Bekämpfung von Herpessimplex-Virus und von Vaccinia-Virus, Ferner ist die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung ein nur schwach toxisches Antileulzämiemi'jtel Lind dient als Ausgangsverbindung zur Herstellung verschiedener Cytidinderivate, z.B. von 1-/3-D-arabinofuranosylcytosin, das seinerseits als Antileukämiemittel verwendet wird.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

■500 ml Acetonitril werden mit 72 ml (1 Mol) Thionylchlorid und mit 60 g Gytidin versetzte Das Gemisch wird unter Rühren etwa 3 Stunden bei 5 "bis 7°C umgesetzt. Zunächst liegt eine Suspension des Cytidins im Reaktionsmedium vorj mit fortschreitender Reaktion geht die Suspension in eine klare, schwach gelbe Lösung über. Das so erhaltene Reaktionsgemisch (Umwandlung von Cytidin in 2»,3'-O-Sulfinylcytidin: 97,5 S») wird in etwa 1,5 Liter Eiswasser eingetragen. Durch das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde Luft geleitet. Das Gemisch wird dann 15 Stunden in der Kälte stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Bs v/erden 61,5 g 2^r ,3^!-0~Sulfinylcytidin~hydrochlorid (Reinheit: 99,4 Prozent) erhalten. Das Filtrat enthält 12,2 g gelöstes 21,3«-o-Sulfinyleytidin.

Beispiel 2

Ein gemäß Beispiel 1 hergestelltes Reaktionsgemisch, das 68,1 g 2»,3'-0-Sulfinyleytidin enthält, wird in 1,5 Liter Wasser, eingetragen. Der pH-Wert des Gemisches wird unter Rühren bei 10⁰C durch Zugabe von 1 η Natronlauge auf 4,8 eingestellt. Das Gemisch wird dann 15 Stunden in der Kälte stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 54,8 g 2',3'-O-Sulfinyleytidin (Reinheit: 97,8 Prozent) erhalten.

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Beispiel 3

700 ml Nitromethan werden mit 36 ml (0,5 Mol) Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch v/ird dann unter Rühren mit 60,8 g (0,25 Cytidin versetzt. Das so erhaltene Gemisch v/ird 2 Stunden bei 10⁰G umgesetzt. Das Reaktibnsgemisch v/ird in etv/a 2 Liter Wasser eingetragen. Der pH-Wert des so erhaltenen Gemisches wird durch Zugabe von 1 η Natronlauge auf 3,5 eingestellt. Anschließend wird das Gemisch mit Äthanol versetzt. Nach 15stündigem Stehen in der Kälte v/erden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Es werden 49,5 g 2',3^f-O-Sulfinylcytidin (Reinheit: 98,9 Prozent) erhalten. Das Piltrat enthält 17,4 g gelöstes 2'^'-O-Sulfinylcytidin.

Beispiel 4

7OO ml Dichloräthan v/erden mit 72 ml Thionylchlorid und 61 g Cytidin versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 5°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in etv/a 1 Liter Eiswascer eingetragen. Der pH-Wert des Gemisches wird dnrch Zugabe von Natronlauge auf 4,0 eingestellt. Das Dichloräthan v/ird unter vermindertem Druck bei Temperaturen von höchstens 30 C abgezogen. Das Konzentrat wird 15 Stunden in der Kälte stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 50,3 g 2»,3'-0-Sulfinylcytidin (Reinheit: 98,1 Prozent) erhalten.

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Beispiel 5

500 ml Propionitril werden mit 36 ml Thionylchlorid und 60 g Cytidin versetzt· Das Gemisch wird 3 Stunden bei 5°C umgesetzt.

wie
Das Reaktionsgemisch wird/in Beispiel 1 behandelt. Bs werden 59,5 g 2^f,3'-0-Sulfiiiylcytidin~hydrochlorid in kristalliner Form .(Reinheit:'98,9 Prozent) erhalten. ' '

Beispiel 6

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß die 700 ml Hitromethan durch 1 Liter liitrobenzol ersetzt werden. Es werden 47>3 g 2'_P3^t-0-3ulfinylcytidin in kristalliner Form (Reinheit: 38,5 Prozent) erhalten.

