DE2162157C2 - Hydrolysierbare, film- und faserbildende Mischpolymerisate aus α-Aminosäuren und α-Hydroxycarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als chirurgisches Nahtmaterial - Google Patents
Hydrolysierbare, film- und faserbildende Mischpolymerisate aus α-Aminosäuren und α-Hydroxycarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als chirurgisches NahtmaterialInfo
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Description
15
in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylrest bedeutet und Ri, R2 und R3 Wasserstoff oder
niedere Alkylreste unter der Voraussetzung bedeuten, daß mindestens einer der Reste Ri, R2, R3 Was-
serstoff ist.
2. Polymere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Methyl- oder Benzylrest bedeutet.
3. Polymere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Einheiten der Formeln (a), (b) oder
(c) enthalten:
HHO CH3 O
I I Il I Il
(a) —(-N — C — C — 0 — C C--
:h3 η
HHO CH3 0
I I Il I Il
(b) —|-N — C — C — O — C C--
CH3 CH3
H CH3 O
CH, O
(C) N — C (
N-C C —O —C-
I I
CH3 H
4. Verfahren zur Herstellung von hydrolisierbaren, film- und faserbildenden Mischpolymerisaten
mit einer Mehrzahl sich wiederholender Einheiten der allgemeinen Strukturformel
H R1 O R2 O
I I
Ix I\-3
in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkvlrest bedeutet und Ri, R2 und R3 Wasserstoff oder
niedere Alkylresie bedeuten, wobei mindestens einer der Reste Ri. R2 oder R3 Wasserstoff sein muß,
dadurch gekennzeichnet, daß man N-Carboxy-,»- aminosäureanhydride der allgemeinen Formel
R-C C=O
I I
H—N O
\ /
C
mit einem Anhydrosulfit einer organischen «-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel
R3-C C = O
umsetzt, wobei in beiden Formeln R, Ri, R2 und Rj
die vorstehend angeführte Bedeutung haben.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel unter Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise unter wasserfreien
Bedingungen, durchgeführt wird.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines
Katalysators arbeitet.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man äquimolare Anteile der Reaktionsteilnehmer verwendet.
8. Verwendung der Mischpolymeren gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 als chirurgisches Nahtmaterial,
bestehend aus mehrfädigen Garnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft hydrolysierbare, film- und faserbildende Mischpolymerisate aus «-Aminosäuren und «-Hydroxycarbonsäuren, Verfahren zu
deren Herstellung und ihre Verwendung als chirurgisches Nahtmaterial. Die erfindungsgemäßen Mischpoly-
meren besitzen ausgezeichnete physikalische, chemische und biologische Eigenschaften, die sie als Formstrukturen geeignet machen, z. B. für selbsttragende Filme, Fasern und dergleichen. Insbesondere haben die
erfindungsgemäßen Mischpolymeren einmalige Hydro
lyseeigenschaften, durch die sie besonders für die Her
stellung von synthetischen, saugfähigen Fäden geeignet sind, die insbesondere als chirurgisches Nahtmaterial
Verwendung finden.
Die überwiegende Mehrzahl der bekannten saugfähi-
bO gen Fäden besteht aus natürlichen proteinhaltigen polymeren Materialien wie Seide und wieder aufgebauten
Kollagen oder Catgut. Wegen des Zerfalls und einer inneren Körperabsorption finden bei diesen Materialien
komplexe und nicht vorherbestimmbare enzymatische
br> Reaktionen statt, die häufig eine Anzahl von Problemen
mit sich führen. Es wurde daher bereits versucht, synthetische saugfähige Fäden zu entwickeln, die durch einfache
Hydrolyse zerfallen. Die einzigen Fäden dieser Art,
die in dieser Beziehung einigermaßen befriedigen, sind solche aus Polyactiden und Polyglyceriden. Fäden aus
Polyactidcn und Polyglykoliden sind nicht ohne Mangel,
sie haben jedoch die günstige Eigenschaft, schnell zu hydrolysieren. Das bedeutet mit anderen Worten, daß
Fäden aus diesen Materialien so schnell hydrolysieren, daß ihre Zugfestigkeit nicht die erforderliche Zeit erhalten
bleibt, die in vielen Fällen für eine gute Heilung der damit genähten Wunden oder Schnitte erforderlich ist
Weiterhin ist aus der DE-OS 14 95 312 ein der Proteolyse zugängliches chirurgisches Nahtmaterial bekannt,
das aus einem Mischpolymeren aus einer L-Iminosäure und einer L-Aminosäure besteht und das vom
lebenden Gewebe absorbiert wird.
