DE2162157C2

DE2162157C2 - Hydrolysierbare, film- und faserbildende Mischpolymerisate aus α-Aminosäuren und α-Hydroxycarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als chirurgisches Nahtmaterial

Info

Publication number: DE2162157C2
Application number: DE2162157A
Authority: DE
Inventors: Murray Brooklyn N.Y. Goodman; Gerald S. Edison N.J. Kirshenbaum
Original assignee: Howmedica Inc
Current assignee: MTG Divestitures LLC
Priority date: 1971-06-09
Filing date: 1971-12-15
Publication date: 1985-02-07
Also published as: JPS5641249B1; US3773737A; CA959990A; FR2140368A1; FR2140368B1; IT952074B; GB1401760A; CA1013886B; DE2162157A1; ZA717572B

Description

15

in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylrest bedeutet und Ri, R₂ und R₃ Wasserstoff oder niedere Alkylreste unter der Voraussetzung bedeuten, daß mindestens einer der Reste Ri, R₂, R₃ Was- serstoff ist.

2. Polymere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Methyl- oder Benzylrest bedeutet.

3. Polymere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Einheiten der Formeln (a), (b) oder (c) enthalten:

HHO CH₃ O

I I Il I Il

(a) —(-N — C — C — 0 — C C--

:h₃ η

HHO CH₃ 0

I I Il I Il

(b) —|-N — C — C — O — C C--

CH₃ CH₃

H CH₃ O

CH, O

(C) N — C (

N-C C —O —C-

I I

CH₃ H

4. Verfahren zur Herstellung von hydrolisierbaren, film- und faserbildenden Mischpolymerisaten mit einer Mehrzahl sich wiederholender Einheiten der allgemeinen Strukturformel

H R₁ O R₂ O

N —C —C —O —C —C--

I I

Ix I\-3

in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkvlrest bedeutet und Ri, R2 und R3 Wasserstoff oder niedere Alkylresie bedeuten, wobei mindestens einer der Reste Ri. R2 oder R₃ Wasserstoff sein muß, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Carboxy-,»- aminosäureanhydride der allgemeinen Formel

R-C C=O

I I

H—N O \ / C

mit einem Anhydrosulfit einer organischen «-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel

R₃-C C = O

umsetzt, wobei in beiden Formeln R, Ri, R₂ und Rj die vorstehend angeführte Bedeutung haben.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel unter Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, durchgeführt wird.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Katalysators arbeitet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolare Anteile der Reaktionsteilnehmer verwendet.

8. Verwendung der Mischpolymeren gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 als chirurgisches Nahtmaterial, bestehend aus mehrfädigen Garnen.

Die vorliegende Erfindung betrifft hydrolysierbare, film- und faserbildende Mischpolymerisate aus «-Aminosäuren und «-Hydroxycarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als chirurgisches Nahtmaterial. Die erfindungsgemäßen Mischpoly- meren besitzen ausgezeichnete physikalische, chemische und biologische Eigenschaften, die sie als Formstrukturen geeignet machen, z. B. für selbsttragende Filme, Fasern und dergleichen. Insbesondere haben die erfindungsgemäßen Mischpolymeren einmalige Hydro lyseeigenschaften, durch die sie besonders für die Her stellung von synthetischen, saugfähigen Fäden geeignet sind, die insbesondere als chirurgisches Nahtmaterial Verwendung finden. Die überwiegende Mehrzahl der bekannten saugfähi-

bO gen Fäden besteht aus natürlichen proteinhaltigen polymeren Materialien wie Seide und wieder aufgebauten Kollagen oder Catgut. Wegen des Zerfalls und einer inneren Körperabsorption finden bei diesen Materialien komplexe und nicht vorherbestimmbare enzymatische

b^r> Reaktionen statt, die häufig eine Anzahl von Problemen mit sich führen. Es wurde daher bereits versucht, synthetische saugfähige Fäden zu entwickeln, die durch einfache Hydrolyse zerfallen. Die einzigen Fäden dieser Art,

die in dieser Beziehung einigermaßen befriedigen, sind solche aus Polyactiden und Polyglyceriden. Fäden aus Polyactidcn und Polyglykoliden sind nicht ohne Mangel, sie haben jedoch die günstige Eigenschaft, schnell zu hydrolysieren. Das bedeutet mit anderen Worten, daß Fäden aus diesen Materialien so schnell hydrolysieren, daß ihre Zugfestigkeit nicht die erforderliche Zeit erhalten bleibt, die in vielen Fällen für eine gute Heilung der damit genähten Wunden oder Schnitte erforderlich ist

