DE2216212A1 - Substituierte Chinoline und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Substituierte Chinoline und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2216212A1 DE19722216212 DE2216212A DE2216212A1 DE 2216212 A1 DE2216212 A1 DE 2216212A1 DE 19722216212 DE19722216212 DE 19722216212 DE 2216212 A DE2216212 A DE 2216212A DE 2216212 A1 DE2216212 A1 DE 2216212A1
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Andre Les Lilas; Meier Jean Coeuilly-Champigny; Cerede Jean Dugny; Allais (Frankreich)
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Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
PATENTANWÄLTE
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TELEX 529979
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8 MÜNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE 4/MI
xc/n · Cas 1456 D
ROUSSEL UCLAF, Paris/Frankreich Substituierte Chinoline und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft substituierte Chinoline und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Sie betrifft insbesondere substituierte Chinoline der allgemeinen Formel I
worin R. ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylsulfonyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkylthiogruppe, eine Nitrogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe, eine niedrigmolekulare Acylaminogruppe oder eine Cyanogruppe, R?ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe, Y 2,3- oder 3,4-disubstituierte Thiophenderivatgruppen der Formeln
, _ 2098A3/1180
Il oder Ii -U-R,
worin R3 Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest darstellt, oder Y 4,5-disubstituierte 2-Q-Thiazolderivatgruppen der Formel
worin Q ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, X ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, eine Di-Z^-amino-Alk-Gruppe, worin Z1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alk einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, oder X eine Gruppe der
Formel -(CHp)-IT-M' Z^ darstellt, worin M und M1 einen
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1 bis 6 und Z ein Halogenatom darstellen, oder X eine N-Morpholinalkylengruppe oder eine Gruppe der Formel
-CH2-CH-CH2
Ö 0
R3R4
worin R-, und R- ein Wasserstoffatom oder gemeinsam den Rest eines Dioxolancyclus
P1 P2
darstellen, worin P^ und P-, die gleichartig oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin X eine Gruppe der Formel
209843/1180
H CH2O H
-°C X
XCH20 NP3
worin P-, einen Alkylrest mit 1 bis. 6 Kohlenstoffatomen oder einen monocyclischen Arylrest darstellt, bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Beispiele für anorganische und organische Säuren sind Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure und Weinsäure.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:
4-(2'-Methoxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Hydrochlorid,
4-(2'-Carboxythien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin,
das Acetonid des 4- (2 '-oc-Glyceryloxycarbonyl thien-3 ' -ylamino )-8-trifluormethylchinolins,
4-(2'-a-Glyceryloxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Hydrochlorid,
4-(3'-Methoxycarbonylthien-4'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Hydrochlorid,
4-(3'-Carboxythien-4 f-yl—amino)-8-trifluormethylchinolin,
das Acetonid des 4-(3'-a-Glyceryloxycarbonylthien-4'-ylamino )-8-trifluormethylchinolins,
4-(3'-a-Glyceryloxycarbonylthien-4'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Hydrochlorid,
4-(3'-Äthoxycarbcnyl-5'-methylthien-2'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Hydrochlorid,
2 0 9-843/1180
4_(2•-Methoxycarbonylthien-3·-yl-amino)-7-chlorchinolin und dessen Hydrochlorid,
4-(3'Carboxy-5'-methylthien-2'-yl-amino)-8-trifluormethy1-chinolin,
4-(2'-Carboxythien-3'-yl-amino)-7-chlorchinolin,
das Acetonid des 4- (3 '-ct-Glyceryloxycarbonyl-5 '-methylthien-2'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolins,
das Acetonid des 4-(2'-a-Glyceryloxycarbonylthien-S'-yl-amino )-7-chlorchinolins,
4-(3 '-a-Glyceryloxycarbonyl-S f-methylthien-2'-yl-amino)— 8-trif Iuormethylchinolin und dessen Hydrochlorid,
4- ( 2 '-oc-Glyceryloxycarbonylthien-S '-yl-amino )-7-chlorchinolin und dessen Hydrochlorid,
4-(2'-N-Morpholinoäthoxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Dihydrochlorid,
4-(2'-Dimethylaminoäthoxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Dihydrochlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine erhebliche analgetische Wirkung, Sie entfalten zusätzlich eine anti-inflammatorische Wirkung. Sie finden in der Therapie Verwendung sowohl als Analgetika als auch als anti-inflammatorische Wirkstoffe. Sie sind somit zur Behandlung von Arthrosen, Lumbagos, Ischias, schmerzenden Schultern und Myalgien geeignet. Sie beruhigen die Schmerzen, steigern die Beweglichkeit der Gelenke, erhöhen die Beweglichkeit und wirken gegen Ankylose und Entzündungen.
