DE2159362A1 - Amino-3-(5-nitro-2-furfurylidene)oxindoles - with antibacterial and antimycotic activity - Google Patents

Abstract

Cpds. of formula (I): (where X = R2NH; R1 and R2 are H or opt. substd. aliphatic or cycloaliphatic gps.; R3 is H, alkyl or halogen) and their salts, have antibacterial and antimycotic activity and can be used in human and veterinary medicine and as animal growth promoters. They are pref. prepd. by (a) hydrolysing (I; X = a gp. hydrolysable into R2NH); or (b) condensing the corresp. R2NH-substd. oxindole with 5-nitrofurfural or its reactive deriv.

Description

Nitrofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nitrofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Chemotherapeutika.Nitrofuran derivatives, processes for their preparation and their use as a medicament The present invention relates to new nitrofuran derivatives, processes for their production and their use as medicaments, in particular as antimicrobial Chemotherapy drugs.

Es ist bereits bekannt geworden, daß am Indolstickstoff un substituierte, sowie am Indolstickstofff acylierte 5-(5'-Nitro-2' -furfuryliden)-oxindole bakterizide Eigenschaften besitzen (vgl. belgische Patentschrift Nr. 570478). Die neuen Nitrofuranderivate zeigen jedoch eine erheblich höhere Wirksamkeit und eine geringere Toxizität als die bekannten Stoffe.It has already become known that un substituted on indole nitrogen, as well as 5- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -oxindoles acylated on the indole nitrogen bactericidal Have properties (see Belgian patent specification No. 570478). The new nitrofuran derivatives however, show significantly higher efficacy and lower toxicity than the known substances.

Es wurde gefunden, daß die neuen Nitrofuranderivate der Formel (I) in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest stehen und für Wasserstoff, Alkyl oder Halogen steht und deren Salze starke chemotherapeutische insbesondere antibakterielle und antimykotische Eigenschaften aufweisen.It has been found that the new nitrofuran derivatives of the formula (I) in which R1 and R2 can be the same or different and represent hydrogen or an optionally substituted aliphatic or cycloaliphatic radical and represent hydrogen, alkyl or halogen and the salts thereof have strong chemotherapeutic, in particular antibacterial and antifungal properties.

Weiterhin wurde gefunden, daß man Nitrofuranderivate der Formel I und deren Salze erhält, wenn man a) 3-(5'-Nitro-2 i -furfuryliden)- oxindolderivate der Formel (II) in welcher R1 und R 3 die oben angegebene Bedeutung haben und X einen durch Hydrolyse in die -NHR2-Gruppe, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, überführbaren Rest bedeutet, in bekannter Weise hydrolysiert und aus dem erhaltenen Salz gegebenenfalls die freie Base herstellt und die freie Base gegebenenfalls in ein Salz umwandelt oder b) Amino-oxindole der Formel (III) in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 5-Nitrofurfural oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 80 und etwa 1500 C in Gegenwart einer starken Säure kondensiert und gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz in üblicher Weise die Base freisetzt und gegebenenfalls aus der freien Base nach bekannten Methoden ein Salz herstellt.It has also been found that nitrofuran derivatives of the formula I and their salts are obtained if a) 3- (5'-nitro-2 i -furfurylidene) oxindole derivatives of the formula (II) in which R1 and R 3 have the meaning given above and X is a radical which can be converted by hydrolysis into the -NHR2 group, where R2 has the meaning given above, hydrolyzed in a known manner and optionally prepares the free base from the salt obtained and optionally converting the free base into a salt or b) amino-oxindoles of the formula (III) in which R1, R2 and R3 have the meaning given above, condensed with 5-nitrofurfural or one of its reactive functional derivatives in the presence of a water-miscible organic solvent at temperatures between about 80 and about 1500 C in the presence of a strong acid and optionally from the The salt obtained liberates the base in the customary manner and, if appropriate, prepares a salt from the free base by known methods.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Nitrofuranderivate der Formel I und deren Salze eine erheblich höhere Wirksamkeit und eine geringere Toxizität als die aus dem Stand der Technik bekannten Nitrofuranderivate (insbesondere als die der belgischen Patentschrift Nr. 57 0478). Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.The nitrofuran derivatives according to the invention surprisingly show of the formula I and their salts have a considerably higher effectiveness and a lower one Toxicity than the nitrofuran derivatives known from the prior art (in particular than that of Belgian patent specification No. 57 0478). The substances according to the invention thus represent an enrichment for pharmacy.

