DE2213722A1 - Neues Oxazin - Google Patents

Neues Oxazin

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DE2213722A1
DE2213722A1 DE19722213722 DE2213722A DE2213722A1 DE 2213722 A1 DE2213722 A1 DE 2213722A1 DE 19722213722 DE19722213722 DE 19722213722 DE 2213722 A DE2213722 A DE 2213722A DE 2213722 A1 DE2213722 A1 DE 2213722A1
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DE
Germany
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nitro
acid addition
compound
dihydro
dimethyl
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DE19722213722
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English (en)
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Max Nutley N.J. Hoffer (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Dr. ing. A. m ^ Werft 2 I1 März 1972
Dr. fTü.!Z uüow ll\ S I Il
PATENTANWALT!
RAN 4465/8
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Neues Oxazin
Die Erfindung betrifft das neue, gegen Protozoen wirksame 5,6-Dihydro-8,S-dimethyl-^-nitro-SH-imidazo L 2,1-c] L1,4Joxazin, seine Säureadditionssalze und seine Herstellung. Die genannte Verbindung verfügt über wertvolle pharmakokinetische Eigenschaften und ist geeignet zur Behandlung von durch pathogene Protozoen verursachten Infektionen.
Das neue 5,6-Dihydro-8,e-dimethyl-^-nitro-SH-imidazo-L2,1-cJ[1,4Joxazin kann dadurch erhalten werden, dass man 2-Isopropenyl-4-(oder 5)nitro±mldazol mit einem Ueberschuss eines Monoalkyl(oder monoaryl)sulfonylglycolats erhitzt. Beispiele von Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylradikalen sind Mesyl(methylsulfonyl), Phenylsulfonyl oder Tosyl(p-tolyl-3ulfonyl).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Isopropenyl-4(oder 209843/ 1 173
5)nitroimidazol wird gemäss folgendem Reaktionsschema in das 5,6-rihydro-8,8-dimethy1-3-nitro-SH-imidazo L 2,1-c J L1,4 j oxazin übergeführt:
-N
II
GH,
OH
GH,
i <
SO-
I :
+ RSO H
R = Alkyl oder Aryl
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol etc. ; einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Xylol etc.; Tetrahydrofuran, Dioxan etc., und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur,z.B. bei einer Temperatur zwischen ungefähr 100-150°, vorzugsweise zwischen etwa 120 und 1350G, durchgeführt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Isopropenyl-4(oder 5)nitroimidazol kann wie folgt erhalten werden: Ein Aldehyd der allgemeinen Formel
CH
OGH-G—OX
III
173
worin X Wasserstoff oder Methyl darstellt,
wird mit Glyoxal und Ammoniak bei einer Temperatur von ungefähr 0° bis ungefähr 800G umgesetzt und das Reaktionsgemisch ungefähr 48 Stunden stehen gelassen. Es entsteht das Produkt der Formel
N CH,
.σ—οχ IV
I CH,
worin X obige Bedeutung hat.
Dieses Produkt wird nach an sich bekannten Methoden jodiert, wobei eine Verbindung der Formel
worin X obige Bedeutung hat,
entsteht.
Die Dijodverbindung der Formel V wird hierauf
nach an sich bekannten Methoden nitriert, vorzugsweise mittels eines Gemisches von konzentrierter Salpeter- und Schwefelsäure im Verhältnis 1:1 bei Zimmertemperatur oder darunter, wobei das Nitrojodimidazol der allgemeinen Formel
worin X obige Bedeutung hat,
entsteht.
208 Γ. £3/1173
Die Verbindung VI wird hierauf mit Natriumborhydrid in alkalischem wässrigem oder alkoholischem Medium bei einer Temperatur zwischen ungefähr -25° und ungefähr 600C zu einer Verbindung der Formel
VII
worin X obige Bedeutung hat, umgesetzt.
Aus der Verbindung VII wird hierauf ein Molekül Wasser bzw. Methanol abgespalten, wobei die Verbindung der Formel II entsteht. Dies wird beispielsweise erreicht, indem man das Nitroimidazol in Anwesenheit einer starken Mineralsäure wie z.B. Schwefelsäure auf eine Temperatur von ungefähr 70 bis ungefähr 100° erhitzt.