Sie können auf transkutanem, bukkalem, rektalem, perlingualem, transmukösem oder topischem Wege verabreicht werden. Dazu wer-
2098Λ3/ 1 180
den sie in die Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen, selbst zu verabreichenden Spritzen oder Multidosenfläschchen vorliegen, in Form von Tabletten oder umhüllten Tabletten, Gelkügelchen, Sublingualtabletten, Sirupen oder Emulsionen, Granulaten oder aroma ti sie-r ten Pulvern gebracht. Zur Verabreichung auf rektalem Wege liegen sie in Form von Suppositorien vor. Zur Verabreichung über die Schleimhaut oder zur topischen Verabreichung liegen die Materialien in Form von Cremes, Salben, Gelees, Tropfen, Mundwässern oder Pudern vor.
Die pharmazeutischen Formen können zusätzlich einen oder mehrere Wirkstoffe mit spasmolytischer, antikoagulierender, antipyretischer oder sedativer Wirkung enthalten.
Die tägliche Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren erstreckt sich zwischen 0,100 g und 1 g, wobei die Einheitsdosis zwischen 0,05 und 0,25 g liegt. Es versteht sich, daß die Dosierung in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht des Patienten und der Art der zu behandelnden Krankheit variiert.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-Halogenchinolin der allgemeinen 'Formel II
Hai
II
worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R^, und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit einer starken Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
2098A3/1180
H9N-[Y]-C00-Niedrigalkyl
III
worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
-Niedrigalkyl
(Verbindung der Formel I, worin X eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet)
in Salzform erhält, die man gewunschtenfall.s mit einer Base behandelt, so daß man die freie Base der Formel I erhält, worin X eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, man diese Verbindung gegebenenfalls durch Umesterung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I
KH-ZX7-C00X (Verbindung der Formel I,
worin X von Wasserstoff und niedrigmolekularen Alkylgruppen verschieden ist)
erhält, oder man gewünschtenfalls die Verbindung durch Einwirkung einer starken Base verseift, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
NH-/Ϋ7-CCOH
(Verbindung der Formel I, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet)
erhält.
Die Salze der Chinoline der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren können durch Einwirkung einer geeigneten Säure auf die genannten Chinoline erhalten werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt.
Die starke Säure, in deren Anwesenheit die Kondensation des Halogenchinolins der Formel II mit der Aminverbindung III erfolgt, ist insbesondere Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Man verwendet vorzugsweise eine verdünnte wäßrige Lösung dieser Säuren.
Die Base, die man auf das Salz der Verbindung I, worin X eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, einwirken läßt, ist insbesondere eine organische Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin oder Piperidin. Man kann auch ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat einsetzen.
Die starke Base, mit der man die Esterfunktion der Verbindung der Formel I, worin X eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, verseift, ist insbesondere Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, und man bewirkt diese Verseifung vorzugsweise in Anwesenheit eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol.
Die Verbindung der Formel I, worin X von Wasserstoff und der niedrigmolekularen Alkylgruppe verschieden ist, kann erhalten werden, indem man insbesondere eine Umesterung durchführt, indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, einen Alkohol
einwirken läßt. Diese Umesterung erfolgt in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydrids, -amids oder-alkoholats.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X von Wasserstoff und der niedrigmolekularen Alkylgruppe verschieden ist, kann auch durch Einwirkung von Säuren der allgemeinen Formel I, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, auf Alkohole der Formel X-OH, worin X eine andere Gruppe als eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, in Anwesenheit eines sauren Katalysators oder durch
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Einwirkung eines funktioneilen Derivats dieser Säuren, wie eines Halogenids oder eines Anhydrids, auf die Alkohole der Formel X-OH erhalten werden.
