DE2161209A1 - Substituierte Imidazole, ihre pharmakologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate - Google Patents

Substituierte Imidazole, ihre pharmakologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

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DE2161209A1
DE2161209A1 DE19712161209 DE2161209A DE2161209A1 DE 2161209 A1 DE2161209 A1 DE 2161209A1 DE 19712161209 DE19712161209 DE 19712161209 DE 2161209 A DE2161209 A DE 2161209A DE 2161209 A1 DE2161209 A1 DE 2161209A1
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James Peaslake; Ward Neal Walton-on-the Hill; Surrey Heyes (Großbritannien). C07d 55-20
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Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
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Description

Brentford, Middlesex, Grossbritannien
11 Substituierte Imidazole, ihre pharmakologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "
Priorität: 9. Dezember 1970, Grossbritannien, Nr. 58 385/70
Die Erfindung betrifft neue substituierte Imidazole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneipräparaten als V/irkstoffe mit pharmakodynamischer Aktivität.
Verbindungen mit Antitumorwirkung, wie z.B. 5-(3,3~Dimethyltriazenö)imidazol-4-carboxamid (Formel Ia) und einige Analoga (vergl.: Shealy und Mitarbeiter in "Biochem.Pharmacol,"
Bd. 11, 674, (1962) und "J. Org. Chem.», Bd. 27, 2150 (1962)) werden in der Fachliteratur als Analoga von 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (Formel Ib) behandelt, das bei der Biosynthese von Purin-Ribonuoleotiden und Nucleinsäuren eine Rolle spielt;
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_ 2 —
(Ia) Rx = NNN(CH3)2
(Ib) RX =
Seit der vorstehend erwähnten ersten Veröffentlichung aus dem Jahr 1962 hat man sich bei Modifizierungen der beiden Verbindungen gemäss Formel Ia und Ib weitgehend an diese Struktur gehalten, und es galt als wesentlich für die Antitumorwirkung einer Verbindung, dass sie die Gruppe (II) enthält.
(II)
Triazenoimidazole der allgemeinen Formel (III) (siehe CA-PS Nr. 871 699), in der R2 eine Amino- oder eine wahlweise substi- .
1 1-tuierte Hydroxylgruppe und IL· und R,- wahlweise substituierte Kohlenwasserstoffgruppen sind, haben schwache Antileukämie- und antibiotische Wirkung, doch wurde angeregt, dass sie nur zur Desinfektion von Bettwäsche verwendet werden sollten.
(in)
Eine besonders erfolgreicne Modifikation der Struktur gemäss Formel (Ib) ist die Verbindung 5-/3,3-Bis(2-chloräthyl )-l-triazen_7iniidazol-4-carboxamid mit der Formel (IV) (vergl. Shealy und
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Mitarbeiter in "Journal of Pharmaceutical Sciences", 5_7, 83 bis 86 (1968)):
H ^n
.A
Diese Verbindung ist instabil, isomerisiert schnell und zeigt schwache Aktivität gegen die lymphoide Häuse-Leukämie L121O (vergl.: Shealy und Mitarbeiter in "Nature", 210, 208, (1966)). Das Isoraerisationsprodukt hingegen, das gebildet v/ird, wenn die Verbindung (IV) nicht unter Licntausschluss und Temperaturen, unter 0 C gehalten wird, ist gegen Leukämie nicht aktiv. Ausserdem ist die Verbindung (IV) schwer herzustellen, da man von dem instabilen 5-Diazo-imidazol-4-carboxaniid der Formel (V) ausgehen muss.
CO-NH2
Die Herstellung der Verbindung mit der Formel (ill) und (IV) steht im Einklang mit der Tatsache, dass bisher keine Veränderungen in der 2-Position "berichtet oder vorgeschlagen wurden, da man bisher der Meinung war, dass alle Modifikationen dem natürlich vorkommenden Purinvorläufer 5-Amino-imidazol-4-carboxamid möglichst ähnlich sein sollten.
Aufgabe der Erfindung war es daher, durch Änderungen an der Gruppe der Formel (ll) Verbindungen herzustellen, die nicht nur stabiler und biologisch aktiver, sondern in manchen Fällen auch we-
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- 4 niger toxisch sind als die bisher bekannten Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäss Imidazole der allgemeinen Formel (Vl)
,CO-R2
sowie ihreüautomere bzw. Strukturisomere, auch in Form ihrer " Saureadditionssalze, der entsprechenden Solvate und solvatisierten Säureadditions-Salze, in der R-, eine carbocyclisch- oder heterocyclisch-aromatische Gruppe ist, die wahlweise mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit wahlweise substituierten Hydroxyl-, Amino-, Thiol-, Sulfonyl- oder Carboxylgruppen, mit Cyan-, Nitro-, Acyl-, Alkyl-, Aryl- oder Halogenalkylgruppen substituiert ist, R? eine Amino- oder Hydroxylgruppe oder eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Arylalkyloxygruppe ist, die wahl-
einer weise mit ein oder mehreren Halogenatomen oder mit/wahlweise
mit einer fe ihrerseits substituierten Hydroxyl- oder/tertiären Aminogruppe substituiert sind, R, eine Methylgruppe oder eine negative Ladung bedeutet, wenn R-z N2 ist, oder ein Wasser st of fat cm oder eine Methylgruppe bedeutet, wenn R* -K=MRcRg ist, wobei R1-eine Methyl- oder ß-halogensubstituierte Äthylgruppe ist und Rg ein Wasserst of fatom oder eine Kohl env/asser st off gruppe ist, die wahlweise mit einem Halogenatom oder mit einer wahlweise ihrer-
mit einer
seits substituierten Hydroxyl- oder/tertiären Aminogruppe substituiex't ist.