Weiterhin ist aus der DE-OS 14 95 312 ein der Proteolyse zugängliches chirurgisches Nahtmaterial bekannt, das aus einem Mischpolymeren aus einer L-Iminosäure und einer L-Aminosäure besteht und das vom lebenden Gewebe absorbiert wird.

Aus der japanischen Offenlegungsschrift 11 672/67 ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Polyamid-Ester-M ischpoly liieren bekannt, bei dem N-Carboxy-Λ-aminosäureanhydride mit Lactonen, die 4- bis 7gliedrige Ringe bilden, zur Umsetzung gebracht werden. Derartige Mischpolymere sind zwar zur Faserbildung befähigt, einen Hinweis auf deren Hydrolyseeigenschaften und deren Eignung als chirurgisches Nahtmaterial findet man dort jedoch nicht

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein film- und faserbildendes polymeres Material zu schaffen, das unter basischen, neutralen oder sauren Bedingungen durch einfache Hydrolyse zersetzbar ist, das jedoch für eine derartige Zersetzung erheblich längere Zeiträume benötigt, als sie bei Polylactiden und Polyglykoliden von ähnlichem Molekulargewicht gefunden werden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine neue Gruppe von Polymeren gelöst, die durch sich wiederholende Einheiten der folgenden allgemeinen Strukturformel gekennzeichnet sind:

H R₁ O R₂ O

I I Il I il ν—c—c—o—c—c

R₃

in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkylreste und Ri, R₂ und R3 Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, wobei mindestens einer der Reste Ri, R₂ oder R3 Wasserstoff sein muß.

Die erfindungsgemäßen Polymeren erhält man durch Umsetzung mindestens eines N-Carboxy-«-aminosäureanhydrids der allgemeinen Formel

R-C-H-N

-C = O

mit mindestens einem Anhydrosulfit einer organischen «-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel

R₃-C C=O

I I ο ο

in der R, R₁, R₂ und R₃ die vorstehend angeführte Bedeutung haben.

Beispiele für N-Carboxy-ar-aminosäureanhydride, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren geeignet sind, umfassen die Anhydride von Alanin, 2-Amino-n-buttersäure, 2-Aminoisobuttersäure, 2-Aminopentansäure, 2-Amino-n-hexansäure, Valin, Leucin, Isoleucin, 2-Amino-2-mpthyl-propionsäure, 2-Amino-2-äthyl-propionsäure, 2-Amino-2-methyI-heptansäure, 2-Amino-2-propyl-propionsäure, 2-Amino-2-phenylpropionsäure, 2-Amino-2-tolyl-propionsäure, Phenylalanin und dergleichen.

Beispiele für Anhydrosulfitreaktionsteilnehmer, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren geeignet sind, sind die Anhydrosulfite von 2-Hydroxyäthansäure (2-Hydroxyessigsäure), Milchsäure (2-Hydroxypropansäure). 2-Hydroxyheptansäure, 2-Hydroxypentansäure, 2-Hydroxyhexansäure, Hydroxyisobuttersäure, 2-Hydrox>-2-äthyl-propansäure, 2-Hydroxy-2-propylpropansäure, 2-Hydroxy-2-butyl-butansäure usw.