Λ-Ν M
Θ/ θ
Zur Einführung einer Gruppe der Formel ~(CIL,) -N —-Kι Zp
bewirkt man zunächst die Umesterung mit Hilfe eines Alkohols der Formel KO-(CH^)-Nv , worauf man die erhaltene Verbindung mit einem Alkylhalogenid der Formel Z_M· umsetzt.
Zur Herstellung der Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine Gruppe der folgenden Formel
-CH-CH-CH.
.^-j -— V/il VA A/}
aufweisen, bewirkt man eine Umesterung eines Niedrigalkylesters der allgemeinen Formel I mit einem Alkohol der Formel
HO-CH3-CH-
ο ο
Man kann auch zunächst eine Umesterung mit Glycerin bewirken und dann ein Keton der allgemeinen Formel V>q=o au^ °*en er" haltenen Ester einwirken lassen. ' 2
Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, die eine Gruppe der folgenden Formel
CEjO p.
υ V
aufweisen, bewirkt man eine Umesterung eines Niedriqalkylesters
209843/118G
der allgemeinen Formel I mit ä-P^-ö-Hydroxy-l,3-dioxan. Man kann auch mit 2-Phenyl-5-hydroxy-l,3-dioxan umestern und dann die erhaltene Verbindung in saurem Medium hydrolysieren, so daß man einen ß-Glycerinester erhält, den man mit einem Alde-
P3
hyd der Formel "^ C=O umsetzt.
Die verwendeten Ausgangsmaterialien erhält man nach in der Literatur beschriebenen Verfahren;
3-Methoxycarbonyl-4-amino-thiophen wurde von B.R. Baker et coil. [j.Org.Chem., 18., 145 (1953)] beschrieben.
2-Methoxycarbonyl-3-aminothiophen kann man gemäß einem der in der britischen Patentschrift 827 086 und der deutschen Patentschrift 1 055 007 beschriebenen Verfahren erhalten.
2-Amino-3-methoxycarbonylthiophen erhält man gemäß dem von K. Gewald [Chem.Berichte, 98 (11), 357 (1965)] beschriebenen Verfahren.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten verschiedenen 4-Halogenchinoline sind in der Literatur beschrieben [vgl. A.Allais, Chim.Therapeutique, 65-70 (1966)] oder können durch analoge Verfahrensweisen zu den beschriebenen, z.B. durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 1 514 280 beschriebenen Verfahrens unter Anwendung eines geeignet substituierten Anilins, erhalten werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
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Beispiel 1
4-(2'-Methoxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin
Man vermischt 11,575 g. 4-Chlor-8-trifluormethylchinolin (erhalten gemäß dem in der belgischen Patentschrift 725 641 beschriebenen' Verfahren ), 7,85 g 2-Methoxycarbonyl-3-aminothiophen und 55 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure, rührt und erhitzt während 3 Stunden zum Rückfluß. Man kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, teigt den Niederschlag mit eisgekühlten Wasser an, saugt ab und trocknet bei. 80°C im Vakuum. Man erhält 16,45 g des rohen Hydrochloride des 4-(2'-Methoxycarbonylthien-3·-yl-amino)-8-trifluormethylchinolins.
Man löst die 16,45 g des rohen Hydrochlorids in 20 ecm Methanol in der Wärme, filtriert, wäscht den Filter mit heißem Methanol und gibt 7 ecm Triäthylamin zu den vereinigten nitraten zu. Man kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Wasser und trocknet im Vakuum. Man löst den Rückstand in 850 ecm Methanol am Rückfluß, filtriert in der Hitze, wäscht den Filter mit siedendem Methanol, kühlt die Filtrate, kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, teigt den Niederschlag mit eisgekühltem Methanol an und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 9,73 g 4-(2'-Methoxycarbonylthien-3'-ylamino )-8-trifluormethylchinolin in Form von farblosen Nadeln, die in Chloroform löslich, in Methanol und Äthanol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 177°C schmelzen.
