DE2164847C3 - l-(2-Hydroxybutoxy)-3-hydroxybutan und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dall nvan 1,2-Hulylenoxid in Gegenwart von Natriumalkoholat, Kaliumalkoholat, Natriumacetat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid mit 1,3-Butandiol umsetzt.

3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daü es die Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff sowie ein inertes Verdünnungsmittel, Trägermaterial oder Adjuvants enthält.

Seit langem wird N-(p-Hydroxyphenyl)-salicylaniid (Oxaphenumid) der Formel

OH

CONH -

OH

als Cholagogum \erwendet. Oxaphenaniid ist jedoch ungeachtet seiner therapeutischen Wirksamkeit bedenklich, da es ziemlich giftig ist.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine chemische Verbindung aufzufinden, die sich ebenfalls als Cholagogum eignet, jedoch eine geringere Toxizität als Oxaphenamid hat.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß _K2.Hvdroxybutoxy)-3-hydroxybu.an mit der allgemeinen Formel

_CH, C\L CW CH,

_clis ClI CH, CH,

on

nur sehr XK-I linger giftig ist als Oxaphenannd, m dice, _:»,ch i„ seiner Aktiv.tal als Cholago.um

^f₁;, V ^TZ Ket V-H ^P . ι, Λ . ,ml -5 t r

t für Mause beträgt be, oraler Vuab-υ . a-s Oxaphenamids l,->tg und im droxvbutovv)-3-hydroxybuian,ö,riu g ^ch. und be, intravenöser Verab-'-/η "!O¹H Für Ratten betragt die r-- ;.c;"id« be, oraler Verabreichung ;_P!K-nan,ids 2,38 g und im Falle des u»^»-.'-h>Jr«xybutan_S 8,.Og und bei p 0,26 g gegenüber 2 ν g. Wirksamst von 1-(2._;>N wurde auf Gru.u, ,er

cLllensekai,:, w Kalten besUmmt. O.e Versuche wurden wie foiüi durchgeführt:

0 Ratten J^ vor den l-xpcrimentjs Stunden Run Futter erhalten hatten, wurden mit Athylurethan ,nästhes.ert und ... Ruckenlage befest.gt. Sodann wurde •in ieder RjHe on lSauchschn.tt vorgenommen end cine Kanüle an den ,ememsamen Gallenduktus angeschlossen. Die Menge der (iallensckret.on wurde alle "Ό Minuten /uemul gemessen (ihr Mittelwert als BasisinJex ist in der nachstehenden Tabelle gle.ch 100 geset/t). und /war beginnend 30 Minuten nach dem

Eingriff. . .. ,,,,.

Dann «urden 0.4 ml einer Losung, die 100 mg l-C-Hvdroxybuto\v)-3-h>droxybutan bzw. Oxaphan-

amid oder Kochsalz als Kontrollsubstanz enthielt, in den oberen Teil des Duodenums eingeführt, und die Menge der Gallensekretion wurde in Abstanden von je ¹O Minuten 5 Stunden lang bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle zusammengefaßt, und die dort auf-Geführten Zahlen geben das Volumen der Gallensekretion an, bezogen auf den Wert 100 vor Verabreichung der obengenannten Lösung in jeder Gruppe.

Testsubslanz	20	40	60	80	100	120	Min 140	jten 160	180	200	220	240	260	280	300	Gesamt
l-(2-Hydroxy- butoxy)- 3-hydroxy- butan .	129 138 110	132 138 104	129 132 100	121 120 100	121 104 100	ILl 104 97	107 96 93	100 104 97	96 88 93	93 76 86	89 100 86	82 88 86	82 88 85	79 88 86	79 88 86	1550 1552 1409
Oxaphenamid Kochsalz ....

Basis 100; Zahl der Versuchstiere 10.

Die Versuchsergebnisse zeigen, daß l-(2-Hydroxybutoxy)-3-hydroxybutan eine deutliche bessere pharmakologische Aktivität und eine extrem niedrigere Toxidität hat als Oxaphenamid.

l-(2-Hydroxybutoxy)-3-hydroxy butan läßt sich durch Umsetzung von 1,2-Butylcnoxid mit 1,3-Butandiol in Gegenwart von Natriumalkoholat, Kaliumalkoholat, Natriumacelat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder Kaliumhydroxid synthetisieren. Die beiden letzten Verbindungen sind besonders wirksam.