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Für Rn geeignet sind Phenyl- oder Naphthylgruppen oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, wie Pyridyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Oxazolyl- und ähnliche Gruppen, die wahlweise mit einem oder mehreren Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatomen, Hydroxyl-, Methoxy-, Benzyloxy-, Nitro-, Methyl- oder ähnlichen Gruppen substituiert sind.
Bevorzugte Gruppen für R1 sind Phenyl-, Naphthyl-, Tolyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-,. Dichlorphenyl-, Nitrophenyl-, Furyl-, Shienyl- und Thiazolylgruppen. , .
Für R2 geeignet sind Amino- und Hydroxylgruppen und eine Hydroxylgruppe, die mit einer C-, ΐ2-Κ°&1βη^&Ξ8βΓ3^ο££δΓυ·ΡΡθ substituiert ist, die aliphatisch, alicyclisch, aromatisch oder arylaliphatisch sein kann und die ihrerseits mit einem oder mehreren Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatomen oder mit Amino-, Hydroxyl-, oder alkylierten oder acylierten Amino- oder Plydroxylgruppen substituiert sein können..
Bevorzugt für R2 werden die Amino-, Hydroxyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butoxy- und 2-Chloräthoxygruppen. R, ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Geeignet für R^ sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Benzyl-, Hexyl-, Cyclohexyl- und ß-substituierte Äthylgruppen.
Für R^ werden die Methyl-, Butyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- und 2-Hydroxyäthylgruppen bevorzugt.
Bevorzugt für R^ ist die Methylgruppe .
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Obwohl die Verbindungen der Erfindung nur durch die eine allgemeine Formel (Vl) charakterisiert sind, fallen darunter auch alle Tautomeren und die beiden Isomeren, die auftreten, wenn R. eine Methylgruppe ist (vergl. die nachstehenden Formeln VIIa bis VIIe):
R2-CO
Rl
(Vila)
R2-CO .
N=N-NR5H6
(VIIe )
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine oder beide Stufen des folgenden Reaktionsschemas durchgeführt v/erden und dass nach Bildung des Triazenoimidazols die R-^- und/oder Itj-Gruppen durch an sich bekannte Methoden ersetzt oder zu anderen R-,- und/oder Rp-Gruppen modifiziert werden.
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0-R,
Diazotieren
Umsetzen mit
(VIII)"
(Via)
(VIb)
(In der Verbindung gemäss Formel VIa ist,· wenn R. eine Methylgruppe ist, ein Gegenkation wie Cl-, Br-, BIV- vorhanden )·
Der wahlweise Ersatz von Gruppen R-, und/oder Rp durch andere entsprechende Gruppen oder die wahlweise Modifizierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie eine Veresterung. Um Verbindungen, -in denen R2 z.B. eine Äthoxygruppe ist, zu erhalten, werden Verbindungen, in welchen R2 eine OPI-Gruppe ist, verestert; soll R2 eine OH-Gruppe sein, so wird die Estergruppe abgespalten; soll R-^ eine hydroxyl-substituierte Phenylgruppe sein, so kann die schützende Gruppe, z.B. eine Benzylgruppe, durch an sich bekannte Methoden entfernt werden.
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Die Umwandlung des Amins der Formel (VIII) in das Diazoniumsalz der Formel (VIa) erfolgt durch Behandlung des Amins (VIII) oder eines säuren Additionssalzes mit salpetriger Säure, einem Nitrit oder 'einem Salpetrigsäureester in Gegenwart einer Säure, die die salpetrige Säure aus dem Salz oder dem Ester freisetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Wasser durchgeführt. Geeignete Nitrite sind Natrium- oder Kaiiumnitrit, wobei das Natriumsalz vorgezogen wird. Geeignete Säuren sind Mineralsäuren wie Schwefel-, Salpeter-, Halogenwasserstoff-, Fluorbor- und ^ Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essig- oder Ameisensäure. Salzsäure wird im allgemeinen vorgezogen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemeinen in einem wässrigen Medium mit einem Überschuss von Natriumnitrit durchgeführt. Die Mineralsäure wird langsam zugesetzt. Das Aminimidazol der Formel (VIII) wird vorzugsweise in der Form eines Säureadditionssalzes, im allgemeinen des Salzsäuresalzes eingesetzt. ■
P Dank der stabilisierenden Wirkung der aromatischen Gruppe R-, auf die Diazoniumverbindung der Formel (VIa) sind die Verbindungen der Formel (VIb) leichter herzustellen als- die entsprechenden 2-H-Verbindungen. Daher müssen die Reaktionstemperaturen nicht erniedrigt werden (wie für die bevorzugte Herstellung der 2-H-Verbindungen), doch sollten erhöhte Temperaturen vermieden werden. Eine Reaktionstemperatur von O bis 35 G, insbesondere Raumtemperatur, ist für die Hex's teilung der Verbindung der Formel (VIa) besonders geeignet.