Die Polymeren gemäß der Erfindung können auch Terpolymere oder Mischpolymere von 3 oder mehr verschiedenen Monomeren sein, vorzugsweise handelt es sich jedoch um Mischpolymere eines einzigen N-Carboxy-«-aminosäureanhydrids mit einem einzigen Anhydrosulfit einer organischen «-Hydroxycarbonsäure. Die Infrarotanalyse und das kernmagnetische Resonanzspektrum ergaben, daß die erfindungsgemäßen Polymeren lineare Polymere sind, die aus Blöcken und/ oder abwechselnden N-Carboxy-Ä-aminosäureresten und organischen Hydroxyresten bestehen, wobei das Gerüst des Polymeren die vorstehend beschriebenen sich wiederholenden Einheiten der folgenden allgemeinen Formel aufweist, in der R, Ri, R₂, R3 die vorstehend genannte Bedeutung haben:

H R₁ O

R, O

N—C—C—O—C—C
R R₃

Hydrolyseversuche bestätigen, daß die Polymeren bestimmte Mischpolymere und keine Homopolymeren sind. Es wurde weiterhin festgestellt, daß die Polymeren in Benzol löslich sind, was ebenfalls ein Beweis dafür ist, daß es sich um Mischpolymere handelt, da die Homopolypeptide in Benzol nicht löslich sind.
Die Polymerisation oder Kondensation kann durch einfache Zugabe der Reaktionsteilnehmer, mit oder ohne Katalysator oder Initiator, zu einem geeigneten inerten flüssigen Verdünnungsmittel und Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, auf die Reaktionstemperatur erfolgen. Im allgemeinen werden äquimolare Anteile der Reaktionsteilnehmer verwendet, da ein großer Überschuß an einer oder der anderen Komponente den Grad der Poly-

merisation beschränkt Die Umsetzung wird am Rückflußkühler durchgeführt

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren wird ein Molekulargewicht des sich bildenden Polymeren bevorzugt, bei dem die Grenzviskosität mindestens etwa 0,08, vorzugsweise mindestens etwa 0,3 bis 5,0, beträgt Die Grenzviskosität wird bei 30⁰C in Trifluoressigsäure gemessen.

Geeignete inerte flüssige Verdünnungsmittel für die Polymerisation sind solche, die weder mit den Ausgangsmaterialien noch mit dem Polymerprodukt reagieren. Vorzugsweise ist das inerte flüssige Verdünnungsmittel ein organisches Lösungsmittel für die Ausgangsmaterialien, jedoch ein Nichtlösungsmittel für das polymere Produkt Geeignete inerte flüssige Verdünnungsmittel, die verwendet werden können, umfassen beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol; aliphatische Kohlenv asserstoffe wie η-Hexan, n-Heptan,- halogenierte aliphatische Kohlen-Wasserstoffe wie Dichlormethan, Tetrachloräthan; einbasische Phenole wie Phenol, m-Kresol, p-Kresol und Xylenol und dergleichen. Geeignete andere Verdünnungsmittel liegen für den Fachmann auf der Hand.

Zwar kann die Polymerisation häufig in Abwesenheit von Katalysatoren oder Initiatoren durchgeführt werden, die Verwendung von Katalysatoren wird jedoch bevorzugt und ist in einigen Fällen sogar notwendig. Geeignete Katalysatoren umfassen tertiäre Amine wie Tributylamin, Triamylamin, Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, Ν,Ν-Dimethylanilin usw. Alkalialkoxyde wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumpropoxyd und dergleichen. Die Katalysatorkonzentration kann innerhalb eines breiten Bereiches schwanken, die Anwendung erfolgt jedoch im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von Anhydridreaktionsteilnehmer zu Katalysator von etwa 500 bis 1000.

Da die Polymeren gemäß der Erfindung neben den sich wiederholenden Estereinheiten wiederauftretende Amidbindungen enthalten, sei darauf hingewiesen, daß das Polymere eine ausreichende Anzahl von Esterbildungen haben muß, damit es die gewünschten hydrolysierbaren Eigenschaften aufweist. Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäßen Polymeren mindestens 15 Mol-% der vorstehend erwähnten sich wiederholenden Estereinheiten, bezogen auf das Gesamtgewicht von Ester- und Amideinheiten im Polymeren. Bei beabsichtigter Verwendung der erfindungsgemäßen Polymeren zur Herstellung von Fasern für die Herstellung von synthetischen Fäden wird es vorgezogen, daß die Polymeren nicht mehr als etwa 90 Mol-% der sich wiederholenden Estereinheiten enthalten, da Polymere mit einem Gehalt von mehr als 90 Mol-% an Esteieinheiten zu schnell hydrolysieren. In den meisten Fällen enthalten die bevorzugten Polymeren gemäß der Erfindung etwa 40 bis 60 Mol-% der bestimmten, sich wiederholenden Estereinheiten. Die besondere Konzentration der Estereinheiten im Polymeren hängt teilweise von den Polymerisationsbedingungen, den zu polymerisierenden Reaktionsteilnehmern, der Aktivität der verwendeten besonderen Polymeren, dem Vorliegen oder Fehlen von Katalysatoren und dem besonderen verwendeten Katalysator und seiner Konzentration ab.