Aus der japanischen Offenlegungsschrift 11 672/67 ist
ferner ein Verfahren zur Herstellung von Polyamid-Ester-M
ischpoly liieren bekannt, bei dem N-Carboxy-Λ-aminosäureanhydride
mit Lactonen, die 4- bis 7gliedrige Ringe bilden, zur Umsetzung gebracht werden. Derartige
Mischpolymere sind zwar zur Faserbildung befähigt, einen Hinweis auf deren Hydrolyseeigenschaften und
deren Eignung als chirurgisches Nahtmaterial findet man dort jedoch nicht
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein film- und faserbildendes polymeres Material zu schaffen,
das unter basischen, neutralen oder sauren Bedingungen durch einfache Hydrolyse zersetzbar ist, das jedoch
für eine derartige Zersetzung erheblich längere Zeiträume benötigt, als sie bei Polylactiden und Polyglykoliden
von ähnlichem Molekulargewicht gefunden werden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine neue Gruppe von Polymeren gelöst, die durch sich wiederholende
Einheiten der folgenden allgemeinen Strukturformel gekennzeichnet sind:
H R1 O R2 O
I I Il I il
ν—c—c—o—c—c
R3
in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkylreste und Ri, R2 und R3 Wasserstoff oder niedere Alkylreste
bedeuten, wobei mindestens einer der Reste Ri, R2
oder R3 Wasserstoff sein muß.
Die erfindungsgemäßen Polymeren erhält man durch Umsetzung mindestens eines N-Carboxy-«-aminosäureanhydrids
der allgemeinen Formel
R-C-H-N
-C = O
mit mindestens einem Anhydrosulfit einer organischen «-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel
R3-C C=O
I I
ο ο
in der R, R1, R2 und R3 die vorstehend angeführte Bedeutung
haben.
Beispiele für N-Carboxy-ar-aminosäureanhydride, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren geeignet
sind, umfassen die Anhydride von Alanin, 2-Amino-n-buttersäure, 2-Aminoisobuttersäure, 2-Aminopentansäure,
2-Amino-n-hexansäure, Valin, Leucin, Isoleucin, 2-Amino-2-mpthyl-propionsäure, 2-Amino-2-äthyl-propionsäure,
2-Amino-2-methyI-heptansäure, 2-Amino-2-propyl-propionsäure, 2-Amino-2-phenylpropionsäure,
2-Amino-2-tolyl-propionsäure, Phenylalanin und dergleichen.
Beispiele für Anhydrosulfitreaktionsteilnehmer, die
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren geeignet sind, sind die Anhydrosulfite von 2-Hydroxyäthansäure
(2-Hydroxyessigsäure), Milchsäure (2-Hydroxypropansäure). 2-Hydroxyheptansäure, 2-Hydroxypentansäure,
2-Hydroxyhexansäure, Hydroxyisobuttersäure, 2-Hydrox>-2-äthyl-propansäure, 2-Hydroxy-2-propylpropansäure,
2-Hydroxy-2-butyl-butansäure usw.
Die Polymeren gemäß der Erfindung können auch Terpolymere oder Mischpolymere von 3 oder mehr verschiedenen
Monomeren sein, vorzugsweise handelt es sich jedoch um Mischpolymere eines einzigen N-Carboxy-«-aminosäureanhydrids
mit einem einzigen Anhydrosulfit einer organischen «-Hydroxycarbonsäure.
Die Infrarotanalyse und das kernmagnetische Resonanzspektrum ergaben, daß die erfindungsgemäßen Polymeren
lineare Polymere sind, die aus Blöcken und/ oder abwechselnden N-Carboxy-Ä-aminosäureresten
und organischen Hydroxyresten bestehen, wobei das Gerüst des Polymeren die vorstehend beschriebenen
sich wiederholenden Einheiten der folgenden allgemeinen Formel aufweist, in der R, Ri, R2, R3 die vorstehend
genannte Bedeutung haben:
H R1 O
R, O
N—C—C—O—C—C
R R3
R R3
Hydrolyseversuche bestätigen, daß die Polymeren bestimmte Mischpolymere und keine Homopolymeren
sind. Es wurde weiterhin festgestellt, daß die Polymeren in Benzol löslich sind, was ebenfalls ein Beweis dafür ist,
daß es sich um Mischpolymere handelt, da die Homopolypeptide in Benzol nicht löslich sind.