Analyse: C 1C H 11 F3N 2°2S = 352>33
Berechnet: C 54,54 H 3,15 F 16,18 N 7,95 S 9,10 % Gefunden: 54,2 3,3 16,0 7,6 8,8 %
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von assoziiertem NH bei 3298 cm" , von Carbonyl-
— 1 —1
gruppen bei 1675 cm , Banden bei 1621 und 1570 cm und von CF^-Gruppen.
In gleicher Weise erhält man, ausgehend von 4-Chlor-8-trifluormethylchinolin und 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-5-methylthiophen,
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4- (3 '-Äthoxycarbonyl— 5 '-inethylthien-2 ' -yl-amino )-8-trif luor-. methylchinolin (F = 158°C).
In gleicher Weise erhält man, ausgehend von 4,7-Dichlorchinolin und 2-Methoxycarbonyl—3—aminothiophen, 4-(2'-Methoxycarbonylthien-3'~yl-amino)-7-chlorchinolin (F = 159°C).
Beispiel 2
4-(2'-Carboxythien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin
Man bringt eine Mischung aus 1,665 g 4-(2'-Methoxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin (erhalten in Beispiel 1), 150 ecm Methanol und 10 ecm ln-Natriumhydroxydlösung während Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man dampft im Vakuum 'zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 50 ecm Wasser auf und bringt ihn durch Zugabe von Essigsäure auf einen p„-Wert von 5 bis 6. Man kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum bei 100 C. Man löst den Rückstand in 65 ecm Methanol am Rückfluß, filtriert in der Hitze, wäscht den Filter mit 20 ecm siedendem Methanol und destilliert 58 ecm des Lösungsmittels unter normalem Druck ab, kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Methanol und trocknet ihn im Vakuum bei 100°C. Man erhält 1,21 g 4-(2'-Carboxythien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin in Form von gelben Nadeln, die in Methanol und Äthanol löslich, in Chloroform wenig löslich und in Wasser unslöslich sind und bei 210 bis 215 C schmelzen.
Analyse: C15H9F3N2O2S = 338,30
Berechnet: C 53,25 H 2,68 F 16,85 N 8,28 S 9,48 % Gefunden: 53,2 2,9 17,1 8,O 9,6 %
IR-Spektrum (Nujol):
Anwesenheit von C=O bei 1658 cm
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In gleicher Weise erhält man, ausgehend von 4-(3'-Äthoxycarbonyl-5'-methylthien-2 '-yl-amino )-8-trifluormethylchinolin (erhalten in Beispiel 1), 4-(3'-Carboxy-5'-methylthien-2'-ylamino )-8-trifluormethylchinolin (F = 245°C).
In gleicher Weise erhält man, ausgehend von 4-(2'-Methoxycarbonylthien-3 '-yl-artiino )-7-chlorchinolin (erhalten in Beispiel 1), 4-(2'-Carboxythien-3'-yl-amino)-7-chlorchinolin (F = 26O°C).
Beispiel 3'
Acetonid des 4-(2'-g-Glyceryloxycarbonylthien-S'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolins
Man vermischt unter Rühren 100 ecm 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan, 150 mg einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl und 12,27 g 4-(2'-Methoxycarbonylthien-3'-ylamino )-8-trif luormethylchinolin (erhalten in Beispiel 1). Man erhitzt unter vermindertem Druck (30 bis 50 mm Hg) während Stunden auf 90°C ί 5°C, bringt die Reaktionsmischung auf 20°C, gibt 250 ecm Wasser hinzu und rührt während 20 Minuten. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Wasser und trocknet im Vakuum. Man löst den Rückstand in 60 ecm heißem Methylenchlorid, filtriert, wäscht den Filter mit Methylenchlorid, gibt 400 ecm Isopropylather zum Filtrat und destilliert dann 360 ecm des Lösungsmittels ab. Man kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Isopropyläther und trocknet im Vakuum. Mari erhält 13,65 g des Acetonids des 4-(2'-a-Glyceryloxycarbonylthien-S'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolins in Form von farblosen Nadeln, die in Chloroform und Alkoholen löslich und in Wasser unlöslich sind (F = 138°C).