Beispiel 7

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß die 500 ml Acetonitril durch 500 ml Mtrobenzol ersetzt werden« Bs v/erden 60,5 g 2' ,3'-SuIf inylcytidin-hydrochlorid in kristalliner Form (Reinheit: 97,3 Prozent) erhalten. Der Umwandlimgsgrad von Cytidin in 2¹,3^t-0~Sulfinylcytidin beträgt 96,8 Prozent.

Beispiels

33 S ^des gemäß Beispiel 1 hergestellten 2»,3'-0~Sulfinylcytidin-hydrochlorids werden in 100 ml V/asser suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wird mit 1 η natronlauge auf 5,0

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eingestellt, wodurch das 2·,3^t-0~Sulfinylcytidin~hydrochlorid vollständig in Lösung geht_o Die Lösung wird 4 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird mit fortschreitender Reaktion nach etwa 1 Stunde allmählich auf 3»0 herabgesetzte Die papierchromatographische Untersuchung zeigt, daß das Reaktionsprodukt zum größten Teil aus 2,2^t-Anhydro-(1-p>-D-arabinofuranosyl)-cytosin besteht. Messungen der optischen Dichte des Reaktionsproduktes ergeben, daß mehr als 95 Prozent der Ausgangsverbindung in 2,2^f-Anhydro-(1-^-D-arabinofuranosyl)-cytosin umgewandelt worden sind. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Temperaturen unter 40 C zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml Äthanol versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 27,9 g 2,2^l-Anhydro-(1-/3-D-arabinofuranosyl)-cytosin-sulfat (Reinheit: 95,7 Prozent) erhalten.

Beispiel 9

Eine Suspension von 60 g Cytidin in 1 Liter Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise bei 1O⁰C mit 54 g Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird etwa 2,5 Stunden umgesetzt. Das Reaktions£(-3misch (Umwandlung von Cytidin in 2^?,3'-0-Sulfinylcytiain; 95»4 Prozent) wird zur Hydrolyse in 2 Liter Eiswassar eingetragen. Der pH-Wert des Gemisches wird mit 1 η wässriger Ammoniaklösung auf 4>0 eingestellt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 90⁰C erhitzt, IT ach dem Abkühlen wird das

enthaltende _Reaktions£ernisc_h 48,5 g 2,2' -Anhydro- (1-/3 ~D-arabinof uranosyl) -cyt osiiiYXTJmwandlung von 2^!,3'-O-Sulfinylcytidin: 93,8 Prozent) über eine

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mit 350 ml Kationenaustauscher in der H⁺-Form (Amberlite 200) gefüllte Säule gegeben. Die Elution wird mit einer 0,3 m Natriumchloridlösung durchgeführt. Die 2,2^f-Anhydro-(1-ß~D-arabinofuranosyl)-cytosin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, konzentriert und dann gemäß Beispiel 8 behandelt» Es werden 51»8 g 2,2^t-Anhydro«(1- ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid in kristalliner Form (Reinheit: 98,4 Prozent) vom F. 262 bis 264⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 10

33 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 2^t,3^l-0-Sulf±nyloytidin-hydrochlorids werden in 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird v/ie in Beispiel 8 behandelt, mit der Ausnahme, daß keine Neutralisation mit natronlauge vorgenommen v/ird. Auf diese V/eise v/ird ein Reaktionsgemisch erhalten, in dem der Umwandlungsgrad in 2,2^l-Anhydro-(1-/3-D-arabinofuranosyl)-cytosin 97»1 Prozent beträgt. Das Reaktionsgemisch wird über eine mit 200 ml Ionenaustauscher in der Essigsäureform (Amberlite 93) gefüllte Säule gegeben. Die aus der Säule austretende Flüssigkeit und die beim Waschen der Säule mit Wasser erhaltenen Eluate werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und dann wie in Beispiel 8 behandelt. Es werden 21,5 g 2,2'«=· Anhydro-(1- fi> -D-Arabinofuranosyl)-cytosin-acetat in kristalliner Form (Reinheit: 99 > 4 Prozent) erhalten.