Die Polymerisation oder Kondensation kann durch einfache Zugabe der Reaktionsteilnehmer, mit oder ohne Katalysator oder Initiator, zu einem geeigneten inerten flüssigen Verdünnungsmittel und Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, auf die Reaktionstemperatur erfolgen. Im allgemeinen werden äquimolare Anteile der Reaktionsteilnehmer verwendet, da ein großer Überschuß an einer oder der anderen Komponente den Grad der Poly-
Die Polymerisation oder Kondensation kann durch einfache Zugabe der Reaktionsteilnehmer, mit oder ohne Katalysator oder Initiator, zu einem geeigneten inerten flüssigen Verdünnungsmittel und Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, auf die Reaktionstemperatur erfolgen. Im allgemeinen werden äquimolare Anteile der Reaktionsteilnehmer verwendet, da ein großer Überschuß an einer oder der anderen Komponente den Grad der Poly-
merisation beschränkt Die Umsetzung wird am Rückflußkühler
durchgeführt
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren wird ein Molekulargewicht des sich bildenden Polymeren
bevorzugt, bei dem die Grenzviskosität mindestens etwa 0,08, vorzugsweise mindestens etwa 0,3 bis
5,0, beträgt Die Grenzviskosität wird bei 300C in Trifluoressigsäure
gemessen.
Geeignete inerte flüssige Verdünnungsmittel für die Polymerisation sind solche, die weder mit den Ausgangsmaterialien
noch mit dem Polymerprodukt reagieren. Vorzugsweise ist das inerte flüssige Verdünnungsmittel
ein organisches Lösungsmittel für die Ausgangsmaterialien, jedoch ein Nichtlösungsmittel für das polymere
Produkt Geeignete inerte flüssige Verdünnungsmittel, die verwendet werden können, umfassen beispielsweise
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Chlorbenzol; aliphatische Kohlenv asserstoffe wie
η-Hexan, n-Heptan,- halogenierte aliphatische Kohlen-Wasserstoffe
wie Dichlormethan, Tetrachloräthan; einbasische Phenole wie Phenol, m-Kresol, p-Kresol und
Xylenol und dergleichen. Geeignete andere Verdünnungsmittel liegen für den Fachmann auf der Hand.
Zwar kann die Polymerisation häufig in Abwesenheit von Katalysatoren oder Initiatoren durchgeführt werden,
die Verwendung von Katalysatoren wird jedoch bevorzugt und ist in einigen Fällen sogar notwendig.
Geeignete Katalysatoren umfassen tertiäre Amine wie Tributylamin, Triamylamin, Triäthylamin, Pyridin, Chinolin,
Ν,Ν-Dimethylanilin usw. Alkalialkoxyde wie Natriummethoxyd,
Natriumäthoxyd, Kaliumpropoxyd und dergleichen. Die Katalysatorkonzentration kann innerhalb
eines breiten Bereiches schwanken, die Anwendung erfolgt jedoch im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis
von Anhydridreaktionsteilnehmer zu Katalysator von etwa 500 bis 1000.
Da die Polymeren gemäß der Erfindung neben den sich wiederholenden Estereinheiten wiederauftretende
Amidbindungen enthalten, sei darauf hingewiesen, daß das Polymere eine ausreichende Anzahl von Esterbildungen
haben muß, damit es die gewünschten hydrolysierbaren Eigenschaften aufweist. Im allgemeinen enthalten
die erfindungsgemäßen Polymeren mindestens 15 Mol-% der vorstehend erwähnten sich wiederholenden
Estereinheiten, bezogen auf das Gesamtgewicht von Ester- und Amideinheiten im Polymeren. Bei beabsichtigter
Verwendung der erfindungsgemäßen Polymeren zur Herstellung von Fasern für die Herstellung von
synthetischen Fäden wird es vorgezogen, daß die Polymeren nicht mehr als etwa 90 Mol-% der sich wiederholenden
Estereinheiten enthalten, da Polymere mit einem Gehalt von mehr als 90 Mol-% an Esteieinheiten zu
schnell hydrolysieren. In den meisten Fällen enthalten die bevorzugten Polymeren gemäß der Erfindung etwa
40 bis 60 Mol-% der bestimmten, sich wiederholenden Estereinheiten. Die besondere Konzentration der Estereinheiten
im Polymeren hängt teilweise von den Polymerisationsbedingungen, den zu polymerisierenden Reaktionsteilnehmern,
der Aktivität der verwendeten besonderen Polymeren, dem Vorliegen oder Fehlen von
Katalysatoren und dem besonderen verwendeten Katalysator und seiner Konzentration ab.