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Die Diazoniumverbindungen der Formel (Via) sind im allgemeinen in V/asser unlöslich und fallen daher bei ihrer Bildung, aus. Sie können durch einfaches Filtrieren isoliert werden. In den Fällen, in denen die Diazoniumverbindung der Formel (VIa) in V/asser löslich ist, kann sie durch ein geeignetes Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert und in üblicher V/eise aufgearbeitet werden. Eine eventuelle Reinigung wird durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Cyclohexan oder Methanol, erreicht.
Um Seitenreaktionen beim erfindungsgemässen Verfahren möglichst auszuschalten, kann man gegebenenfalls eine saure Lösung des Aminoimidazols zu einer äquivalenten Menge einer wässrigen Nitritlösung zusetzen. Diese Reaktion wird dann im allgemeinen bei erniedrigter oder Raumtemperatur durchgeführt.
In den Fällen, in denen die Diazoniumverbindung instabil ist, ist es von Vorteil, die Verbindung vor der nächsten Reaktionsstufe nicht zu isolieren, sondern die Reaktion in der Lösung, die die rohe Diazoniumverbindung enthält, durchzuführen.
Wenn R^ eine Methylgruppe ist, ist die Diazoniumverbindung so instabil, dass die Reaktion bei niedrigen Temperaturen, z.B. O G, durchgeführt werden muss.
Zu den'Verbindungen der allgemeinen Formel (VIa), die durch die oben beschriebene Diazotierung hergestellt werden, gehören insbesondere auch solche der allgemeinen Formel (IX):
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•(ix)
wobei R2 eine OH- oder NHg-Gruppe oder eine OR-Gruppe ist, wobei R eine Methyl-, Äthyl-, gerade oder verzweigte Propyl- oder Butyl-, Hexyl-, Decyl-, Phenyl-, Benzyl-, halogensubstituierte Benzyl- oder Äthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl- oder Gyclohexylgruppe ist.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIa), die durch die oben beschriebene Diazotierung hergestellt werden, gehören insbesondere auch solche der allgemeinen Formel (X):
D2C2H5
(X)
wobei Rn eine Phenyl-, Honohalogenphenyl-, Hydroxyphenyl-, Dichlorphenyl-, Dibromphenyl-, Witrophenyl-, TοIyI-, Trifluormethylphenyl-, C-^_g-Alkoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Benzyloxyphenyl-, Diphenyl-, Garboäthoxyphenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Naphthyl- oder Chlornaphthylgruppe ist.
Die Diazuverbindung der Formel (VIa) wird durch Umsetzen mit einem organischen Amin HNRcRg in die Triazinverbindung der Formel (VIb) umgewandelt.
Im allgemeinen wird ein Überschuss des Amins verwendet und die Reaktion in einem flüssigen Medium durchgeführt, wobei man entweder einen wässrigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder
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einen Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder einen chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, verwenden kann.
Die Reaktion v/ird bei niedriger, Raum- oder höherer Temperatur durchgeführt, doch werden niedrige oder Raumtemperaturen bevorzugt. Der geeignetste Temperaturbereich liegt zwischen O und 180°C, insbesondere zwischen 0 bis 400C. Die anfallenden Produkte sind im allgemeinen fest und können aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanol oder Essigsäureäthylester, umkristallisiert werden.
Zu den Verbindungen der allgemeinen.Formel (YIb), die nach dem erfindungsgemassen Verfahren hergestellt werden, gehören insbesondere auch solche der allgemeinen Formel (Xl)
(XI)
wobei R2 eine Methoxy- oder Äthoxygruppe ist und Rg eine Methyl-, Äthyl-, gerade oder verzweigte Propyl- und Butyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl-, 2-Dialkylaminoäthyl-•oder 2-Halogenäthylgruppe ist.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb), die nach dem erfindungsgemassen Verfahren hergestellt werden, gehören insbesondere auch solche der allgemeinen Formel (XII):
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H X (X-Ii)
wobei Rj die vors'teilend bei der Formel (X) angegebene Bedeutung hat.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (VIb) sind pharmakologisch aktiv, z.B. sind sie bakterizid (Beispiel 57) und" fungizid (siehe Beispiel -58), sie zeigen bei Säugetieren auch eine sehwache Antitumorwirkung (siehe Beispiel 53 und 54), z.B. gegen das Ik-Lymphom und den ADJ/PCö-Plaßmazellentumor.
Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die zumindest für einen der vorstehenden Zwecke verwendet werden können und durch einen Gehalt axi einer Verbindung der Formel (YIb) als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger^, gekennzeichnet sind. Geeignete Trägersubstanzen sind herkömmliche Binde-- oder Gleitmittel oder andere Hilfsmittel für Tabletten, Granulate oder Kapseln oder steriles Wasser zur parenteralen Verabreichung.