Die Schmelzpunkte der Mischpolymeren gemäß der Erfindung hängen in erster Linie von den verwendeten Monomeren und den Anteilen der Amid- und Esterreste im Mischpolymeren ab. Die Mischpolymeren haben im allgemeinen Schmelzpunkte von mindestens 150⁰C bis zu 350° C und darüber.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Mischpolymeren wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert In den Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Gitter-Infrarotspektrometer von Perkin-Eln.er, Modell 521, aufgezeichnet Die Spektren wurden im festen Zustand unter Verwendung von Kaliumbromid oder in flüssigem Zustand unter Verwendung von Natriumchloridküvetten aufgenommen.

Die kernmagnetischen Resonanzmessungen wurden mit einem Varian-Associates A-60 analytischen kernmagnetischen Resonanzspektrometer und einem Varian Associates HR-220 kernmagnetischen Resonanzspektrometer mit hoher Auflösung durchgeführt Für den inneren Standardwert wurde Tetramethylsilan verwendet Für das A-60-Gerät wurden Konzentrationen von 10% verwendet während bei dem HR-220-Gerät Konzentrationen von 2—4% zur Anwendung gelangten. Alle Spektren wurden bei Raumtemperatur aufgezeichnet

Die Grenzviskosität der Polymeren wurde unter Verwendung von üblichen Cannon-Viskosimetern (Nummer 25, 50 und 100) bestimmt. Die Fließzeiten wurden mit einer Handstopuhr gemessen, die auf 0,1 Sekunde geeicht war. Die Grenzviskositäten wurden nach der folgenden Gleichung in Trifluoressigsäure auf einem thermostatischen Wasserbad mit einer konstanten Temperatur \on 30⁰C bestimmt:

Synthese der Ausgangs-Monomeren

a) L-Alanin-N-carboxyanhydrid
(4-Methyl-L-2,5-oxazoIidindion)

7,5 g (0,084 Mol) L-Alanin wurden in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Das System wurde 1 Stunde mit Stickstoff gespült. Die Suspension wurde dann 3 Stunden bei 50⁰C mit Phosgen behandelt, bis das L-Alanin vollständig gelöst war. Danach wurde das System 2 Stunden mit Stickstoff gespült. Das Lösungsmittel und die verbliebenen Gase wurden unter verringertem Druck entfernt und ein weißes Material erhalten, das mit Hexan gewaschen wurde. Dieses Material wurde mehrere Male mit Äthylacetat-Hexan in einem Trokkenschrank umkristallisiert. Bei dieser Umsetzung erhielt man 7,0 g (73%) des N-Carboxyanhydrids, Schmelzpunkt 90-91 ° C (Lit: Schmelzpunkt 90°).

b)a-Aminoisobuttersäure-N-carboxyanhydrid
(4,4-Dimethyl-2,5-oxazolidindion)

Die Verbindung wurde nach dem von W. R. Sorensen und T. W. Campbell, »Preparative Methods of Polymer Chemistry«, Interscience Publishers, 2. Ausgabe, New York, 1968, Seite 335, beschriebenen Verfahren im 0,15-Mol-Maßstab hergestellt Bei der Umsetzung erhielt man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 70% mit einem Schmelzpunkt von 95—96⁰C (Literatur: Schmelzpunkt 96-97°C).

c)A-Hydroxyisobuttersäureanhydrosulfit(42 845)

Diese Verbindung wurde nach dem vorstehend genannten Verfahren von Sorensen und Campbell, Seite 359, im Bereich von 0,20 Mol durchgeführt. Die Umsetzung ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute

von 40% mit einem Siedepunkt von 55° C bei 10 mm Hg (Literatur (42), Siedepunkt 53-55°C bei 16 mm Hg). Die Verbindung wurde vor der Verwendung vorpolymerisiert.