Beispiel 11

33 g (0,1 Mol) 2»_f3^f-0-Sulfinylcytidln-hydroolilorid werden

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in etwa 70 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert der Suspension .wird auf 4,0 eingestellt, und die Suspension wird etv/a 2 Stunden auf 9O⁰G erhitzt» Der pK-Y7ert- des so erhaltenen Reaktionsgemisches (Umwandlung in 2,2'-Anhydro-(1- ß-D~arabinofuranosyl)-cytosin: 96,1 Prozent) wird durch Zugabe von Schwefelsäure auf 2,0 eingestellt. Das Geniisch v/ird wie in Beispiel 8 behandelt. Es werden 28,3 g 2,2^f-Anhydro-(1-/*-D-arabinofuranosyl)-cytosin-sulfat in kristalliner Form (Reinheit: 96,9 Prozent) erhalten,

Beispiel 12

29 g (0,1 Mol) 2',3^l-0-Sulfinylcytidin werden in etwa 100 ml V/asser suspendiert. Der pH-Y/ert der Sttspension wird mit natronlauge auf 5,0 eingestellt. Die Suspension wird 5 Stunden auf 70⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 5°C abgekühlt. Der pH-Y/ert des Reaktionsgemisches wird mit Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Das Gemisch wird bei Temperaturen von höchstens 40⁰C zur Trockene eingedampft« Der Rückstand wird mit etwa 150 inl Äthanol versetzt, und das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle v/erden abfiltriert und getrocknet. Bs werden 21,4 g 2,2^f-Anliydro-(1-/S-D-arabinofuranosylJ-cytoain-hydrochlorid (Reinheit: 98,1 Prozent) vorn E. 260 bis 265⁰C (Zersetzung) erhalten.

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Claims (1)

1. Pat entansprüche

   Verfahren zur Herstellung von 2,2^f-Anhydro-(1- β-D-arabinofuranosyli-cytosin der Formel I

   NH„

   HOH₂C

   (D

   HO

   dadurch gekennzeichnet, daß man Cytidin in einem polaren organischen Lösungsmittel mit Thionylchlorid umsetzt, das Reaktionsgemisch hydrolysiert und das erhaltene 2',3'-O-Sulfinylcytidin der Formel II

   (II)

   Il O

   in einem sauren v/ässrigen Medium erhitzt.

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   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares organisches Lösungsmittel ein üfitril, eine Hitroverbindung, einen cyclischen Äther oder einen halogeniert en Kohlenwasserstoff einsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Thionylchlorid und Cytidin im' I.lolverhältnis von 1:1 bis 5:1 einsetzt.

   Verfahren nach Anspruch 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung von Cytidin mit Thionylchlorid bei Temperaturen von -20 bis 30⁰C durchführt.

   5ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nan 2^f ,3'"-0-Sulfinylcytidin in einem sauren v/ässrigen Medium mit einem pH-Wert von 1,0 bis 5»0 erhitzt.

   6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß ir.an 2^I,3'-O-Sulfinylcytidin auf Temperaturen von 50 bis 90⁰C erhitzt.

   7» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß τα::η das 2',3^!-0-3ulfinylcytidin enthaltende Gemisch ohne vorhergehende Isolierung des 2'_}3'~0-Sulfinylcytidins erhitzt.

   8. 2^!,3'-0-Sulfinylcyt:Ldin der Formel II

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   NH,

   HOH₂C /0

   V⁰

   (ID

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