Die Schmelzpunkte der Mischpolymeren gemäß der Erfindung hängen in erster Linie von den verwendeten
Monomeren und den Anteilen der Amid- und Esterreste im Mischpolymeren ab. Die Mischpolymeren haben im
allgemeinen Schmelzpunkte von mindestens 1500C bis zu 350° C und darüber.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Mischpolymeren wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert
In den Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Gitter-Infrarotspektrometer von Perkin-Eln.er,
Modell 521, aufgezeichnet Die Spektren wurden im festen Zustand unter Verwendung von Kaliumbromid
oder in flüssigem Zustand unter Verwendung von Natriumchloridküvetten aufgenommen.
Die kernmagnetischen Resonanzmessungen wurden mit einem Varian-Associates A-60 analytischen kernmagnetischen
Resonanzspektrometer und einem Varian Associates HR-220 kernmagnetischen Resonanzspektrometer
mit hoher Auflösung durchgeführt Für den inneren Standardwert wurde Tetramethylsilan verwendet
Für das A-60-Gerät wurden Konzentrationen von 10% verwendet während bei dem HR-220-Gerät Konzentrationen
von 2—4% zur Anwendung gelangten. Alle Spektren wurden bei Raumtemperatur aufgezeichnet
Die Grenzviskosität der Polymeren wurde unter Verwendung von üblichen Cannon-Viskosimetern (Nummer
25, 50 und 100) bestimmt. Die Fließzeiten wurden mit einer Handstopuhr gemessen, die auf 0,1 Sekunde
geeicht war. Die Grenzviskositäten wurden nach der folgenden Gleichung in Trifluoressigsäure auf einem
thermostatischen Wasserbad mit einer konstanten Temperatur \on 300C bestimmt:
Synthese der Ausgangs-Monomeren
a) L-Alanin-N-carboxyanhydrid
(4-Methyl-L-2,5-oxazoIidindion)
(4-Methyl-L-2,5-oxazoIidindion)
7,5 g (0,084 Mol) L-Alanin wurden in 300 ml trockenem
Tetrahydrofuran suspendiert. Das System wurde 1 Stunde mit Stickstoff gespült. Die Suspension wurde
dann 3 Stunden bei 500C mit Phosgen behandelt, bis das L-Alanin vollständig gelöst war. Danach wurde das System
2 Stunden mit Stickstoff gespült. Das Lösungsmittel und die verbliebenen Gase wurden unter verringertem
Druck entfernt und ein weißes Material erhalten, das mit Hexan gewaschen wurde. Dieses Material wurde
mehrere Male mit Äthylacetat-Hexan in einem Trokkenschrank umkristallisiert. Bei dieser Umsetzung erhielt
man 7,0 g (73%) des N-Carboxyanhydrids, Schmelzpunkt 90-91 ° C (Lit: Schmelzpunkt 90°).
b)a-Aminoisobuttersäure-N-carboxyanhydrid
(4,4-Dimethyl-2,5-oxazolidindion)
(4,4-Dimethyl-2,5-oxazolidindion)
Die Verbindung wurde nach dem von W. R. Sorensen und T. W. Campbell, »Preparative Methods of Polymer
Chemistry«, Interscience Publishers, 2. Ausgabe, New York, 1968, Seite 335, beschriebenen Verfahren im
0,15-Mol-Maßstab hergestellt Bei der Umsetzung erhielt
man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 70% mit einem Schmelzpunkt von 95—960C (Literatur:
Schmelzpunkt 96-97°C).
c)A-Hydroxyisobuttersäureanhydrosulfit(42 845)
Diese Verbindung wurde nach dem vorstehend genannten Verfahren von Sorensen und Campbell, Seite
359, im Bereich von 0,20 Mol durchgeführt. Die Umsetzung ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute
von 40% mit einem Siedepunkt von 55° C bei 10 mm Hg
(Literatur (42), Siedepunkt 53-55°C bei 16 mm Hg). Die Verbindung wurde vor der Verwendung vorpolymerisiert.
d) S-Milchsäureanhydrosulfit
Die Verbindung wurde nach dem von Sorensen und Campbell wie vorstehend beschriebenen Verfahren für
Λ-Hydroxyisobuttersäureanhydrosulfit hergestellt, das
Monomere jedoch nicht durch Vorpolymerisation gereinigt, sondern durch dreimalige Destillation unter verringertem
Druck. Bei der Umsetzung erhielt man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 40% mit
einem Siedepunkt von 71 —72°C bei 16 mm Hg (Literatür:
Siedepunkt 72—74°C bei 19 mm Hg).