d) S-Milchsäureanhydrosulfit

Die Verbindung wurde nach dem von Sorensen und Campbell wie vorstehend beschriebenen Verfahren für Λ-Hydroxyisobuttersäureanhydrosulfit hergestellt, das Monomere jedoch nicht durch Vorpolymerisation gereinigt, sondern durch dreimalige Destillation unter verringertem Druck. Bei der Umsetzung erhielt man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 40% mit einem Siedepunkt von 71 —72°C bei 16 mm Hg (Literatür: Siedepunkt 72—74°C bei 19 mm Hg).

Bei der Synthese der in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Mischpolymeren wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, folgende allgemeine Verfahrensmaßnahmen angewendet:

Eine Flasche mit Rundboden wurde 3 Stunden im Ofen getrocknet In die unter Stickstoff gekühlte Flasche wurden 40 ml Benzol gegeben. Um ein völlig trokkenes System sicherzustellen, wurden etwa 20 ml Benzol aus dem Reaktionsgefäß abdestilliert Die Flasche wurde dann unter Stickstoff in einem Eis-Salzbad gekühlt, bis das Benzol gefroren war und dann die Reaktionsteilnehmer in die Flasche gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mehrere Tage unter Stickstoff am Rückflußkühler behandelt, um ein wolkiges farbloses Gel zu erhalten. Das Gel wurde abfiltriert, und man erhielt ein festes Polymeres.

Beispiel 1

Mischpolymere aus L-Alanin und S-Milchsäure Umsetzung

35

40

1,0 g (0,0087 Mol) L-Alanin-N-carboxyanhydrid, 1,0 ml S-Milchsäureanhydrosulfit und 0,00234 ml (1,74 χ 10~⁵ Mol; Verhältnis von Anhydrid zu Initiator 500) trockenes Triethylamin wurden in den Reaktionskolben gegeben und unter Stickstoff 4 Tage am Rückflußkühler gehalten. Es wurde ein weißer Niederschlag erhalten, der durch Filtrieren abgetrennt wurde. Dieses Pulver wurde dann mit heißem Benzol gewaschen, um etwa vorliegendes Polymilchsäurehomopolymerisat zu entfernen, das sich bei der Polymerisation gebildet hatte. Das weiße Pulver wurde in heißem Chloroform aufgelöst Das Produkt löst sich jedoch nur teilweise, und deshalb wurden eine lösliche Fraktion (Probe 1) und eine unlösliche Fraktion durch Filtrieren abgetrennt Die unlösliche Fraktion wurde aus Trifluoräthanol-Petroläther wieder ausgefällt Die lösliche Fraktion wurde aus Chloroform-Petroläther wieder ausgefällt und danach nochmals aus Trimethylphosphat-Petroläther. Die Auswertung des kernmagnetischen Resonanzspektrums zeigte, daß Probe 1 aus drei Milchsäureresten je Alaninrest bestand, während Probe 2 auf jeden Milchsäurerest einen Alaninrest enthielt Beide Proben zersetzten sich zwischen 250 und 280⁰C Die Umsetzung ergab etwa 100 bis 200 mg von jeder Probe. Die Infrarotspektren beider Verbindungen zeigten eine Esterspitze bei 1755 cm-', eine Amid-II-spitze bei 1540 cm-¹ und eine Spaltamid-I-spitze bei 1655 und 1625 cm -'.

Umsetzung 2

Diese Umsetzung wurde genau wie Umsetzung 1 mit der Ausnahme durchgeführt, daß das Verhältnis von Anhydrid zu Initiator 50 betrug. Es wurde ein weißer Niederschlag abfiltriert. Das Pulver wurde mit heißem Benzol gewaschen, um etwa bei der Polymerisation gebildetes Polymilchsäurehomopolymerisat zu entfernen. Das weiße Pulver war in heißem Chloroform unlöslich. Bei der Umsetzung erhielt man etwa 0,75 g des Mischpolymeren. Die Auswertung des kernmagnetischen Resonanzspektrums zeigte, daß dieses Mischpolymere zwei Alaninreste auf jeden Milchsäurerest enthielt. Das Material zersetzte sich zwischen 210 und 26O⁰C. Das Infrarotspektrum hatte eine Esterspitze bei 1745 cm-', eine Amid-II-spitze bei 1525 cm-' und eine Amid-I-spitze bei 1655 cm -' mit einer Schulter bei 1625 cm -'. Die Grenzviskosität in Trifluoressigsäure bei 3O⁰C betrug 0,191. Die Hydrolysewerte zeigten, daß das Material ein Mischpolymeres war und nicht aus zwei Homopolymeren bestand.