Analyse: c 2iHi9F3N2°4S = 452>44
• Berechnet: C 55,74 H 4,23 F 12,60 N 6,19 S 7,09 % Gefunden: 56,0 4,4 12,6 6,0 7,3%
209843/1180
In gleicher Weise erhält man, ausgehend von 4-(3'-Äthoxycarbonyl-5'-methylthien-2'—yl-amino)-8-trifluormethylchinolin
(erhalten in Eeispiel 1), das Acetonid des 4-(3'-a-Glyceryloxycarbonyl-5·-methylthien-2'-yl-amino)-8-tri£luormethylchinolins
(F = 139°C).
In gleicher Weise erhält man, ausgehend von 4-(2'-Methoxycarbonylthien-3 '-yl-amino )-7-chlorchixiolin (erhalten in Beispiel 1), das Acetonid des 4-(2'—a-Glyceryloxycarbonylthien—3'-yl-amino)-7-chlorchinolins (F = 1100C).
In gleicher Weise erhält man, ausgehend von'4-(2'-Methoxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin (erhalten in
Beispiel 1), durch Einwirkung von ß-N-Morpholinoäthanol und Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure das Dihydrochlorid von 4-(2'-N-Morpholino-äthoxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin (F = 2080C) und durch Einwirkung von ß-Oimethylaminoäthanol und Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure das Dihydrochior.id.,yo.n.„4-.(2J -Dirne thylaminoäthoxycar'bQnylthien-3' -yl-amino)-8-trifluormethylchinolin (F = 198°C).
Beispiel 4
4-(2'—a-Glyceryloxycarbonylthien-3'-yl—amino)-8-trifluormethylchinolin
Man erhitzt unter Rühren eine Mischung aus 10,5 g des Acetonids von 4-(2'-a-Glyceryloxycarbonylthien-S·-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und 50 ecm Wasser auf 95°C, gibt 5 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu und rührt während 15 Minuten bei 95 bis 100 C. Dann kühlt man während 1 Stunde mit Eis, saugt ab und trocknet im Vakuum. Man erhält 10,04 g des Hydrochlorids
des 4-(2'-a-Glyceryloxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolins, das bei etwa 1500C schmilzt.
Man löst die 10,04 g des Hydrochlorids in 30 ecm Methanol, erwärmt, filtriert, gibt 5 ecm Triäthylamin zum Filtrat, kühlt
während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Methanol und trocknet im Vakuum. Man löst den Rück-
209843/1180
~14" 7216212
stand in 55 ecm Methanol am Rückfluß, filtriert in der Hitze, wäscht den Filter mit siedendem Methanol, kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Methanol und trocknet ihn. Man erhält 7,15 g 4-(2'-a-Glyceryl-. oxycarbonylthien-3'-yl-amino)—8-trifluormethylchinolin in Form von farblosen Nadeln, die in Äthanol löslich, in Chloroform wenig löslich und in Wasser unlöslich sind (F = 163°C).
Analyse: C 18H15F3N2°4S = 41O>38
Berechnet: C 52,42 H 3,67 F 13,82 N 6,79 S 7,77 % Gefunden: 52,5 3,3 14,2 6,6 7,6%
IR-Spektrum (NuIoI):
_1
Bande bei 1583 cm
Man kann das Hydrochlorid des 4-(2'-a-Glyceryloxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolins durch Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure auf 4-(2'-a-Glyceryloxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin in methanolischem Medium erhalten. Das Produkt wird bei 170 C pastenförmig und besitzt einen augenblicklichen Schmelzpunkt von etwa 200 C.
In gleicher Weise wie in der zuvor beschriebenen erhält man, ausgehend von dem Acetonid des 4-(3'-u-Glyceryloxycarbonyl-5'-methylthien-2'-yl-amino)-8—trifluormethylchinolins, 4-(3 ' -a-Glyceryloxycarbonyl-5'-methylthien-2'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin (F = 2O5°C).