Vorzugsweise wird das Präparat in Einzeldosen zwischen 5 mg und 5 g konfektioniert und in Mengen von 0,5 bis 250 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
Obwohl die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIa) nicht genügend biologische Aktivität haben, um sie für medizinische Zwecke su verwenden, so sind sie docli als Zwischenprodukte bei
-' 13 -
der Herstellung der aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb) wertvoll.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Aminoirnidazole der allgemeinen Formel (VIII) werden nach den Methoden von Shaw und Mitarbeitern ("Journal of the Chemical Society!', (1962) S. 2941) und Cook und Mitarbeitern ("Journal of the Chemical Society", (1950), S. 1884) hergestellt.
Diese Synthese besteht in der Umsetzung eines <tf-Aminonitrils der Formel
_.„2
R2CO CH . (R2/0H)
mit einem Benzylthioformamino-hydrochlorid der Formel
JIH. HCl C6H5CH2 - S - C
1
in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Diese Reaktion wird in Beispiel 59 näher beschrieben.
Weitere Einzelheiten der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können den DT-OS 21 42 831 und 21 42 832 entnommen werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Struktur aller Verbindungen wurde durch IR- und NMR-Spektren überprüft. Alle Diazoverbindungen hatten eine cnarakteristische Absorptionsbande bei etwa 2160 cm" , alle Triazine bei 1080 cm" .
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_. 14 -
Die Methylgruppen aller 3,3-Dimetriyltriazine hatten eine Hesonanzbande entsprechend 6 Protonen bei etwa (S= 3,3.
Beispiel 1 4-Carbathoxy-5-diazo-2-phen.ylimid.azol
37,0 g ^Amino-S-carbäthoxy^-phenylimidazol-hydrochlorid werden in einer wässrigen Natriumnitritlösung aus 15 g Natriumnitrit in 750 ml Wasser suspendiert, und die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt.
100 ml 2n Salzsäure werden portionsweise im Vorlauf von 5 Minuten züge setzt,· und das Gemisch wird eine Stunde gerührt. Das gelbe Reaktion sprodukt wird gesammelt, mit V/asser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 31,4 g der rohen Diazoverbindung.
Die Umkristallisation aus Äthanol/Wasser ergibt 26,3 g des reinen 4-Carbäthoxy-5-diazo-2-phenylimidazols mit einem Schmelzpunkt von 111 G (unter Zersetzung). Das Produkt ist in organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther oder Chloroform, löslich und P zeigt im Infrarotspektrum die charakteristische Diazobande bei etwa 2160 cm"" .
Nach der Methode des Beispiels 1 werden folgende Verbindungen der Formel (VIa) hergestellt (1L· ist eine negative Ladung).
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Tabelle I
Beispiel
Mr.		 ■■ .Ri R2 OC2H5 j?p.- (unter
Zersetzung)
0C
2 If 122
3 C6H4IiOg(P). It >200
4 3-Thienyl Il 117
5 2-Thienyl 11 131
6 5-Nitro~2-furyl OCHgC6H4CKp) 183
7 °6H5 OCH2C6H5
OC2H5 :		 119
8
9		 C6H5
C6H4F(O)		 OCH2CHgCH5
00H(CHj)2 		126
.108
10
11		 C6H5 ·
C6H5		 NHg 88
96
12. C6H5 290
Beispiel 13 4-Carbäthoxy-5-(3?3~dimethyl-triazeno)-2-phenylimidazol
8,0 g 4-Carbätlioxy-5-diazo-2-phenyl-imid.azol werden in 75 ml Methanol gelöst und mit 25 Eil einer 30prozentigen Blmethylaniinlösung in Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch v/ird mit Wasser verdünnt. Man erhält das Produkt als schwachgelbe Kristalle, die gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet werden. Ausbeute 8,22 g . Eine Probe wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert, man erhält die reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 171 C.
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ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 14
4-Carbathoxy~5~(3,3~dimethyltriazeno)-2-(p-fluorphenyl)-imidaz öl
2,0g 4-Carbäthoxy-5-amino-2~(p-fluorphenyl)-imidazol-hydro~ chlorid werden in 20 ml Vi/asoer, das 1,0 g Natriumnitrat enthält, suspendiert. Das Gemisch wird bei liaumtemperatur gerührt/ und 25 ml ln Salzsäure werden langsam zugesetzt. Das Gemisch wird v/eitere 10 Minuten gerührt und dann mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit weiteren 25 nil Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformlüsungen werden mit 25 ml gesättigter IJatriumchloridlösung gewaschen. 7 rnl einer 25prozentigen Dimethylaniinlööung in Äthanol werden zugenetzt. Die Lösungsmittel werden abgedampft. Das llohprodukt wird aus Äthanol/V/asser umkristallisiert. Ausbeute 1,55 g; Schmelzpunkt 177°C (unter Zersetzung).