Beispiel 2

Mischpolymeres aus L-Alanin und
Λ-Hydroxyisobuttersäure

1,0 g (0,0087 Mol) L-Alanin-N-carboxyanhydrid, 1,0 ml Λ-Hydroxyisobuttersäureanhydrosulfit und 0,0243 ml (1,74 χ 10-· Mol, Verhältnis von Anhydrid zu Initiator 50) und trockenes Triäthylamin wurden in den Reaktionskolbcn gegeben und unter Stickstoff 4 Tage am Rückflußkühler behandelt. Es wurde ein weißer Niederschlag erhalten, der abfiltriert wurde. Die Verbindung wurde mit heißem Benzol und heißem Chloroform gewaschen, um etwa während der Umsetzung gebildetes Homopolyester zu entfernen. Bei der Umsetzung erhielt man etwa 0,6 g des Mischpolymeren. Das Material schmolz und zersetzte sich bei Temperaturen unter 275°C nicht. Die Auswertung des kernmagnetischen Resonanzspektrums ergab, daß das Mischpolymere drei Alaninreste je Λ-Hydroxyisobuttersäurerest enthielt. Die Grenzviskosität des Polymeren in Trifluoressigsäure bei 30⁰C betrug 0,084. Das Infrarotspektrum hatte eine mittlere Esterspitze bei 1745cm-', eine Amid-II-spitze bei 1525 cm-' und eine scharfe Amid-I-spitze bei 1650 cm -' mit einer Schulter bei 1625 cm-'. Die Hydrolysewerte zeigten, daß das Material ein Mischpolymeres war und nicht aus zwei Homopolymeren bestand. Analyse, berechnet (für das Monomerenverhältnis, wie es aus der Integration des kernmagnetischen Resonanzspektrums bestimmt wurde):

gefunden:

C 52,16, H 7,07,
C 49,09, H 6,87,

Beispiel 3

N 14,04;
N 13,45.

Mischpolymeres aus S-Milchsäure und
Λ-Aminobuttersäure

0,2 g (0,00155 Mol) Λ-Aminoisobuttersäure-N-carboxyanhydrid, 0,2 ml S-Milchsäureanhydrosulfit und 0,00432 ml (3,1 χ 10-* Mol, Verhältnis von Anhydrid zu Initiator 50) und trockenes Triäthylamin wurden in den Reaktionskolben gegeben und unter Stickstoff eine Woche am Rückflußkühler gehalten; es bildete sich jedoch kein Niederschlag. Dann wurde eine geringe Menge Pe-

trolälher zugegeben, worauf sich sofort ein weißer Niederschlag bildete. Dieser wurde abfiltriert. Nach Zugabe von weiterem Petroläther und Kühlung über Nacht im Kühlschrank hatte sich ein zweiter Niederschlag gebildet. Dieser zweite Niederschlag bestand aus PoIymilchsäurehomopolymerem. Das Mischpolymere wurde aus Benzol-Petroläther wieder ausgefällt, wobei man etwa 150 mg des Polymeren erhielt. Das Mischpolymer scheint zwischen 133 und 140°C zu schmelzen und zersetzt sich bei 23O⁰C vollständig. Die Auswertung des kernmagnetischen Resonanzspektrums ergab, daß das Mischpolymere drei Milchsäurereste je «-Aminoisobuttersäurerest enthielt. Das Infrarotspektrum zeigte eine sehr starke Esterspitze bei 1755 cm-' und schwache bis mittlere Amidspitzen bei 1655 und 1528 cm-¹.