Verwendet man das 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-5-acylamino-oxindol als Ausgangsstoff, so kann der Reaktionsablauf (Verfahren a) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Verwendet man 5-Amino-1-N-methyloxindol und 5-Nitrofurfuraldiacetät als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf (Verfahren b) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: In den Formeln II und III stehen als gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Reste R1 und R? vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 - 4 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylreste mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste mit vorzugsweise 3 bis 7, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.If the 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -1-N-methyl-5-acylamino-oxindole is used as the starting material, the course of the reaction (process a) can be represented by the following equation: If 5-amino-1-N-methyloxindole and 5-nitrofurfuraldiacetet are used as starting materials, the course of the reaction (process b) can be represented by the following equation: In the formulas II and III, optionally substituted aliphatic or cycloaliphatic radicals R1 and R? preferably straight-chain or branched alkyl radicals with preferably 1 to 6, in particular 1-4 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl or alkynyl radicals with preferably 2 to 6, especially 2 to 4 carbon atoms and cycloalkyl or cycloalkenyl radicals with preferably 3 to 7, especially 5 or 6 Carbon atoms.

Als aliphatische oder cycloaliphatische Reste R1 und R2 seien beispielhaft der Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl, n-, iso- und tert.-Butylrest, der Äthenyl-, Propenyl-(1)-und Propenyl-(2)-Rest, der Äthinyl-, Propinyl-(1)- und Propinyl-(2)-Rest, der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-und Cycloheptylrest, der Cyclohexenyl- und Cycloheptenylrest aufgeführt.Examples of aliphatic or cycloaliphatic radicals R1 and R2 are the methyl, ethyl, n- and iso-propyl, n-, iso- and tert-butyl radical, the ethenyl, Propenyl (1) and propenyl (2) radicals, the ethynyl, propynyl (1) and propynyl (2) radicals, the cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radical, the cyclohexenyl and cycloheptenyl radical.

Die gegebenenfalls substituierten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste R1 und R2 können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen.The optionally substituted aliphatic and cycloaliphatic R1 and R2 radicals can preferably be one or more identical or different Carry 1 or 2 substituents.

Als Substituenten seien beispielsweise Halogenatome, Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Alkoxy-und Alkylmercaptogruppen mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-.Examples of substituents are halogen atoms, fluorine, chlorine, Bromine and iodine, preferably chlorine and bromine, preferably with alkoxy and alkyl mercapto groups 1 to 6, especially 1 to 4 carbon atoms such as. B. methoxy, ethoxy, n-.

und iso-Propyloxy-, n-, iso- und tert.-Butyloxygruppen, Methylmercapto-, Äthylmercapto-, n- und iso-Propylmercapto-, n-, iso- und tert.-Butylmercaptogruppen, die Cyanogruppe sowie die Hydroxygruppe aufgeführt.and iso-propyloxy, n-, iso- and tert-butyloxy groups, methyl mercapto, Ethyl mercapto, n- and iso-propyl mercapto, n-, iso and tert-butyl mercapto groups, the cyano group and the hydroxyl group are listed.

R1 steht vorzugsweise für die Methylgruppe und R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder die Methylgruppe.R1 preferably stands for the methyl group and R2 preferably stands for hydrogen or the methyl group.

Die Alkylgruppe.R3 enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien der Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso- und tert.-Butylrest genannt.The alkyl group.R3 preferably contains 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms. Examples are the methyl, ethyl, n- and iso-propyl, called n-, iso- and tert-butyl radicals.

Halogen R3 steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Chlor und Brom.Halogen R3 stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably for Chlorine and bromine.

Bevorzugt steht R3 für Wasserstoff.R3 preferably represents hydrogen.