Alternativ kann aber auch aus einer Verbindung der Formel VI ein Molekül Wasser, bzw. Methanol abgespalten werden, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel
.N
-C^ * VIII
O2N" ^N^ XCH,
entsteht, welch letztere durch Behandlung mit Natriumborhydrid in das 2-Isopropenyl-4(oder 5)nitroimidazol übergeführt werden kann.
Die Verbindung I,d.h. das 5,6-Dihydro-8,8-dimethyl-3-209843/ 1173
_ 5 —
nitro-8H-imidazoL2,l~c]Ll,4Joxazin kann erwünschtenfalls in ein Sä-areadditionssalz, d.h. ein in pharmazeutischen Präparaten brauchbares Säureadditionssalz,durch Behandlung mit einer Säure übergeführt werden. Hierzu kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten Säuren, beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäure, Schwefelsäure etc., oder organische Säuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure etc. in Betracht. Bin bevorzugtes Säureadditionssalz ist das Hydrochlorid ,das dadurch erhalten wird, dass man die Verbindung I in einem geeigneten organischen Lösungsmittel auflast und alkoholische Salzsäure zu dieser Lösung zugibt.
Die neue Verbindung I als auch deren Säureadditionssalze können als chemotherapeutische Mittel Verwendung finden. Im besonderen sind sie zur Behandlung von durch pathogene Protozoen verursachten Infektionen geeignet. Beispiele solcher Protozoen sind B. histolytica, Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus.
Die Verbindung I wurde auf Wirksamkeit gegen Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus wie folgt geprüft:
a) Trichomonas vaginalis (lokal)ί Gruppen von 8 Mäusen wurden mit ungefähr 500 000 Zellen subkutan (abdominal) infiziert. Die Tiere wurden an der Infektionsstelle subkutan mit einer Dosis von 1000 γ (1 ml Lösung) der Verbindung I Lösung am Tage der Infektion und am folgenden Tag behandelt. Am dritten Tag wurden die Mäuse auf Läsionen an der Infektionsstelle untersucht. Als Kontrollgruppe diente eine Gruppe von 8 infizierten aber unbehandelten Mäusen. Der CD,-0-Wert wurde nach der Methode von Reed und Muench, Amer. Jour. Hygiene 27, 493, Ü-938)berechnet und wird in γ/ml angegeben.
209843/ 1 1 73
Dieser Wert beträgt für die Verbindung I 0,9 γ/ml und kann demgemäss als seh1* hoch betrachtet werden. Gleicherweis« infizierte Mäuse wurden per os am Tage der Infektion und an drei folgenden Tagen mit variablen Mengen an Verbindung I behandelt. Am siebten Tag (nach Infektion) wurden die Tiere getötet und auf das allfällige Auftreten von Iäsionen an der Infektionsstelle geprüft. Der auf diese Art gefundene CD,-Q-Wert betrug 5»3 mg/kg.
b) Aktivität gegenüber Trichomonas foetus: Gruppen von 8 Mäusen wurden intraperitoneal mit einer Lösung von 1,0 ml unverdünnter Mikroorganismenkultur,die ungefähr 7000 000 Zellen enthielt,infiziert. Die Tiere wurden hierauf 7 Tage mit der maximalen tolerierbaren Menge der Verbindung I per os behandelt, nach 14 Tagen wurden die Tiere getötet. Infizierte unbehandelte Kontrolltiere starben üblicherweise innerhalb 7 Tagen nach der Infektion. Die Sterberate wurde als Kriterium für die Aktivität der Verbindung I gewählt. Der GD^Q-Wert wurde nach der oben angegebenen Methode berechnet. Er beträgt bezüglich Trichomonas foetus 7,4 mg/kg (per os) und kann demzufolge als hoch angesehen werden. Es soll noch vermerkt werden, dass die Verbindung I sehr gut vertragen wird, denn der Lü^-Wert ist grosser als 500 mg/kg (per os).