In gleicher Weise erhält man, ausgehend von dem Acetonid des 4-(2'-α-Glyceryloxycarbonylthien-3'-yl-amino)-7-chlorchinoline, 4-(2'-a-Glyceryloxycarbonylthien-3'-yl-amino)-7-chlorchinolin (F = 166°C).
Beispiel 5
4-(3'-Methoxycarbonylthien-4'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin
Man rührt eine Mischung aus 18,52 g 4-Chlor-8-trifluormethyl-
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chinolin, 17,2 g des Hydrochlorids von 3-Methoxycarbonyl-4-aminothiophen und 90 ecm ln-Chlorwasserstoffsäure unter inerter Atmosphäre und erhitzt 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert, wäscht den Filter mit heißer ln-Chlorwasserstof fsäure und kühlt die vereinigten Filtrate während 1 Stunde mit Eis. Man saugt ab, teigt den Niederschlag mit wenig eisgekühltem Wasser an, löst ihn in 50 ecm heißem Methanol, gibt 50 ecm Wasser und dann 8,5 ecm Triäthylamin hinzu, kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit einer eisgekühlten Methanol/Wasser-Mischung (l/l) und trocknet im Vakuum. Dann löst man den Rückstand in 1250 ecm Methanol am Rückfluß, behandelt mit Aktivkohle, filtriert in der Hitze, wäscht den Filter mit siedendem Methanol und engt auf. etwa 300 ecm ein. Man kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Methanol und trocknet im Vakuum. Man kristallisiert den Rückstand erneut unter den gleichen Bedingungen um und erhält 4-(3'-Methoxycarbonylthien-4'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin mit einer Ausbeute von 39 %.
Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Nadeln, die in Chloroform löslich, in Alkohol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 193 bis 194°C schmelzen.
Analyse: C15H11F3N2O3S = 352,33
Berechnet: C 54,54 H 3,15 N 7,95 F 16,18 S 9,10 % Gefunden: 54,2 3,1 7,8 16,1 9,4%
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von C=O bei 1696 cm"1 und von NH-Gruppen bei 3333 cm"1
Beispiel 6
4-(3'-Carboxythien-4'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin
Man erhitzt eine Mischung aus 3,81 g 4-(3'-Methoxycarbonylthien-4'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin, 50 ecm Methanol und 30 ecm 2n-Natriumhydroxyd während 1 Stunde und 30 Minuten unter
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inerter Atmosphäre zum Sieden am Rückfluß, vertreibt das Methanol im Teilvakuum, gibt 70 ecm Wasser hinzu, erhitzt auf 80°C, filtriert und wäscht den Filter mit siedendem Wasser. Man gibt zu den vereinigten Filtraten 6 ecm Essigsäure einer Temperatur von 80 C hinzu, kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 800C. Man löst den Rückstand in 150 ecm Methanol am Rückfluß, filtriert in der Hitze, wäscht den Filter mit 25 ecm siedendem Methanol· und destilliert 120 ecm des Lösungsmittels ab. Man kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisegkühltefn Methanol und trocknet im Vakuum bei 80 C. Man erhält 3,4 g 4-(3'-Carboxythien-4I-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin in Form von gelben Nadeln, die in wäßrigen alkalischen Lösungen löslich, in Methanol und Aceton wenig löslich und in Wasser und Chloroform unlöslich sind und bei 200 C schmelzen.
Analyse: C15H9F3N2O2S = 338,30
Berechnet: C 53,25 G 2,68 N 8,28 F 16,18 S 9,48 % Gefunden: 53,6 3,0 8,1 16,5 9,4 %
IR-Spektrum (Nujol):
Anwesenheit von Säure. Absorption im Bereich der assoziierten NH- und OH-Gruppen.