Beispiele 15 bis 41 Verbindungen der Formel
wei'den nach den Verfahren der Ben spiele 13 und 14 hergestellt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
BAD 209826/1U0
- 17 Tabelle II
Beispiel
Nr.		 C6II4CKp) R2 OC2II5 Fp.. ,0C (un
ter Zerset
C6H4CF3(P) ti zung )
15 C6H4CH3(P) Il 144
16 O6H4NO2(P) OC2II5 175
17 C6H4OCH3(P) ti 177
18. C6H4OCH2C6H5(P) ti 176
19 c6VC6n5 (p) Il 168
20 C6H4CH3(Di) π 168
21 C6H4F(Ri) ti 175
22 O6H4F(O) It 176
23 C6H5(OCII3)2( 3,4) II 177
ι
C6H3Cl2(3,4) Il 130
25 C6H3Cl2(3,5) Il 180
26 2-Thienyl 11
27 3-Thienyl Il 183
28 2-Puryl Il 175
29 4-'l'Jiiazolyl Il 178
30 ß-Naphthyl Il 148
31 G6H5 OOII3 171
32 Il OCH2CH2CH3 194
33 Il
Il
It 		• OCH(CH3)2
OCII2C6H5
OCH2C6H4CKp)		 181
34 Il OCH2CH2Cl 167
35
36
37 		Il NH2 165
H (Mono-
ööuydrat)
155
38 C6H4CKp) NH2 166
39 2-Thienyl NH2 178
40 170(breit)
41 193(breit)
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• Beispiel 42
4-Carbäthoxy-5-(3-methyl-3~ß-hydroxyäthyl)triazeno-2-phenylimidazol
4,04- g 4-Carbäthoxy-5-diazo-2-phenylimida2;ol in 100 ml Methanol v/erden mit einem geringen Überschuss an H-Methyläthanolainin umgesetzt. Das Gemisch wird bis zur Trübung rad i Benzin (60 bis 80 G) verdünnt. Man lässt das Produkt auskristallisieren, ils wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute: 4,70 g mit einem Schmelzpunkt von 158°C(unter Zersetzung).
Beispiele 43 bis 47
Verbindungen der Formel
CO-R,
N-N-N(CH3)R6
werden nach dem Verfahren, das in Beispiel 42 beschrieben ist, hergestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt,
Tabelle III
Beispiel
Nr.		 R1 C6H5 H2 R6 Fp.,0C (unter
Zersetzung)
43 G6H5 OC2H5 C6H5 167
44 C6H5 OC2H5 CH2C6H5 140
45 C6H5 OC2H5 CH2CH2CH2CH7 118
46 C6H4Cl(P) OC2H5 CyClO-C6II11 132
47 OC2H5 CH2C6H5
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Beispiel 48
A-Carbathoxy-5-('j>, 3-dimethylt-riazeno)-2-( 3-pyridyl)-imidazol
1» 90 g 4-Carbätho>:y-5-amino-2-(3-pyridyl )imidazol~hydrochlorid werden in 10 ml $n Salzsäure gelöst und die Lösung "bei Raumtemperatur gerührt. Eine Losung von 0,5 g Natriumnitrit in
5 ml Wasaer wird dann in kleinen Portionen zugesetzt und die
entstandene Lösung 5 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann
in eine kräftig gerührte Lösung aus 1 ml 30prozentigem wässrigen Dimethylamin und 20 ml lOprozentigem wässrigen Natriumcarbonat eingegossen, man erhält einen schwachbraunen niederschlag. Das Rohprodukt wird aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 0,65 g schmutzigweisser Kristalle, die bei 125 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel A 9
4-Carbäthoxy-5-(3,3-d imethyItriazeno)-2-p-hydroxyphenyH imiuazol.
0, 50 g 4-Carbäthoxy-5-(3, 3~dimethyltriazeno )-2-p-benz.yloxyphenylimidazol werden in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung mit Kohlendioxid gesättigt und 100 g lOprozentiges Palladium auf
Holzkohle zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und
Ati.iosphärendruek hydriert. 40 ml Wasserstoff werden innerhalb 4 Hinuten adsorbiert. Dus Gemisch wird filtriert und das Piltrat eingedampft. Man erhält einen grünen Rückstand, der in heissein Methanol gelöst, mit Holzkohle behandelt und dann durch Zugabe von Benzin (60 bis 80 C) als schwachbraunes Pulver wieder gefällt wird.·Ausbeute: 170 mg, Schmelzpunkt 192°C unter Zersetzung. Das IiPiR-Spektrum bestätigt das Vorhandensein einer Dime-
2 0 9826/1UO -
thyltriazenogruppe und die vollständige Abspaltung der schützenden Benzylgruppe.
" Beispiel 50. 5- (3,3-Dimethyltriazeno )-2-phenylimidazol-4-carbonsäure
l»0 g 4-Carbobenzoxy-5-(3,3-dimethyltriazeno)-2-phenyliniidazol wird in 50 ml Methanol gelöst und die Lösung mit Kohlendioxid gesättigt* Es v/erden 100 ml lOprozentiges Palladium-auf-Holzkohle zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur und Atmosfc phärendruck hydriert. 60 ml Wasserstoff werden innerhalb 1 Stunde und 20 Minuten absorbiert.
Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat eingedampft. Man erhält ein dunkelrotes Öl, das im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Ausbeute: 600 mg eines roten Peststoffes. Das NMR-Spektrum zeigt die vollständige Abspaltung der Benzy!gruppe. Der Schmelzpunkt ist undeutlich, man beobachtet eine schwache Zersetzung bei etwa 140 C.
Beispiel 51
4-Carbäthoxy-5-(3,3-dimethyltriazeno)-2-phenylimidazol-hydrochlorid
47,4 g 4-Carbäthoxy-5-(3,3-dimethyltriazeno)-2-phenylimidazol werden bei .Raumtemperatur in 500 ml Methanol eingerührt und dann werden 20 ml· konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Die klare Lösung wird gut gerührt und mit 4 Liter v/as s er freiem Äther verdünnt, wobei das Produkt langsam auskristallisiert. Es wird gesammelt, gut mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 52,0 g schmutzigweisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt
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von etwa 125 G unter Zersetzung. JJaB Produkt enthält ein Molekül Kristallwasser.
' Beispiel 52
4-Carbäthoxy-5-( 3, 3-dimethyltriazeno )-2-phenylimidaaol~mono~ hydrat
10,0 g 4-Carbäthoxy-5-(3,3-climetnyltriazeno)-2-phenylimidazol werden bei Raumtemperatur in eine auf p„ 7,0 gepufferte Phosphatlösung eingerührt. Dabei wird die ursprünglich zitronengelbe Lösung heller, und nach 3 Stunden ist das Gemisch fast farblos. Das Produkt wird gesammelt, mit V/asser gewaschen und im Vakuum über Phofiphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 10,4 g. Beim Trocknen über Phosphorpentoxjd verliert das Produkt das V/asser nur sehr langsam.
Die Infrarotspektren dieses Produktes und eines wasserfreien werden verglichen. Folgende charakteristische Bandenmaxima (in cm~ ) v/erden beobachtet.
(Hujol-Technik) (G=O) (Triazin)
'wasserfrei - 1710 - 1080
Monohydrat 3250, .1650, 1130, 1080
Die Schmelzpunkte und die HMR-Spektren v/erden durch das Monohydrat nicht beeinflusst.
Beispiel 53
Einige Verbindungen der Erfindung zeigen Antitumorwirkung gegen das Kj-Mäuselymphorn. Dieses R-j-Lymphom ist normalerweise gegen Antimetabolite empfindlich. Typischerweise sterben Mäuse mit einem Transplantat von 1,5 x 10 Turnorzellen am 9. bis ll· Tag nach dem Transplantat an dem metastasierenden Tumor.
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Die in der nachstehenden Tabelle IV angeführten Verbindungen werden in einer Lösung von IO Prozent Aceton in Arachisöl vom 3. bis 7. Tag nach der Tumor transplantation täglich intraperitoneal injiziert. Es wird die Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber Kontrollen gernessen.
Tabelle IV
Verbindung von
Beispiel lir.		 Dosis, mg/kg Durchschnittliche Ver
längerung der Überle
benszeit in c/o
Kontrolle _ 0
39 50 80
33 16 400
13 32 300
41 128 50
47 100 40
19 . 33 50
• 22 128 150
24 ' ■ 10 100
25 33 • 200 .
32 128 170
29 33 200
48 32 170
"Methotrexat"
(4-Ainino-lO-methyl-
fölsäure)		 2 100
Beispiel 54
Die Breite des Antitumorspelttrums der Verbindungen der Erfindung bei Mäusen wird durch die Aktivität gegenüber dem ADJ/PC6-Plasmazellentumor erläutert. Dieser feste Tumor ist gegen die meisten alkylierenderi Kittel empfindlich . Gute Aktivität gegen diesen Tumor und gegen das R-j-Lymphom wird selten beobachtet. Die prozentuale Hemmung des Tumorgewichtes wird mit Kontrollen
209826/1U0
verglichen. Der therapeutische Index gibt die Dosis an, bei v/elcher 90 Prozent Hemmung erreicht ist (IDqq) verglichen mit der Dosis, bei v/elcher 50 Prozent der Tiere sterben
Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefasst.
Tabelle V
Verbindung
von Bei
spiel Nr.		 Dosis i.p. (5-fache Dosis) 16,0
3,5
20
inaktiv		 Therapcuti-
scner Index
39
13 ;
14
Hethotrexat
(vergl. Tabel
le IV)		 LD5O ,. ID90
mg/ kg		 15
88 -
10
240
310
200
Beispiel 55
Verbindungen der Erfindung zeigen auch Aktivität gegen die Friend-Leukämie. Der Friend-Leukämievirus erzeugt bei Mäusen eine verlängerte Infektion, die zu Splenomegallie führt. Die Verbindung des Beispiels 13 wird in einer Dosis von 250 mg/kg/ Tag einen Tag vor und einen, zwei und drei Tage nach der Infektion subkutan injiziert. Die Splenomegallie tritt nicht auf.