Die Verbindung I und deren Säureadditionssalze können systemisch,beispielsweise oral, lokal, z.B. topisch oder subkutan verabreicht werden. Die Dosen richten sich nach dem Individuum. Sie betragen üblicherweise ungefähr 50 bis ungefähr 500 mg der Verbindung I oder einer äquivalenten Menge eines Säureadditionssalzes davon, wobei diese Mengen einmal oder zweimal pro Tag verabreicht werden können. Für die Herstellung solcher Dosierungsformen kann die Verbindung I bzw. deren Säureadditionssalze mit den üblichen organischen
209843/1173
oder anorganischen pharmazeutischen Trägermaterialien, beispielsweise Stärke, lactose, Sucrose, Gelatine, Magneturastearat, Talk,pflanzlichen OeIe, Gummi arabicum etc. gemischt werden. Solche pharmazeutische Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten oder auch Hilfestoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln etc., in flüssiger Form, z.B. als Suspensionen, Emulsionen etc. oder als Suppositorien, Vaginaltabletten etc. Verwendung finden. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in 0C angegeben.
Beispiel 1
Zu 125 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak gibt man zunächst 45 g a-Hydroxyisobutyraldehyd und hierauf langsam unter Rühren 70 ml einer 40$igen handelsüblichen Glyoxallösung. Man lässt das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mittels eines Flüssig-Flüssigextraktors wird das Filtrat hierauf 48 Stunden unter Verwendung von Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Aether aufgeschlämmt,und diese ätherische Lösung zusammen mit dem vorher angefallenen Niederschlag in 200 ml Methanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert, das Filtrat eingeengt und der entstandene Niederschlag mit Aether aufgeschlämmt. Auf diese Weise erhält man 2-(l-Methyl-l-hydroxyäthyl)imidazol mit einem Schmelzpunkt von 202-203°.
2,5 g dieses Produktes werden in 250 ml heissem destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Rühren
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auf 10-20° abgekühlt und dazu langsam eine Lösung von 10 g Jcd, gelöst in 60 *«1 einer 30$igen wässrigen Lösung von Natriumjodid,zusammen mit 6 g Natriumcarbonat zugegeben. Das entstandene kristalline Produkt, nämlich 2-(l-Methyl-lhydroiy^äthyl)-4,5-dijodimidazol wird filtriert und durch Auflösen in Aethanol und Fällen mittels destilliertem Wasser gereinigt. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 188· #
6 g 2-(l-Methyl-l-hydroxyäthyl)-4,5-di;Jodimidazol werden portionenweise zu einem gerührten Gemisch von 10 ml Salpetersäure (d = 1,5) und 10 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe als auch während zweier weiterer Stunden auf 0· gehalten. Man lässt hierauf das Gemisch Zimmertemperatur annehmen, giesst es auf Eis, filtriert, verdampft partiell, neutralisiert auf einem pH-Wert von 2-4 unter Verwendung von Ammoniak und extrahiert mit Aethylacetat. Aus dieser Lösung gewinnt man durch Verdampfen am Vakuum und Umkristallisieren aus destilliertem Wasser das 2-(l-Methyl-l-hydroxyäthyl)-4(oder 5) j»d-5( oder 4)nitroimidazol mit dem Schmelzpunkt von 183°.
119 g 2-(l-Methyl-l-hydroxyäthyl)-4(oder 5)jod-5(oder 4) nitroimidazol werden in 500 ml 3n Sodalösung gelöst und die Lösung hierauf auf 0-5° abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren 7,6 g Natriumborhydrid zugegeben. Während der nächsten 6-8 Stunden werden nochmals 2,4 g Natriumborhydrid portionenweise zugegeben. Nach dieser Zeit kann kein Ausgangsmaterial mehr festgestellt werden,und es werden deshalb 130 ml Essigsäure bei 0° zum Reaktionsgemisch gegeben. Die Lösung wird neutralisiert und unter Verwendung eines Flüssig-Flüssigextraktors mittels Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Aktivkohle behandelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 150 ml destilliertem Wasser umkristallisiert, wobei das 2-(l-Methyl-l-
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_ Q —
hydroxyäthyl)-4(oder 5)nitroimidazol mit einem Schmelzpunkt von 192-193* anfällt.