Die Gruppe X in Formel II und die Gruppe NHR2 in Formel III stehen vorzugsweise in 5-Stellung Als ein durch Hydrolyse in die -NHR2-Gruppe überführbarer Rest X stehen vorzugsweise der -NR-Acylrest mit vorzugsweise 1 bis 6 kohlenstoffatomen im Acylrest, insbesondere der Acetylrest, der -NR2-Alkylsulfonylrest mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen wie z.B. der -NR²-SO2-CH3-Rest und der -NR²-SO2-C2H5-Rest, der -NR²-Arylsulfonylrest, wobei als Arylrest vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest steht. Der Arylrest kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedenne Substitutenten tragen. als Substituenten im Arylrest stehen vorzugsweise Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome (Fluor, Chlor, Brom und Jod), vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom oder die Nitrogruppe. Als Beispiel für den -NR2-S02-Arylsulfonylrest sei der p-Tolualsulfonylrest genannt. R2 hat Jeweils die oben angegebene Bedeutung.The group X in formula II and the group NHR2 in formula III preferably in the 5 position As one by hydrolysis into the -NHR2 group The convertible radical X is preferably the -NR-acyl radical with preferably 1 to 6 carbon atoms in the acyl radical, especially the acetyl radical, the -NR2-alkylsulfonyl radical with preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms such as the -NR²-SO2-CH3 radical and the -NR²-SO2-C2H5 radical, the -NR²-arylsulfonyl radical, the preferred aryl radical an optionally substituted phenyl radical. The aryl radical can be one or Carry several, preferably 1 or 2, identical or different substituents. as substituents in the aryl radical are preferably alkyl groups with 1 to 6, especially 1 to 4 carbon atoms, halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine and iodine), preferably fluorine, chlorine and bromine or the nitro group. As an an example for the -NR2-S02-arylsulfonyl radical, the p-tolualsulfonyl radical may be mentioned. R2 has each the meaning given above.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Nitrofuranderivate der Formel II sind bekannt bzw. nach bekannten Methoden erhältlich (vgl. belgische Patentschrift 570 478).The nitrofuran derivatives of the formula II which can be used according to the invention are known or can be obtained by known methods (cf. Belgian patent specification 570 478).

Als Deispiele seine genannt : 3- (5 -Nitro-2 -furfuryliden) -1 -N-methyl-5-acetylamino-oxindol, 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden) 1-N-ätht acetylamino-oxindol, 3-(5'-Mitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-4-acetylamino-oxindol, 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-5-methylsulfonylaminooxindol, 3-(5-Nitro-2'-furfuryriden)-1-N-methyl-5-p-toluolsulSon amino-oxindol, 3- (5 -Nitro-2 -furfuryliden) -1 -N-äthyl-5-p-toluolsulfonylamino-oxindol, Als Hydrolysemittel werden beim Verfahren a) vorzugsweise wäßrige Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder starkeorganische Säuren, wie z. B. Methansulfonsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser eingesetzt.Its examples are: 3- (5 -Nitro-2-furfurylidene) -1 -N-methyl-5-acetylamino-oxindole, 3- (5'-Nitro-2'-furfurylidene) 1-N-ether acetylamino-oxindole, 3- (5'-Mitro-2'-furfurylidene) -1-N-methyl-4-acetylamino-oxindole, 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -1-N-methyl-5-methylsulfonylaminooxindole, 3- (5-nitro-2'-furfuryridene) -1-N-methyl-5-p-toluenesulone amino-oxindole, 3- (5-nitro-2-furfurylidene) -1 -N-ethyl-5-p-toluenesulfonylamino-oxindole, as In process a), hydrolysis agents are preferably aqueous mineral acids, such as Hydrohalic acids, such as. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid or strong organic acids, such as. B. methanesulfonic acid, preferably used in the presence of water.