Beispiel 56
Einige Verbindungen der Erfindung sind weniger toxisch als bisher bekannte Verbindungen. Z.B. werden die Verbindung des Beispiels 13 und Dimethyltriazeno-imidazolcarboxamid männlichen und weiblichen Hunden sowohl oral als auch intravenös verabreicht. Die Dosis beträgt 20 mg/kg am ersten Tag, 45 mg am vierten Tag und schliesslich 90 mg/kg am neunten Tag. Die sowohl oral als auch intravenös verabreichte Verbindung des Beispiels
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. - 24 -
13 verursacht keine negativen klinischen Symptome, die Tiere bleiben in guter Verfassung. Das sowohl oral als auch intravenös verabreichte Dirnethyltriazeno-imidazolcarboxamid verursacht
• eine massive Abnahme der gesamten weissen Blut zellen und der Blutplättchen. Die orale Verabreichung des Dimethyltriazeno-imidazolcarboxamids musste bei einem Versuchstier nach der zweiten Dosis gestoppt werden. Die Verbindung des Beispiels 13 verursacht keinen dieser nachteiligen Effekte.
Beispiel. 57
Einige Verbindungen der Erfindung zeigen bakter'ride Wirkung. Die Verbindung des Beispiels 13 wird z.B. in DST-Agar mit 5Prozent lysiertem Pferdeblut gegen folgende Bakterien untersucht; es wird uie minimale Inhibitorkonzentration (M.I.G.) angegeben:
Staphylococcus aureus, M.I.C. 10 _ug/ml Streptococcus haemolyticus, M.I.C. 1 ug/ml.
Beispiel 58
Einige Verbindungen der Erfindung zeigen auch fungizide Wirkung. Die Verbindung des Beispiels 13 wird z.B. gegen folgende Pilze getestet und die minimale Inhibitorkonzentration (M.1.C.) angegeben:
Candida albicans 10 jag/ml
C. neoformans 10 - 50 }ig/ml
Trychopyton mentagrophytes - 10 ng/ml
Diese Aktivität gegen Candida und verwandten Organismen ist für die Verwendung in potentiellen Antileukämiemitteln besonders wichtig, da sekundäre, durch diese Organismen verursachte Mi-
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kosen mehr und raeiir für den Tod bei Leukämie mit verantwortlichsind (siehe J. G. Gr-Jm, "Cancer", Bd. 16, S. 61, (1963).
Beispiel 59 5~Amino-4-carbäthoxy-2-phenylimida2ol
29,0 g Phenylformamino-benzyl-thioäther-hydrochlorid v/erden mit 170 g Amirio-cyanessigsäure-äthylester in 200 ml Chloroform gemischt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man lässt das Gemisch 8 Stunden stehen. Nach Zugabe von 250 ml trockenem Diäthyl äther fällt das Hydrochlorid aus.. Es wird aus Äthanol um- " kristallisiert. Ausbeute: 25 g, Schmelzpunkt 2280C. (Uach Behandeln des Salzes mit wässrigem natriumcarbonat erhält man die freie Base.)
Beispiel 60. 5-Carbäthoxy-4-(3,3-dimethyltriazeno)-l-methyl-2-phenylimidazol
2,84 g 4-Amino-5-carbäthoxy-l-methyl-2-phenylimidazol, nach Cook und Mitarbeitern ("Journal of the Chemical Society," (1950) S. 2775 hergestellt, werden in 24,0 ml 5n Salzsäure gelöst und auf 0 C abgekühlt, dann wird eine kalte Lösung von 0,96 g Natriumnitrat in 5 ml Wasser unter Rühren langsam zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches wird auf 0 C gehalten. Die entstandene Lösung wird tropfenweise zu einer kalten (0 C) Lösung von 120 ml 30prozentigem Natriumcarbonat und 2,5 ml 25prozentigem wässrigem Dimethylamin zugesetzt.
Das anfallende gurnmiartige Produkt wird abgetrennt und mit
schwaenbraune Kristalle. Ausbeute: 1,7 g, Schmelzpunkt 79 C
einer Lösung von Benzin und Diäthyläther vermischt. Man erhält schwaenbraune Krist,
(unter Zersetzung).
209826/1 UO

Claims (19)

  1. Patentansprüche '1. Substituierte Imidazole der allgemeinen Formel
    ■-!■* W i^ VU *»S i*J W **" V I*^ »A* V-/ «J^ K^ V^ ~i-Hi -JL* V^ ^^ <J ^CO-R2 I ^R5 Ri-
    sowie ihre Tautomere bzw. Strukturisomere, auch in Form ihrer Säureadditionssalze, der entsprechenden Solvate und solvatisierten Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine carbocyclisch- oder heterocyclisch-aromatische Gruppe ist, die wahlweise rait einem oder mehreren Halogenatomen, mit wahlweise substituierten Hydroxyl-, Amino-, Thiol-, Sulfonyl- oder Carboxylgruppen, mit Cyan-, Nitro-, Acyl-, Alkyl-, Aryl- oder Halogenalkylgruppen substituiert ist, Rp eine Amino- oder Hydroxylgruppe oder eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Arylalkyloxygruppe ist, die wahlweise mit einem
    einer
    oder mehreren Halogenatomen oder mit/ wahlweise ihrerseits submit einer
    stituierten Hydroxyl- oder/tertiären Aminogruppe substituiert sind, R/ eine Methylgruppe oder eine negative Ladung bedeutet, wenn R* N2 ist, oder R, ein V/as s erst of f atom oder eine Methylgruppe bedeutet, wenn R7 -H-R-NRcRg ist, wobei R,- eine Methyl- oder ß-halogensubstituierte Äthylgruppe ist, und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die wahlweise mit einem Halogenatom oder mit einer wahlweise ihrerseits substitu-
    mlt einer
    ierten Hydroxyl- oder/tertiären Aminogruppe substituiert ist.