34,2 g dieses Materials werden zu 50 ml konz. Schwefelsäure gegeben und das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad 1 Stunde gehalten. Hierauf gibt man es auf 200 g Eis und neutralisiert das entstandene Gemisch mittels konz. Ammoniak unter Kühlung auf einen pH von 2,5.Es bildet sich rasch ein Niederschlag von 2-Ieopropenyl-4(oder 5)nitroimidazol; dieser wird filtriert, getrocknet und dessen Schmelzpunkt zu 197-198° gefunden.
Beispiel 2
Man gibt in ein geeignetes Reaktionsgefäss 17 g 2-Isopropenyl-4(oder 5)nitroimidazol und 32 g Monotoeylglycolat. Nach Zugabe von 100 ml Xylol wird das Gemisch während 5 Stunden am Rückfluss gehalten (130-135°). Man lässt abkühlen und dekantiert die obere der zwei gebildeten Schichten. Die untere Schicht ist syrupös, sie wird in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen, mehrmals mit wässriger In Natronlauge gewaschen, dann mit Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Petroläther aufgeschlämmt. Hierbei entsteht 5,6-Dihydro-8,8-dimethyl-3-nitro-8H-imidazoL2,l-c]Ll,4]oxazin in Form von Kristallen. Man kristallisiert aus 400 ml Wasser um und erhält ein Produkt mit dem Schmelzpunkt von 78-79°.
209843/1173
Pro 1,3 g
Suppositorium		 100 e
ο, 155 e
1, 045 g
ο,
Beispiel 3
Es werden Vaginalsuppositorien hergestellt:
Ingredienzien
5,6-Dihydro-8,8-dimethyl-3-nitro-8H-imidazo L 2,1-c]L1,4]oxazin Wecobee M (hydriertes Kokosnussöl) Oarnauba-Wachs
Wecobee M und Garnauba-Wachs werden in einem Glasgefäss geschmolzen, gut gemischt und auf 45° gekühlt. Das 5,6-Dihydro-8,8-dimethyl-3-nitro-8H-imidazoL 2,1-c j L1,4]oxazin wird als feines Pulver zugegeben und durch Rühren gut verteilt, Aus dieser Masse werden nach an sich bekannten Methoden
Suppositorien mit einem Gewicht von 1,3 g hergestellt.
Beispiel 4
Es werden Tabletten hergestellt: Ingredienzien
5,6-Dihydro-8,8-dimethyl-3-
nitro-8H-imidazoL2,l-c]Ll,4j-
oxazin
Dicalciumphosphat
Maisstärke
Magnesiumstearat
Total 320 mg
Pro Tablette mg
100 mg
60 mg
157
3
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Es werden Kapseln hergestellt: Ingredienzien
5,6-Dihydro-8,8-dimethyl-3-nitro-8H-imidazo[2,1-c J j. 1,4]oxazin Lactose
Maisstärke
Magnesiumstearat
Total 350 mg
Pro Kapsel mg
250 mg
50 mg
45 mg
5
209 843/1173

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    Ij. Verfahren zur Herstellung von 5>6-Dihydro-8,8-dlmethyl-3-nitro-8H-imidazo|_2,l-cJLl,4joxazin und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Isopropenyl-4(oder 5)-nitroimidazol mit einem Ueberschusa eines Monoalkyl(oder monoaryl)sulfonylglycola-ts erhitzt und erwünschtenfalls das Umsetzungsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Isopropenyl-4(oder 5)nitroimidazol mit Monotosylglycolat erhitzt wird.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von gegen Protozoen vj^rksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,6-Dihydro-8,8-dimethyl-3-nitro-8H-imidazo L 2,1-e]L1»4 J oxazin oder ein Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
  4. 4. Gegen !Protozoen wirksames Präparat, gekennzeichnet
    durch einen Gehalt an 5,6-Dlhydro-8,8-dimethyl-3-nitro-8H-
    em
    imidazoL2,1-cjL1,4joxazin oder ein/Säureadditionssalz davon und einen Träger.
  5. 5. 5,6-Dihydro-8,8-dimethyl-3-nitro-8H-imidazoL2,l-cJ · L1,4joxazin und dessen Säureadditionssalze.
    209843/11.73 OBfflNAL
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GB1331017A (en) 1973-09-19
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ZA721606B (en) 1973-03-28
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