Als Verdunnungsmittel kommen bei den Verfahren a) und b) alle inerten organischen vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Glykole und Derivate, wie z. B. Methylglykol, Äthylglykol, Diäthylenglykolmonomethyläther und niedere aliphatische Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie z. B. Eisessig.All inert diluents are used in processes a) and b) organic solvents which are preferably miscible with water. These include preferably lower aliphatic alcohols with preferably 1 to 4 carbon atoms such as B. methanol, ethanol, propanol, butanol, glycols and derivatives, such as. B. Methyl glycol, ethyl glycol, diethylene glycol monomethyl ether and lower aliphatic Carboxylic acids having preferably 1 to 7 carbon atoms such as. B. glacial acetic acid.

Die Reaktionstemperaturen können bei den Verfahren a) und b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 50 bis etwa 1500 C, vorzugsweise 80 bis 1100 C.The reaction temperatures can in processes a) and b) in one can be varied in a larger area. In general, you work between about 50 to about 1500 C, preferably 80 to 1100 C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) kann der je Mol Nitrofuranderivat eingesetzte Anteil des Hydrolysemittels weitgehend variiert werden. Vorzugsweisewerden 1 bis 20, insbesondere 5 bis 10 Äquivalente Saure eingesetzt.When carrying out the process a) according to the invention, the proportion of hydrolysis agent used per mole of nitrofuran derivative varies widely will. Preferably 1 to 20, in particular 5 to 10, equivalents of acid are used.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Amino-oxindole der Formel III sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich (vgl, insbesondere belgische Patentschrift 570 478).The amino-oxindoles of the formula III which can be used according to the invention are already known or obtainable by known methods (cf. in particular Belgian Patent 570,478).

Als Beispiele seien genannt: 5 -Amino-1 -N-me thyl- oxindol 5 -Methylamino-1 -N-methyl- oxindol 5-Äthylamino-1-N-methyl-oxindol 5-Propylamino- 1 -N-methyl-oxindol 5-iso-Propyiamino-1 -N-methyl-oxindol 5 -Amino-1 -N- äthyl-oxindol Das erfindungsgemäße Verfahren b) wird in Gegenwart von starken anorganischen oder organischen Säuren vorgenommen. Als erfindungsgemäß verwendbare starke Säuren seien beispielhaft aufgeführt: Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, aliphatische, aromatische und araliphatische Sulfonsäuren wie niedere Alkylsulfonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäure, Benzoldisulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren, wie z. B. Naphthalinsulfonsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure, Toluolsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure.Examples are: 5 -amino-1 -N-methyl- oxindole 5 -Methylamino-1 -N-methyl- oxindole 5-ethylamino-1-N-methyl-oxindole 5-propylamino- 1 -N-methyl-oxindole 5-iso-propyiamino-1 -N-methyl-oxindole 5-amino-1 -N-ethyl-oxindole The inventive method b) is in the presence of strong inorganic or organic acids. Strong acids which can be used according to the invention are listed by way of example: hydrohalic acids, such as. B. the chlorine, bromine and Hydroiodic acid, aliphatic, aromatic and araliphatic sulfonic acids such as lower alkyl sulfonic acids having preferably 1 to 4 carbon atoms, e.g. B. methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acids, e.g. B. benzenesulfonic acid, benzene disulfonic acid, Naphthalenesulfonic acids, such as. B. naphthalenesulfonic acid, 1,5-naphthalene-disulfonic acid, Toluenesulfonic acids, e.g. B. p-toluenesulfonic acid.

Die Zahl der Äquivalente der Säure je Mol der eingesetzten Verbindungen der Formel III kann in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen werden 1, bis 20, vorzugsweise 2 bis 10, insbesondere 1 bis 5 Äquivalente der Säure je Mol der eingesetzten Verbindungen der Formel IIIverwendet.The number of equivalents of the acid per mole of the compounds used the formula III can be varied over a wide range. Generally will 1 to 20, preferably 2 to 10, especially 1 to 5 equivalents of the acid each Mol of the compounds of the formula III used are used.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens b) setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der Formel III vorzugsweise etwa 1 Mol 5-Nitrofurfural oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate ein.When carrying out process b) according to the invention, one uses to 1 mole of the compounds of the formula III, preferably about 1 mole of 5-nitrofurfural or one of its reactive derivatives.