Bei der Synthese der in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Mischpolymeren wurden, wenn nichts
anderes angegeben ist, folgende allgemeine Verfahrensmaßnahmen angewendet:
Eine Flasche mit Rundboden wurde 3 Stunden im Ofen getrocknet In die unter Stickstoff gekühlte Flasche
wurden 40 ml Benzol gegeben. Um ein völlig trokkenes System sicherzustellen, wurden etwa 20 ml Benzol
aus dem Reaktionsgefäß abdestilliert Die Flasche wurde dann unter Stickstoff in einem Eis-Salzbad gekühlt,
bis das Benzol gefroren war und dann die Reaktionsteilnehmer in die Flasche gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mehrere Tage unter Stickstoff am
Rückflußkühler behandelt, um ein wolkiges farbloses Gel zu erhalten. Das Gel wurde abfiltriert, und man
erhielt ein festes Polymeres.
Mischpolymere aus L-Alanin und S-Milchsäure
Umsetzung
35
40
1,0 g (0,0087 Mol) L-Alanin-N-carboxyanhydrid,
1,0 ml S-Milchsäureanhydrosulfit und 0,00234 ml (1,74 χ 10~5 Mol; Verhältnis von Anhydrid zu Initiator
500) trockenes Triethylamin wurden in den Reaktionskolben gegeben und unter Stickstoff 4 Tage am Rückflußkühler
gehalten. Es wurde ein weißer Niederschlag erhalten, der durch Filtrieren abgetrennt wurde. Dieses
Pulver wurde dann mit heißem Benzol gewaschen, um etwa vorliegendes Polymilchsäurehomopolymerisat zu
entfernen, das sich bei der Polymerisation gebildet hatte. Das weiße Pulver wurde in heißem Chloroform aufgelöst
Das Produkt löst sich jedoch nur teilweise, und deshalb wurden eine lösliche Fraktion (Probe 1) und
eine unlösliche Fraktion durch Filtrieren abgetrennt Die unlösliche Fraktion wurde aus Trifluoräthanol-Petroläther
wieder ausgefällt Die lösliche Fraktion wurde aus Chloroform-Petroläther wieder ausgefällt und danach
nochmals aus Trimethylphosphat-Petroläther. Die Auswertung des kernmagnetischen Resonanzspektrums
zeigte, daß Probe 1 aus drei Milchsäureresten je Alaninrest bestand, während Probe 2 auf jeden Milchsäurerest
einen Alaninrest enthielt Beide Proben zersetzten sich zwischen 250 und 2800C Die Umsetzung
ergab etwa 100 bis 200 mg von jeder Probe. Die Infrarotspektren beider Verbindungen zeigten eine Esterspitze bei 1755 cm-', eine Amid-II-spitze bei 1540 cm-1
und eine Spaltamid-I-spitze bei 1655 und 1625 cm -'.
Umsetzung 2
Diese Umsetzung wurde genau wie Umsetzung 1 mit der Ausnahme durchgeführt, daß das Verhältnis von
Anhydrid zu Initiator 50 betrug. Es wurde ein weißer Niederschlag abfiltriert. Das Pulver wurde mit heißem
Benzol gewaschen, um etwa bei der Polymerisation gebildetes Polymilchsäurehomopolymerisat zu entfernen.
Das weiße Pulver war in heißem Chloroform unlöslich. Bei der Umsetzung erhielt man etwa 0,75 g des Mischpolymeren.