Beispiel 7
Acetonid des 4-Qt-g-Glyceryloxycarbonylthien-4'-yl-amino )-8-trifluormethylchinolins
Man vermischt 100 ecm 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan und 200 mg Natriumhydrid In einer 60%-igen Suspension in Vaselineöl, gibt 11,4 g 4-(3'-Methoxycarbonylthien-4'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin hinzu, rührt unter einem Vakuum von 30 mm Hg, erhitzt 5 Stunden auf 83°C. Man bringt im Vakuum auf eine Temperatur von 25 C, gibt unter Normaldruck und unter Rühren 200 ecm Wasser hinzu und rührt 20 Minuten. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum bei 8O0C. Man löst den Rückstand in 250 ecm Isopropyläther und 50 ecm Methylen-
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Chlorid am Rückfluß. Man behandelt mit Aktivkohle, filtriert in der Hitze, wäscht den Filter mit 150 ecm einer heißen Isopropyläther/Methylenchlorid-Mischung (5/l) und destilliert 260 ecm der Lösungsmittel ab. Man kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Isopropylather und trocknet im Vakuum bei 80°C. Man erhält 11,53 g des Acetonids des 4-(3'~a-Glyceryloxycarbonylthien-4'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolins in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform, Alkoholen und Aceton löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 137 C schmilzt.
Analyse; C2iHiQF3N2°4S = 452,44
Berechnet: C 55,75 H 4,23 N 6,19 F 12,60 S 7,09 % Gefunden: 55,7 ' 4,5 5,7 12,6 7,2 %
IR-Spektrum (Chloroform):
-1
Anwesenheit von C=O bei 1704 cm , von cyclischem C-O-C bei 3333 cm , von Aromaten und konjugierten C=C-Gruppen bei 1595, 1585,· 1569, 1538 und 1508 cm und von CF3~Gruppen.
Beispiel 8
4-(3'-a-Glyceryloxycarbonylthien-4'-yl-amino)-8-tri^fluormethylchinolin
Man bringt 8 g des Acetonids des 4-(3'-a-Glyceryloxycarbonylthien-4'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolins in 48 ecm Wasser in Suspension und erhitzt auf 95°C. Man gibt 4ccm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu und rührt während 10 Minuten bei 95 C, Dann bringt man die Lösung auf Raumtemperatur, gibt eine Lösung von 10 g Natriumacetat in 20 ecm Wasser hinzu, kühlt während 1 Stunde, saugt ab, teigt den Niederschlag mit Wasser an und trocknet ihn im Vakuum bei 80°C. Man löst den Rückstand in 350 ecm Aceton am Rückfluß, filtriert, wäscht den Filter mit 100 ecm heißem Aceton und destilliert 3 70 ecm des Lösungsmittels ab. Man kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Aceton und trocknet im Vakuum bei 800C. Man erhält 5,34 g 4-(3'-a-Glyceryloxycarbonylthien-4'-yl-
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amino)-8-trifluormethylchinolin in Form ,von gelben Nadeln, die in Äthanol löslich, in Methanol und Aceton wenig löslich und in Wasser und schmelzen.
Wasser und Chloroform unlöslich sind und bei 192 bis 193 C
Analyse^. C18H15F3N2O4S = 412,38 Berechnet: C 52,42 H 3,67 N 6,80 F 13,82 S 7,77 % Gefunden: 52,6 3,7 6,4 13,4 8,1 %
IR-Spektrum (Nujol):
— Anwesenheit von C=O bei 1696 cm und von C=C-Gruppen und
Aromaten bei 1623, 1597, 1547 und 1512 cm"1.
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Claims (21)

  1. Patentansprüche 1. ) Substituierte Chinoline der allgemeinen Formel I
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethylgruppe, eine'niedrigmolekulare Alkyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylsulfonyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkylthiogruppe, eine Nitrogruppe, eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe, eine niedrigmolekulare Acylaminogruppe oder eine Cyanogruppe,
    Rp ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe,
    Y 2,3- oder 3,4-disubstituierte Thiophenderivatgruppen der Formeln
    H- Π oder
    worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt, oder
    Y 4,5-disubstituierte 2-Q-Thiazolderivatgruppen der Formel
    worin Q ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und
    X ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest eine Di-Z.-amino-Alk-Gruppe,
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    worin Z. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alk einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
    darstellen, oder ]\,j
    ©y r θ X eine Gruppe der Formel ""(^Ii?) —N;——1·!1 rL·^ , worin
    M und M1 Alkylrestemit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 1 bis 6 und Z„ ein Halogenatom darstellen, oder
    X eine N-Morpholinoalkylen-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
    ι i
    0 0
    h R4
    worin PU und R. Viasserstoff atome bedeuten oder gemeinsam den Rest eines Dioxolan-Ringes der Formel
    P, P2
    worin P. und P., die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, bilden, oder
    X eine Gruppe der Formel
    H CII2Ox H
    C
    worin P-, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen monocyclischen Arylrest darstellt, bedeuten,
    sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
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  2. 2. ) 4-(2 '-Methoxycarbonylthien-3 ·-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Hydrochlorid.