Die Hydrolyseversuche wurden in ailen Beispielen auf folgende Weise durchgeführt:

Das Polymere (etwa 150 mg) wurde in konzentrierte Salzsäure (5 ml) gegeben und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Viskosität und die Infrarotspektren der Ausgangspolymeren wurden nach den Hydrolyseversuchen mit denen der entstandenen Verbindungen verglichen. Etwa nicht in der Säure gelöste Anteile des Polymeren wurden abfiltriert und untersucht.

Hydrolyseversuche
Versuch 1: Hydrolyse von Poly-S-milchsäure

152 mg Poly-S-milchsäure wurde in 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach 5 Tagen war das Polymere vollständig in der Säure gelöst. Die Grenzviskosität des Ausgangspclymeren in Benzol bei 30⁰C betrug 0,14. Die Grenzviskosität des Polymeren nach der Hydrolyse in Salzsäure bei 30⁰C betrug 0,0066. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und ein öl erhalten. Das Infrarotspektrum dieses Öls zeigte einen sehr breiten Absorptionsbereich zwischen 3500 und 2900 cm-' und ein breites Band bei 1735 cm-¹. Diese Spitzen sind typisch für Säuren. Das Ausgangspolymere hatte eine scharfe Spitze bei 1755 cm-¹, eine Esterspitze und keinen breiten Absorptionsbereich über 3000 cm-'. Die Werte zeigen, daß Poly-S-milchsäure bei dem Hydrolyseversuch vollständig hydrolysiert wird.

Versuch 2: Hydrolyse von Poly-L-alanin

164 mg Poly-L-alanin wurde in konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach 5 Tagen hatte sich kaum etwas von dem Polymeren gelöst Dieses Material wurde abfiltriert, es verblieben über 60 mg an ungelöstem Material. Die verbleibende Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Das Infrarotspektrum des ungelösten Materials war identisch mit dem von Poly-L-alanin. Die Viskosität (n_sp/c)des ungelösten Feststoffes betrug 0,446 in Dichloressigsäure bei 30⁰C im Vergleich zu der des Ausgangspolymeren von 0,645. Das Infrarotspektrum des Öls, das durch Abdampfen der Lösung erhalten wurde, zeigt sehr schwache Amidspitzen. Diese Ergebnisse zeigen an, daß Poly-L-alanin durch 5 Tage Behandlung mit Salzsäure bei Raumtemperatur nur wenig hydrolysiert werden kann.

Versuch 3: Hydrolyse eines Mischpolymerer, aus
L-Alanin und ar-Hydroxyisobuttersäure

170 mg eines Mischpolymeren, das drei Alaninreste je Λ-Hydroxybuttersäurerest enthielt, wurde in konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach 5 Tagen war fast das gesamte Mischpolymere gelöst. Etwas nicht aufgelöstes Material (10 bis 15 mg) wurde abfiltriert. Die verbleibende Lösung (das Filtrat) wurde dann eingedampft und ein Öl erhalten. Das Infrarotspektrum der festen Probe war identisch mit dem von Poly-L-alanin. Die Viskosität (n_sp/c) dieses Feststoffes betrug 0,0538 bei 30°C in Trifluoressigsäure, während der Wert für das Ausgangsmischpolymere unter gleichen Bedingungen 0,108 betrug. Das Infrarotspektrum des durch Eindampfen der Lösung erhaltenen Öls hatte einen sehr breiten Säurebereich bei 3500 bis 3000 cm-¹, eine breite Säurespitze bei 1720 cm-',jedoch keine Amidspitzen. Die Tatsache, daß nur 10 bis 15 mg des Materials sich nicht auflösten und daß das Infrarotspektrum des Öls keine Amidspitzen enthält sondern nur Säurespitzen, zeigt an, daß das Polymere ganz sicher ein Mischpolymeres ist. Der gebildete Feststoff bestand entweder aus einer geringen Menge an Homopolymerisat, das nicht vom Mischpolymeren abgetrennt worden war, oder es waren einige sehr lange Blöcke aus Alanin nicht hydrolysiert