Die Auswertung des kernmagnetischen Resonanzspektrums zeigte, daß dieses Mischpolymere
zwei Alaninreste auf jeden Milchsäurerest enthielt. Das Material zersetzte sich zwischen 210 und 26O0C. Das
Infrarotspektrum hatte eine Esterspitze bei 1745 cm-', eine Amid-II-spitze bei 1525 cm-' und eine Amid-I-spitze
bei 1655 cm -' mit einer Schulter bei 1625 cm -'. Die
Grenzviskosität in Trifluoressigsäure bei 3O0C betrug 0,191. Die Hydrolysewerte zeigten, daß das Material ein
Mischpolymeres war und nicht aus zwei Homopolymeren bestand.
Mischpolymeres aus L-Alanin und
Λ-Hydroxyisobuttersäure
Λ-Hydroxyisobuttersäure
1,0 g (0,0087 Mol) L-Alanin-N-carboxyanhydrid, 1,0 ml Λ-Hydroxyisobuttersäureanhydrosulfit und
0,0243 ml (1,74 χ 10-· Mol, Verhältnis von Anhydrid zu
Initiator 50) und trockenes Triäthylamin wurden in den Reaktionskolbcn gegeben und unter Stickstoff 4 Tage
am Rückflußkühler behandelt. Es wurde ein weißer Niederschlag erhalten, der abfiltriert wurde. Die Verbindung
wurde mit heißem Benzol und heißem Chloroform gewaschen, um etwa während der Umsetzung gebildetes
Homopolyester zu entfernen. Bei der Umsetzung erhielt man etwa 0,6 g des Mischpolymeren. Das Material
schmolz und zersetzte sich bei Temperaturen unter 275°C nicht. Die Auswertung des kernmagnetischen
Resonanzspektrums ergab, daß das Mischpolymere drei Alaninreste je Λ-Hydroxyisobuttersäurerest enthielt.
Die Grenzviskosität des Polymeren in Trifluoressigsäure bei 300C betrug 0,084. Das Infrarotspektrum hatte
eine mittlere Esterspitze bei 1745cm-', eine Amid-II-spitze bei 1525 cm-' und eine scharfe Amid-I-spitze bei
1650 cm -' mit einer Schulter bei 1625 cm-'. Die Hydrolysewerte
zeigten, daß das Material ein Mischpolymeres war und nicht aus zwei Homopolymeren bestand. Analyse,
berechnet (für das Monomerenverhältnis, wie es aus der Integration des kernmagnetischen Resonanzspektrums
bestimmt wurde):
gefunden:
C 52,16, H 7,07,
C 49,09, H 6,87,
C 49,09, H 6,87,
N 14,04;
N 13,45.
N 13,45.
Mischpolymeres aus S-Milchsäure und
Λ-Aminobuttersäure
Λ-Aminobuttersäure
0,2 g (0,00155 Mol) Λ-Aminoisobuttersäure-N-carboxyanhydrid,
0,2 ml S-Milchsäureanhydrosulfit und 0,00432 ml (3,1 χ 10-* Mol, Verhältnis von Anhydrid zu
Initiator 50) und trockenes Triäthylamin wurden in den Reaktionskolben gegeben und unter Stickstoff eine Woche
am Rückflußkühler gehalten; es bildete sich jedoch kein Niederschlag. Dann wurde eine geringe Menge Pe-
trolälher zugegeben, worauf sich sofort ein weißer Niederschlag
bildete. Dieser wurde abfiltriert. Nach Zugabe von weiterem Petroläther und Kühlung über Nacht
im Kühlschrank hatte sich ein zweiter Niederschlag gebildet. Dieser zweite Niederschlag bestand aus PoIymilchsäurehomopolymerem.
Das Mischpolymere wurde aus Benzol-Petroläther wieder ausgefällt, wobei man
etwa 150 mg des Polymeren erhielt. Das Mischpolymer scheint zwischen 133 und 140°C zu schmelzen und zersetzt
sich bei 23O0C vollständig. Die Auswertung des kernmagnetischen Resonanzspektrums ergab, daß das
Mischpolymere drei Milchsäurereste je «-Aminoisobuttersäurerest
enthielt. Das Infrarotspektrum zeigte eine sehr starke Esterspitze bei 1755 cm-' und schwache bis
mittlere Amidspitzen bei 1655 und 1528 cm-1.
Die Hydrolyseversuche wurden in ailen Beispielen auf folgende Weise durchgeführt:
Das Polymere (etwa 150 mg) wurde in konzentrierte Salzsäure (5 ml) gegeben und 5 Tage bei Raumtemperatur
gerührt. Die Viskosität und die Infrarotspektren der Ausgangspolymeren wurden nach den Hydrolyseversuchen
mit denen der entstandenen Verbindungen verglichen. Etwa nicht in der Säure gelöste Anteile des Polymeren
wurden abfiltriert und untersucht.