  3. 3.) 4-(2'-Carboxythien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin.
  4. 4.) Das Acetonid des 4-(2'-a-Glyceryloxycarbonylthien-3'-ylamino )-8-trifluormethylchinolins.
  5. .5.) 4-(2'-a-Glyceryloxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Hydrochlorid.
  6. 6.) 4-(3 '-Methoxycarbonylthien-4 '-yl-amino.)-8-trif luormethylchinolin und dessen Hydrochlorid.
  7. 7.) 4-(3'-Carboxythien-4'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin.
  8. 8.) Das Acetonid des 4-(3'-a-Glyceryloxycarbonylthien-4'-ylamino) -8- trifluormethylchinolins.
  9. 9.) 4-(3·-a-Glyceryloxycarbonylthien-4'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Hydrochlorid,
  10. 10.) 4-(3'-Xthoxycarbonyl-5'-methylthien-2'-yl-amino)-8-trif luormethylchinolin und dessen Hydrochlorid.
  11. 11.) 4-(2'-Methoxycarbonylthien-3'-yl-amino)-7-chlorchinolin und dessen Hydrochlorid.
  12. 12.) 4-(3'-Carboxy-5'-methylthien-2'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin.
  13. 13.) 4-(2'-Carboxythien-3'-yl-amino)-7-chlorchinolin.
  14. 14.) Das Acetonid des 4-(3'-a-Glyceryloxycarbonyl-5'-methyl thien-2'-yl-amino)-8-trifluormethylchinoline.
  15. 15.) Das Acetonid des 4-(2'-a-Glyceryloxycarbonylthien-3'-ylamino )-7-chlorchinolins.
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    " 22 " 7216212
  16. 16.) 4-(3'-a-Glyceryloxycarbonylthien-2'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Hydrochlorid.
  17. 17. ) 4-(2 '-a-Glyceryloxycarbonylthien-S '-yl-amino )-7-chlorchinoLir und dessen Hydrochlorid.
  18. 18.) 4-(2'-N-Morpholinoäthoxycarbonylthien-ß'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Dihydrochlorid.
  19. 19.) 4-(2'-Dimethylaminoäthoxycarbonylthien-3'-yl-amino)-8-trifluormethylchinolin und dessen Dihydrochlorid.
  20. 20.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch \ dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Halogenchinolin der allgemeinen Formel II
    EaI
    (II)
    worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R. und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit einer starken Säure mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel III
    H2N-[YJ-COO-Niedrigalkyl (III)
    worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NH-ZY/-COO -Niedrigalkyl
    (Verbindung der Formel I, worin X eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet)
    in Salzform erhält, die man gewünschtenfalIs mit einer Base behandelt, so daß man die freie Base der allgemeinen Formel I, worin X einen niedrigmolekularen Alkylrest dar-
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    erhält, man diese Verbindung gewunschtenfalls durch Umesterung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    (Verbindung der Formel I, worin X von Wasserstoff und niedrigmolekularen Alkylgruppen verschieden ist)
    umwandelt oder man gewünschtenfalls die Verbindung durch Einwirkung einer starken Base verseift, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    NH-/Y7-COOH (Verbindung der Formel I, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet)
    erhält und man gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Einwirkung einer anorganischen oder organischen Säure in ihre Salze überführt.
  21. 21.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren therapeutisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren als Wirkstoff sowie ein inertes pharmazeutisches Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.
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DE19722216212 1971-04-08 1972-04-04 Thienylaminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel Expired DE2216212C3 (de)

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