Die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Ihre Geschwindigkeit wird jedoch erhöht, und l-(2-Hydroxybuioxy)-3-hydroxybutan kann in guter Ausbeute erhalten werden, indem die Reaktionsmischung erhitzt wird.

Wenn 1,3-Butandiol im Überschuß eingesetzt wird,

fvagiert es nach und nach mit 1,2-Butylenoxid, wobei gute Resultate erzielt werden.

Das bei der fraktionierten Destillation der Reaktionslösung wiedergewonnene 1,3-Butandiol kann von neuem in das Verfahren eingesetzt werden.

Einzelheiten der Herstellungsweise sind in den nachstehenden Beispielen 1 bis 3 angegeben.

Nach dem Abfiltrieren der unlöslichc-n Salze wurde
das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert, wobei
41,2 g reines l-(2-Hydroxybutoxy)-3-hydroxybiitan erhalten wurden.

Die Ausbeute betrug 50,8% (Siedepunkt 96 bis 98°C/1 mm Hg). Die Substanz war eine farblose, viskose Flüssigkeit, die sich sehr lei-ht in Wasser, Äther oder Alkohol, jedoch nur wenig in Pelrolather Beispiel 1 iöste. Die Ergebnisse der Elementaranalyse waren

ίο unter Annahme der Bruttoformel C_sH_lttO_:l:
36 g 1,2-Butylenoxid wurde zu einer Lösung von

3,0 metallischem Natrium in 270 g 1,3-Butandiol bei Berechnet C 59,23'Vo- ^H H.IS¹¹O,

einer Temperatur von 60 bis 7O'^JC unter Umrühren zu- gemessen .'.'.'. C 59,41 %, H 10,96 %,.

gegeben.

Die Reaktion wurde 5 Stunden bei dieser Tempe- 15 ., , _r

_filluv unier Umrühren fortgesetzt, und anschließend Die Verbindung wurde an Harm ihres Inlrarotwurde die Lösung durch Zugabe von Weinsäure neu- Spektrums in verdünnter Tetrachlorkohlenstoff-Losunt tralisicrt. ^{wie fo|}g^l identifiziert:

freie sekundäre Hydroxy-Gruppen ... SO - H

Methyl- und Methylen-Gruppen C-H

Methyl-Gruppen SC-H

aliphatisch^ Äther-Gruppen als C-OC-

3627 cm '
2950 -2850 cm¹
1370 cm-'
1110 cm "^l

Beispiel 2

36Og 1,2-Butylenoxid wurden zu einer Lösung von 5,6 g Kaliuiiihydroxid in 540 g 1,3-Butandiol zugegeben. Diese Mischung wur 'e 6 Stunden bei 70"C gerührt und dann mit Schwefelsäure neutralisiert.

Nach der Filtration wurde 1 603 g reines 1-(2-Hydroxybutoxy)-3-hydroxybutan durch fraktionierte Destillation im Vakuum erhalten. Die Ausbeute betrug 74,5% (Siedepunkt 100 bis 102°C/1,3 mm Hg). Analysenwerte für C₈H₁₈O₃:

Berechnet... C59,23%, H 11,18%; gemessen.... C 59,38%, H 11,23%.

Die physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser Verbindung und die durch IR-Spektroskopie in verdünnter Tetrachlorkohlenstoff-Lösung erhaltenen Werte waren die gleichen wie im Beispiel 1.

Beispiel 3

360 g 1,2-Butylenoxid wurden zu einer Lösung von 8,2 g Natriumacetat in 540 g 1,3-Butandiol zugegeben. Die Mischung wurde dann 6 Stunden bei 85 C ge-

30 rührt.

Die fraktionierte Destillation der Reaktionsinischung ergab 392 g reines l-(2-Hydroxybutoxy)-3-hydroxybutan. Die Ausbeute war 48,4% (Siedepunkt 94 bis96°C/0,7mm Hg).

Analysenwerte für C_sI-i_lltO.,:

C 59,23%. H 11,18%;
C 59,21%, H 11,07%.

Berechnet gemessen.

Die physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser Verbindung und die durch IR-Spektroskopie in verdünnter Tetrachlorkohlenstoff-Lösung erhaltenen Werte waren die gleichen wie im Beispiel 1.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. l-(2-Hydroxybutoxy)-3-hydroxybuian
CH., CH₂-CH -CH₁

OH

CH, CH -CH₂-CH₃

OH