DE2045378C3 - Verfahren zur Herstellung von t-Hydroxyalkyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-on-derivaten - Google Patents

Description

ρ Kt

CH,

(D

■ο

•5

in der R, und R₂ Wasserstoff- oder Halogenatome, Alfcylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifiuormethyl- oder Nitrogruppen bedeuten und n den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein i -Hydroxyalkyl-2-aminomethyl-3-phenylindol der allgemeinen Formel 11

OH

-CH,-NH,

(Π)

in der R₁, R₂ und « die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit der zwei- bis dreifachen stöchiometrischen Menge Chromtrioxid in Gegenwart von Essigsaure durchführt.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxyalkyl-5-phenyl-!,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dcrivaten der allgemeinen Formel 1

OH

C_nH

35

40

45

in der R₁ und R₂ Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen bedeuten und η den Wert 1,2, 3 oder 4 hat. 5«

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika.

Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 1 - (2 - Hydroxyäthyl)- und 1 - (3 - Hydroxypropyl-5 - phenyl -1,3 - dihydro - 2 H -1,4- benzodiazepin - 2 - onderivaten bekannt. Bei diesem Verfahren wird das entsprechendein 1-Stellungunsubstituierte 1,4-Benzodiazt:pin-2-on nach überführung in das entsprechende I-Natriumderivat mit 2-Bromäthanol bzw. 3-Brom propanol-(l) alkyliert (vgl. J. V. E a r 1 y et al., Journal Med. Chem., Bd. 11 [1968], S. 774 bis 777, insbesondere S. 776, und US-PS 3 391 138, Beispiele 1 bis 3). Die in 1-Stellung unsubstituierten 1,4-Benzodiazepin-2-ono können nach den in Journal Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796. DT-PS 1 145 626, Journal Med. Chem., Bd. 6 (1963), S. 261 bis 265 und Chem. Ber., Bd. 101 (1968), S. 4245 bis 4247, beschriebenen Verfahren erhalten werden. Nach dem in Chem. Ber., Bd. 101 (1968), S. 4245 bis 4247, beschriebenen Verfahren erhält man bei der Oxydation von 5-Chlor-2-aminomethyl-3-phenylindol mit Chromtrioxid in Eisessig unmittelbar das 7-Chlor-2-oxo-5-phenyl-2 3-dihydro-i H-l,4-benzodiazepin.

Das in Journal Med. Chem., Bd. 11 (1968), S. 776, und der US-PS 3 391 138 beschriebene Verfahren hat den Nachteil, daß es in niedriger Ausbeute verläuft. Die Abtrennung der nicht umgesetzten Ausgangsverbindung ist wegen des ähnlichen Lösungsverhaltens der Verbindungen nur schwierig zu erreichen.

Aufgabe der Erfindung war es, ein neues Verfahren zur Herstellung der l-Hydroxyalkyl-S-phenyl-U-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivate der vorstehenden allgemeinen Formel I zu schaffen, das einfacher und wirtschaftlicher verläuft als das bekannte Verfahren. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man ein l-Hydroxyalkyl-2-aminomethyl-3-phenylindol der allgemeinen Formel Il

OH

C_nH_2n

R₁

( Ii ij ^{CH2 N}"²

(H)

in der R₁, R₂ und /1 die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Ozon in mindestens stöcliäometrischer Menge behandelt.

Die Reaktion verläuft im allgemeinen leicht bei Raumtemperatur. Bisweilen ist es jedoch günstiger, bei höheren oder niedrigeren Temperaturen zu arbeiten. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungs-

inittels oder Lösungsraittelgemisches durchgeführt. Pie Art des Lösungsmittels hängt vom angewendeten Oxydationsmittel ab. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure und Schwefelsäure. Im erfin- «lungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise Chromtrioxid in der zwei- bis dreifachen stöchiometrischen Menge in Gegenwart von Essigsäure verwendet. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat, wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mil dem Oxydationsmittel unter Rühren versetzt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet.

Aus Chem. Ben, Bd. 101 (1968), S. 42^5 bis 4247, und der DT-OS 1813 240 ist es zwar bekannt, 2-Aminomethyl-3-phenylindole und ihre Salze durch Umsetzen in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Ozon in mindestens stöchiomctrischer Menge zu den entsprechenden 5 - Pheny 1 -1,3 - dihydro - 2 H -1.4 - benzodiazepin - 2 - onderivaten zu oxydieren. Verfahrensgemäß wurden jedoch nur solche 2-Aminomelhyl-3-phenylindo!e eingesetzt, die neben der oxydationsempfindlichen 2-Aminomethylgruppe keine weiteren relativ oxydationsempfindlichen Reste enthielten. Wegen der leichten Oxydierbarkeit der primären Hydroxylgruppe des Hydroxyalkylrestes in der 1-Stellung mit Chrom-(Vl)-Verbindungen zu Aldehyden und Carbonsäuren und mit Ozon (vgl. R. L. A u g u s t i η e. Oxidation, Verlag Marcel Dekker. Inc., New York. Bd. 1 [1969]. S. 56 bis 81. und R. F. Gould, Advances in Chemistry Series 77. Oxydation of Organic Compounds. Bd. II! [1968], S. 9 bis 11) war es in hohem Maße überraschend, daß auch 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel 11 oder deren Salze sich unter diesen energischen Oxydationsbedingungen in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit in die entsprechenden l,4-Benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I umwandeln lassen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können die Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Beispiele von Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-. n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe. Der Rest C_nH_2n ist ein unverzweigter oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthylen-, Methyläthylen-. Trimethylen- oder Äthyläthylengruppe.

Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel 11 sind neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise z.B. durch Reduktion der in 1-Stellung substituierten lndol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel III

Bedeutungen haben und R₃ die Carboxyl- oder Hydroxymethylgruppe oder einen Alkoxycarbonyl- oder Aikanoyloxymethylrest darstellt, wobei der AIkoxycarbonyl- bzw. der Alkanoylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält.

Die in 1-Stellung substituierten Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel III werden in hoher Ausbeute durch Kondensation der in !-Stellung unsubstituierten lndol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel IV

IO

(IV)

in der R₁ und R₂ die vorgenannten Bedeutungen haben, mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel

C_n^₁H_21n-M-R₃ (V)

erhalten, in der R₃ und π die oben angegebenen Bedeutungsn besitzen.

Die Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel IV können z. B. durch Amidierung der freien Indol-2-carbonsäuren und anschließende Dehydratisierung der Säureamide hergestellt werden (vgl. die DT-OS 1813 240). Die Indol-2-carbomsäuren können z.B. aus einem Benzoldiazoniumsalz und einem «-Benzyl-/i-kelocarbonsäureester und anschließendem Verseifen des erhaltenen 3-Phenylindolcarbonsäure-(2)-esters hergestellt werden (vgl. Chemical Abstracts, Bd. 33

[1939], Spalte 587¹ und 588¹).

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte l,4-Benzodiazepin-2-on kann aus dem Reaktionsgemisch als Rohprodukt durch Extraktion mit oder ohne vorherigem Neutralisieren und durch anschließendes Eindampfen zur Trockne abgetrennt werden. Die Verbindung wird gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, in bekannter Weise weiter gereinigt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

herstellen lassen, in der R₁, R₂ und π die vorgenannten

Beispiel I

In eine Lösung von 1,2 g l-(/<-Hydroxyäthyl)-2 - aminomethyl - 3 - (o - fluorphenyl) - 5 - chlorindolhydrochlorid in 40 ml Essigsäure leitet man 40 Minuten bei einer Temperatur von 15 bis 19° C Ozon ein. Danach wird die Lösung des erhaltenen rohen Benzodiazepinsalzes in Eiswasser gegossen, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasser-^(lll> 6o stoff in Äther behandelt. Es TdIIt das l-(/i-Hydroxyäthyl) - 5 - (o - fluorphenyl) - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydroch1orid aus, das aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert wird. Die blaßgelben Prismen schmelzen bei 194 bis 196° C (Zersetzung). Ausbeute 68% der Theorie.

Das Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, die Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-

lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms hinterbleibt die freie Base als Öl, das aus Äthanol kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropyläther erhall man die freie Base in Form farbloser Prismen vom Fp. 114 bis 116° C.

Das verfahrensgemäß eingesetzte l-(/i-Hydroxyäthyl) - 2 - aminomethyl - 3 - (o - fluorphenyl> - 5 - chlorindol-hydrochlorid wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Lösung von 6 g 2-Cyan-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol in 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 1 g 63%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird IV2 Stunden auf 50 bis 60 C erhitzt, danach abgekühlt und unter Kühlen mit einer Lösung von 7 ml 2-Bromäthylacetat in 20 ml Toluol tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 27 Stunden auf 125 bis 130⁰C erhitzt und gerührt, danach abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien. Man erhält 5,7 g l-(/i-Acetoxyäthyl)-2-cyan-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol als farbloses öl, das eine Carbonylabsorption bei 1740 cm"¹ und eine Nitrilabsorption bei 2220 cm"¹ zeigt.

Eine Lösung von 0,8 g l-(/i-Aceloxyäthyl)-2-cyan-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol in 50 ml wasserfreiem Äther wird mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt, 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und schließlich tropfenweise mit Wasser versetzt. Die Ätherschicht wird dekantiert und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Man erhält l-(/i-Hydroxyäthyl) - 2 - aminomethyl - 3 - (o - fluorphenyl) - 5 - chlorindol-hydrochloric!. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Aceton schmelzen die farblosen Plättchen bei 240 bis 241⁰C (Zersetzung). Ausbeute 93,6% der Theorie.

Beispiel 2

^H

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von !-(/<- Hydroxyäthyl) - 2 - aminomethyl - 3 - phenyl - 5 - nitroindol an Stelle von I-(Ii- Hydroxyäthyl) - 2 - aminomethyl - 3 - (o - fluorphenyl)-5-chlorindol, erhält man das 1 -(,:-Hydroxy- -äthyl)-5-phenyl-7-nitro- l,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform erhält man farblose Plättchen vom Fp. 235 bis 236" C. Ausbeute 66,5% der Theorie.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von l-(//-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3 -phenyl- 5-chlorindol - hydrochloric an Stelle von 1 -(/>'- Hydroxyäthyl) - 2 - aminomethyl - 3 - (o - fluorphenyl) - 5 - chlorindol - hydrochlorid, erhält man

1 - (/< - Hydroxyäthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Prismen vom Fp. 158 bis 160'C. Ausbeute 69% der Theorie.

Beispiel 4

Eine Lösung von 0,85 g Chromtrioxid in 0,5 ml Wasser wird mit 20ml Essigsäure versetzt. In das Gemisch wird unter Rühren 1 g l-(/i-Hydroxyäthyl)-

2 - aminomethyl - 3 - (o - fluorphenyl) - 5 - chlorindolhydrochlorid eingetragen. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampfl. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das ausgefällte l-(/i- Hydroxyäthyl) - 5 - (o - fluorphenyl) - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid wird abfiltriert, in Wasser gelöst, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält das 1 - (ß - Hydroxyäthyl) - 5 - (o - fluorphenyl)-7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on in farblosen Prismen vom F. 114 bis 116° C in 64%iger Ausbeute.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von I-Hydroxyalkyl - 5 - phenyl - 13 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel 1

OH

C„H₂,
N

Il -c