    209826/1 UO
    ~ 27 -
  2. 2. Imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R-* eine Up-Gruppe, der Rest R/ eine negative Ladung, der Rest R2 eine^Amino-, Hydroxyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe und der Rest R-, eine Phenyl gruppe ist, die wahlweise mit einem oder zwei Halogenatomen, einer Hydroxyl-, Methoxy-, Benzyloxy-, Methyl- oder Hitrοgruppe substituiert ist.
  3. 3. Der Methyl- oder Äthylester des 4-Carboxy-5-diazo-*2-phenylimidazols.
  4. 4. Imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R, eine N=Ii-NRt-Rg~Gruppe, der Rest R, ein Wasserstoff atom und der Rest R2 eine Amino-, Hydroxyl- oder eine C-, ~-Alkoxy-, Aryloxy- oder Arylalkoxygruppe ist.
  5. 5. Imidazole nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R2 eine Äthoxy- oder Methoxygruppe ist.
  6. 6. Imidazole nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R-i eine Phenylgruppe, die wahlweise mit einem oder zwei Halogenatomen oder mit Hydroxyl-, Methoxy-, Benzyloxy-, Methyl- oder Nitrogruppen substituiert ist.
  7. 7. Imidazole nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R1- und der Rest R/- je eine Methylgruppe ist.
  8. 8. Imidazole nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Rc die Methylgruppe und der Rest Rg eine Äthyl-, Butyl-, Cyclohexyl-, 2-Chloräthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe ist.
    2MJBUUUA1AQ
  9. 9. Der Methyl- odor Athylest'er des 4-Carboxy-2-phenyl-5-(3,3-triazeno)imidazols.
  10. 10. Imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R7 eine IJ-N-II(CEz)?-Gruppe, der Rest 11» die Methylgruppe, der Rest -Ro eine Amino-, Methoxy- oder Äthoxygruppe und der Rest R-, eine Phenylgruppe ist, die v/ahlweise mit einem oder zwei*Halogen-Atomen, Methyl- oder Methoxygruppen substituiert ist.
  11. P 11. Imidazole nach Anspruch 10,dadurch, gekennzeichnet, dass" der Rest R-, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe und der Rest R, eine Phenylgruppe ist.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    /U- si,
    R1,
    in v/elcher die Reste R^ und Rp nach Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    mit salpetriger Säure, die im Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden entwickelt wird, diazotiert wird.
  13. 13· Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in welcher der Rest Rg eine Amino-, Methoxy-
    2QJAZ3JJJA0
    oder Äthoxygruppe und der Rest R-. eine Phenylgruppe ist, die wahlweise mit einem oder zwei Halogenatomen, Methyl- oder Meth« oxygruppen substituiert ist.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    CO-R2
    R1.
    in v/elcher die Reste R1, R2, Rk und Rg nach Anspruch 1 defi-' niert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    mit einem organischen Amin HMRcRg umgesetzt wird und dass die Reste R-. und/oder Rp wahlweise nach bekannten Methoden verändert oder durch andere R-,- und/oder Rp-Gruppen ersetzt werden.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in welcher der Rest Rp eine Amino- oder eine 0-^n- Alkoxy-, Aryloxy- oder Arylalkoxy gruppe und der Rest R1 eine Phenylgruppe ist, die wahlweise mit einem oder zwei Halogenatomen, Hydroxyl-, Methoxy-, Benzyloxy-, Methyl- oder Nitrogruppen substituiert ist.
    209826/1 UO
    - 30 -
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 14 und 15 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in v/elcher der Rest Hp eine Amino-, Methoxy- oder Äthoxygruppe, der Rest R- und der Rest Rr je eine Methylgruppe ist.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    in welcher der Rest R-, eine Phenylgruppe, die wahlweise mit einem oder zwei Halogenatomen, Methyl- oder Methoxy gruppe η substituiert ist, und der Rest Rp eine Amino-, Methoxy- oder Äthoxygruppe ist.
  18. 18. Arzneipräparat ,gekennzeichnet durch .einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1, insbesondere nach Anspruch k oder Anspruch IQ als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- oder Wirkstoffen.
  19. 19. Arzneipräparat nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 5 mg bis 5 g der aktiven Verbindung.
    209826/ 1 UO
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3720437A4 (de) * 2017-12-06 2021-11-03 Yale University Durch reduktion im cytosol aktivierte prodrugs

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP3720437A4 (de) * 2017-12-06 2021-11-03 Yale University Durch reduktion im cytosol aktivierte prodrugs

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CA979428A (en) 1975-12-09

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