Als reaktionsfähiges funktionelles Derivat des 5-Nitrofurfural sei beispielhaft das, 5-Nitrofurfuraldiacetat genannt.As a reactive functional derivative of 5-nitrofurfural as an example, called 5-nitrofurfural diacetate.

Die nach den Verfahren a)und b) erhaltenen Salze der Verbindungen der Formel I scheiden sich meist aus dem Reaktionsgemisch kristallin ab. Die Kristalle werden abgesaugt und gewaschen und gegebenenfalls nach den üblichen Methoden gereinigt und in üblicher Weise gegebenenfalls in die freien Basen übergeführt und in üblicher Weise gegebenenfalls in. Salze umgewandelt.The salts of the compounds obtained by processes a) and b) of the formula I usually separate in crystalline form from the reaction mixture. The crystals are filtered off with suction and washed and, if necessary, cleaned by customary methods and optionally converted into the free bases in the customary manner and in the customary manner Way optionally converted into salts.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: .3- (5 Nitro-2'-furfurylidenp1»N-methyl-5-amino-oxindol, 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-5-amino-oxindol-hydrochlorid, 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-5-amino-oxindol-hydrobromid, 3-(5'-Nitro-2'«furfuryliden)-1-N-methyl-5-amino-oxindolmethansulfonat, 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-5-amino-oxindoltoluolsulfonat, 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-5-methylamino-oxindolhydrochlorid, 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyl-5-amino-oxindolhydrochlorid, 3-(5'-Nitro-2' furfuryliden)--1-N-propyl-5-methylamino-oxindol.As new active ingredients are mentioned in detail: .3- (5 Nitro-2'-furfurylidenp1 »N-methyl-5-amino-oxindole, 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -1-N-methyl-5-amino-oxindole hydrochloride, 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -1-N-methyl-5- amino-oxindole-hydrobromide, 3- (5'-Nitro-2'-furfurylidene) -1-N-methyl-5-amino-oxindole methanesulfonate, 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -1-N-methyl-5-amino- oxindol toluenesulfonate, 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -1-N-methyl-5-methylamino-oxindole hydrochloride, 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -1-N-ethyl-5-amino- oxindole hydrochloride, 3- (5'-Nitro-2 'furfurylidene) -1-N-propyl-5-methylamino-oxindole.

-Die neuen Wirkstoffe freien Basen und Salze) weisen starke chemotherapeutische, insbesondere antibakterielle und antimykotische Wirkungen auf. Ihre Wirksamkeit erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen und Bakterienarten genannt seien: Enterobacteriaceae, z. B.-The new active ingredients free bases and salts) have strong chemotherapeutic, especially antibacterial and antifungal effects. Your effectiveness extends to gram-positive and gram-negative bacteria, the following being exemplary Bacterial families, bacterial genera and bacterial species are: Enterobacteriaceae, z. B.

Escherichia, insbesondere Escherichia coli, Klebsiella, insbesondere Klebsiella pneumoniae, Proteus, insbesondere Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri und Salmonella, insbesondere Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis; aus der Familie der Pseudomonadaceae, z. B. Pseudomonas aeruginosa; aus der Familie der Micrococcaceae, z. B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; aus der Familie der Streptococcaceae, z. B. Streptococcus pyogenes, Streptococcus fäecalis (Enterococcus); aus der Familie der Mycoplasmataceae, z. B. Mycoplasma pneumoniae, M. arthritidis.Escherichia, in particular Escherichia coli, Klebsiella, in particular Klebsiella pneumoniae, Proteus, in particular Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri and Salmonella, especially Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis; from the family of the Pseudomonadaceae, e.g. B. Pseudomonas aeruginosa; from the family of the Micrococcaceae, e.g. B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; from the family of the Streptococcaceae, e.g. B. Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus); from the family of the Mycoplasmataceae, e.g. B. Mycoplasma pneumoniae, M. arthritidis.

Als Pilze seien Hefen, Schimmelpilze, Dermatophyten und dimorphe Pilze genannt.Fungi are yeasts, molds, dermatophytes and dimorphic fungi called.