Hydrolyseversuche
Versuch 1: Hydrolyse von Poly-S-milchsäure
Versuch 1: Hydrolyse von Poly-S-milchsäure
152 mg Poly-S-milchsäure wurde in 5 ml konzentrierte
Salzsäure gegeben. Nach 5 Tagen war das Polymere vollständig in der Säure gelöst. Die Grenzviskosität des
Ausgangspclymeren in Benzol bei 300C betrug 0,14. Die
Grenzviskosität des Polymeren nach der Hydrolyse in Salzsäure bei 300C betrug 0,0066. Die Lösung wurde zur
Trockne eingedampft und ein öl erhalten. Das Infrarotspektrum dieses Öls zeigte einen sehr breiten Absorptionsbereich
zwischen 3500 und 2900 cm-' und ein breites Band bei 1735 cm-1. Diese Spitzen sind typisch für
Säuren. Das Ausgangspolymere hatte eine scharfe Spitze bei 1755 cm-1, eine Esterspitze und keinen breiten
Absorptionsbereich über 3000 cm-'. Die Werte zeigen, daß Poly-S-milchsäure bei dem Hydrolyseversuch vollständig
hydrolysiert wird.
Versuch 2: Hydrolyse von Poly-L-alanin
164 mg Poly-L-alanin wurde in konzentrierte Salzsäure
gegeben. Nach 5 Tagen hatte sich kaum etwas von dem Polymeren gelöst Dieses Material wurde abfiltriert,
es verblieben über 60 mg an ungelöstem Material. Die verbleibende Lösung wurde zur Trockne eingedampft.
Das Infrarotspektrum des ungelösten Materials war identisch mit dem von Poly-L-alanin. Die Viskosität
(nsp/c)des ungelösten Feststoffes betrug 0,446 in Dichloressigsäure
bei 300C im Vergleich zu der des Ausgangspolymeren
von 0,645. Das Infrarotspektrum des Öls, das durch Abdampfen der Lösung erhalten wurde, zeigt
sehr schwache Amidspitzen. Diese Ergebnisse zeigen an, daß Poly-L-alanin durch 5 Tage Behandlung mit
Salzsäure bei Raumtemperatur nur wenig hydrolysiert werden kann.
Versuch 3: Hydrolyse eines Mischpolymerer, aus
L-Alanin und ar-Hydroxyisobuttersäure
L-Alanin und ar-Hydroxyisobuttersäure
170 mg eines Mischpolymeren, das drei Alaninreste je
Λ-Hydroxybuttersäurerest enthielt, wurde in konzentrierte
Salzsäure gegeben. Nach 5 Tagen war fast das gesamte Mischpolymere gelöst. Etwas nicht aufgelöstes
Material (10 bis 15 mg) wurde abfiltriert. Die verbleibende Lösung (das Filtrat) wurde dann eingedampft und
ein Öl erhalten. Das Infrarotspektrum der festen Probe war identisch mit dem von Poly-L-alanin. Die Viskosität
(nsp/c) dieses Feststoffes betrug 0,0538 bei 30°C in Trifluoressigsäure,
während der Wert für das Ausgangsmischpolymere unter gleichen Bedingungen 0,108 betrug.
Das Infrarotspektrum des durch Eindampfen der Lösung erhaltenen Öls hatte einen sehr breiten Säurebereich
bei 3500 bis 3000 cm-1, eine breite Säurespitze bei 1720 cm-',jedoch keine Amidspitzen. Die Tatsache,
daß nur 10 bis 15 mg des Materials sich nicht auflösten
und daß das Infrarotspektrum des Öls keine Amidspitzen enthält sondern nur Säurespitzen, zeigt an, daß das
Polymere ganz sicher ein Mischpolymeres ist. Der gebildete Feststoff bestand entweder aus einer geringen
Menge an Homopolymerisat, das nicht vom Mischpolymeren abgetrennt worden war, oder es waren einige
sehr lange Blöcke aus Alanin nicht hydrolysiert
Versuch 4: Hydrolyse eines weiteren
Mischpolymeren aus L-Alanin und S-Milchsäure
Mischpolymeren aus L-Alanin und S-Milchsäure
172 mg eines Mischpolymeren, das zwei Reste Alanin je Milchsäurerest enthielt, wurden in Salzsäure gegeben.