Versuch 4: Hydrolyse eines weiteren
Mischpolymeren aus L-Alanin und S-Milchsäure

172 mg eines Mischpolymeren, das zwei Reste Alanin je Milchsäurerest enthielt, wurden in Salzsäure gegeben. Nach 5 Tagen hatte sich nahezu das gesamte Polymere aufgelöst Etwas ungelöstes Material (10 mg) wurde abfiltriert Das Infrarotspektrum dieses Materials war identisch mit dem des Ausgangsmischpolymeren. Das Spektrum hatte Amidspitzen bei 1630 und 1530 cm-', eine Esterspitze bei 1750 cm-' und eine N-H-Spitze bei 3280 cm-'. Die Viskosität (n^c) dieses Materials betrug in Trifluoressigsäure bei 30⁰C 0,0196 im Vergleich zu einem Wert von 0,196 für das Ausgangsmaterial unter gleichen Bedingungen. Da der größte Anteil des Mischpolymeren gelöst war, ist anzunehmen, daß das Ausgangsmaterial ein Mischpolymeres war.

Die erfindungsgemäßen Polymeren stellen ein wertvolles Ausgangsmaterial für synthetische Fasern dar, die durch geeignete Düsen oder Öffnungen schmelzgesponnen oder stranggepreßt werden können. Die stranggepreßten Fäden oder Fasern können durch Luft oder ein nichtlösendes Kühlmedium gekühlt und dann um eine Spule gewickelt werden. Die Fasern können zwischen mit verschiedenen Geschwindigkeiten umlaufenden Rollen gezogen werden, beispielsweise bei Umfangsgeschwindigkeitsverhältnissen im Bereich von 4:1 bis

so 6 :1. Bessere Ergebnisse werden üblicherweise erreicht, wenn das Ziehen bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

Hydrolysierbare Garne oder Fäden können aus Fasern aus den erfindungsgemäßen Polymeren hergestellt werden, wie durch das folgende Anwendungsbeispiel erläutert wird.

Anwendungsbeispiel

Fasern, die durch Schmelzspinnen der Mischpolymeren der vorstehenden Beispiele erhalten worden sind, wurden jeweils verzwirnt und auf einer Neuengland-Butt-Umflechtmaschine zu mehrfädigen Fäden verarbeitet Diese Maschine ist ein allgemein bekannter Umflechter und hat 8 bis 12 Träger bei den leicht verfügbaren Modellen. Natürlich ist auch jede andere Art von Umflechter geeignet Durch derartige Maschinen, bei denen die Anzahl der einzelnen Fasern und Spannungen

11 12

verschieden ist, kann ein breiter Bereich von Fäden hurgestellt werden.

Die geflochtenen Fäden wurden dann durch Ziehen des Garnes unter Spannung über eine Heizplatte, die bei einer Temperatur von etwa 149°C gehalten wurde, verstreckt. Dieses Verfahren dient dazu, die Elastizität im wesentlichen zu verringern und die Erinnerung (das ist die Neigung der Faser, die ursprüngliche Länge wieder anzunehmen) zu verhindern. Während die Dehnung von etwa 10 bis 15% schwanken kann, wird ein für chirurgische Zwecke hergestelltes Garn üblicherweise während des Verfahrens um etwa 40% verstreckt. Für diese Verfahrensstufe kann jede geeignete Vorrichtung, die die nötige Spannung und Wärme erzeugt, angewendet werden. Der um etwa 40 bis 50% verstreckte Faden wird dann zu einem Strang zusammengefaßt.

Proben jedes hergestellten Fadens wurden dann in eine wäßrige Lösung eingetaucht, die mit Hilfe einer Standardpufferlösung bei einem pH-Wert von 7,3 gehalten wurde; das sind etwa die pH-Bedingungen der menschlichen Körperflüssigkeiten. Jeder dieser Fäden löst sich in 4 bis 6 Wochen, wobei in der Zwischenzeit die Zugfestigkeit im wesentlichen erhalten bleibt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Polymeren können auch in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst und in bekannter Weise zu hydrolysierbaren Filmen vergossen werden.

30

35

55

60

65

Claims

Patentansprüche:

1. Hydrolysierbare, film- und faserbildende Mischpolymere aus «-Aminosäuren und «-Hydroxycar- bonsäuren mit einer Mehrzahl von sich wiederholenden Einheiten der allgemeinen Formel

H Ri O R₂ O

III! I !I

Ν —C —C —O—C —C R R₃