Nach 5 Tagen hatte sich nahezu das gesamte Polymere aufgelöst Etwas ungelöstes Material (10 mg) wurde
abfiltriert Das Infrarotspektrum dieses Materials war identisch mit dem des Ausgangsmischpolymeren.
Das Spektrum hatte Amidspitzen bei 1630 und 1530 cm-', eine Esterspitze bei 1750 cm-' und eine N-H-Spitze
bei 3280 cm-'. Die Viskosität (n^c) dieses
Materials betrug in Trifluoressigsäure bei 300C 0,0196 im Vergleich zu einem Wert von 0,196 für das Ausgangsmaterial
unter gleichen Bedingungen. Da der größte Anteil des Mischpolymeren gelöst war, ist anzunehmen,
daß das Ausgangsmaterial ein Mischpolymeres war.
Die erfindungsgemäßen Polymeren stellen ein wertvolles Ausgangsmaterial für synthetische Fasern dar, die
durch geeignete Düsen oder Öffnungen schmelzgesponnen oder stranggepreßt werden können. Die stranggepreßten
Fäden oder Fasern können durch Luft oder ein nichtlösendes Kühlmedium gekühlt und dann um eine
Spule gewickelt werden. Die Fasern können zwischen mit verschiedenen Geschwindigkeiten umlaufenden
Rollen gezogen werden, beispielsweise bei Umfangsgeschwindigkeitsverhältnissen im Bereich von 4:1 bis
so 6 :1. Bessere Ergebnisse werden üblicherweise erreicht,
wenn das Ziehen bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
Hydrolysierbare Garne oder Fäden können aus Fasern aus den erfindungsgemäßen Polymeren hergestellt
werden, wie durch das folgende Anwendungsbeispiel erläutert wird.
Anwendungsbeispiel
Fasern, die durch Schmelzspinnen der Mischpolymeren der vorstehenden Beispiele erhalten worden sind,
wurden jeweils verzwirnt und auf einer Neuengland-Butt-Umflechtmaschine zu mehrfädigen Fäden verarbeitet
Diese Maschine ist ein allgemein bekannter Umflechter und hat 8 bis 12 Träger bei den leicht verfügbaren
Modellen. Natürlich ist auch jede andere Art von Umflechter geeignet Durch derartige Maschinen, bei
denen die Anzahl der einzelnen Fasern und Spannungen
11 12
verschieden ist, kann ein breiter Bereich von Fäden hurgestellt
werden.
Die geflochtenen Fäden wurden dann durch Ziehen des Garnes unter Spannung über eine Heizplatte, die
bei einer Temperatur von etwa 149°C gehalten wurde, verstreckt. Dieses Verfahren dient dazu, die Elastizität
im wesentlichen zu verringern und die Erinnerung (das ist die Neigung der Faser, die ursprüngliche Länge wieder
anzunehmen) zu verhindern. Während die Dehnung von etwa 10 bis 15% schwanken kann, wird ein für
chirurgische Zwecke hergestelltes Garn üblicherweise während des Verfahrens um etwa 40% verstreckt. Für
diese Verfahrensstufe kann jede geeignete Vorrichtung, die die nötige Spannung und Wärme erzeugt, angewendet
werden. Der um etwa 40 bis 50% verstreckte Faden wird dann zu einem Strang zusammengefaßt.
Proben jedes hergestellten Fadens wurden dann in eine wäßrige Lösung eingetaucht, die mit Hilfe einer
Standardpufferlösung bei einem pH-Wert von 7,3 gehalten wurde; das sind etwa die pH-Bedingungen der
menschlichen Körperflüssigkeiten. Jeder dieser Fäden löst sich in 4 bis 6 Wochen, wobei in der Zwischenzeit
die Zugfestigkeit im wesentlichen erhalten bleibt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Polymeren können auch in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst
und in bekannter Weise zu hydrolysierbaren Filmen vergossen werden.
30
35
55
60
65
Claims (1)
1. Hydrolysierbare, film- und faserbildende Mischpolymere aus «-Aminosäuren und «-Hydroxycar-
bonsäuren mit einer Mehrzahl von sich wiederholenden Einheiten der allgemeinen Formel
H Ri O R2 O
III! I !I
Ν —C —C —O—C —C
R R3
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