Beispielhaft seien aufgeführt: Candida, z. B. Candida albicans, Cryptococcus, Aspergillus, z. B. Aspergillus niger, Trichpphyton, z. B. Trichophyton mentagrophytes, Penicillium comune, Microsporon, z. B.Examples include: Candida, z. B. Candida albicans, Cryptococcus, Aspergillus, e.g. B. Aspergillus niger, Trichpphyton, e.g. B. Trichophyton mentagrophytes, Penicillium comune, Microsporon e.g. B.

Microsporon felinum. Weiterhin seien als Erreger beispielhaft noch aprolegnia parasitica und Aeromonas liquefaciens aufgeführt.Microsporon felinum. Furthermore, as pathogens are still exemplary aprolegnia parasitica and Aeromonas liquefaciens are listed.

Die ausgezeichnete und breite antibakterielle Wirksamkeit der neuen Nitrofuranderivate ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie sowohl zur Prophylaxe zur Verhütung von bakteriellen Infektionen aber auch zur Behandlung bereits eingetretener bakterieller Infektionen verwendet werden können.The excellent and broad antibacterial effectiveness of the new Nitrofuran derivatives enable their use both in human and in the Veterinary medicine, being both prophylaxis for the prevention of bacterial Infections but also to treat bacterial infections that have already occurred can be used.

Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien beispielhaft Infektionen der Mundhöhle, Vagina, Pyodermien, Abszisse, Wundeiterungen und intestinale Infektionen genannt.The indications for human medicine are exemplary Infections of the oral cavity, vagina, pyoderma, abscissa, dilatations and intestinal Called infections.

Für den veterinärmedizinischen Bereich stellen z. B. Pyodermien, Abszesse, Wundeiterungen, intestinale Infektionen, intrauterine Infektionen und die Mastitis des Rindes typische Indikationen dar.For the veterinary field z. B. pyoderma, abscesses, Wound dilations, intestinal infections, intrauterine infections and mastitis typical indications for cattle.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.The new active ingredients can be converted into the customary formulations in a known manner be transferred.

Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsform in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder, Sprays und dergleichen in Betracht. Der Begriff "Trägerstofft' umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.They can either be used as such or in combination with inert, non-toxic pharmaceutically acceptable solid, semi-solid or liquid carriers come into use. As a dosage form in combination with various inert non-toxic carriers come tablets, coated tablets, capsules, pills, granules, Suppositories, aqueous solutions, suspensions and emulsions, non-aqueous emulsions, Suspensions and solutions, syrups, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders, Sprays and the like can be considered. The term "carrier material" includes solid, semi-solid and liquid diluents, fillers and formulation aids.

Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compound or compounds are said to be preferred in a concentration of from about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 90 percent by weight of the overall mix.

Als feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen) pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole, (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline; Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. 3. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenfettalkoholäther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum,-Stearinsäure und Natrrumlaurylsulfåt).Examples of solid, semi-solid or liquid carriers are listed: Water, non-toxic organic solvents, such as Paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil), alcohols, (e.g. ethyl alcohol, glycerine), glycols (e.g. propylene glycol, polyethylene glycol); natural rock flour (e.g. kaolins; clays, talc, chalk), synthetic Ground rock (e.g. 3. highly dispersed silica, silicates), sugar (e.g. raw, milk and glucose); Emulsifiers such as nonionic and anionic emulsifiers (e.g. polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and aryl sulfonates), dispersants (e.g. lignin, sulfite waste liquors, methyl cellulose, Starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and Natrrumlaurylsulfåt).

Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.These substances can be used individually or in combination in the formulation be used.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.In the case of oral use, tablets, coated tablets, capsules, Granules, solutions and the like, of course, in addition to the carriers mentioned also additives such as sodium citrate and dicalcium phosphate, sweeteners, coloring agents and / or Contain taste-improving substances.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen bestehen oder wenigstens eine der Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.The present invention also includes pharmaceutical preparations which consist of one or more compounds of the formula (I) and / or their salts or contain at least one of the compounds of the formula (I) and / or their salts, wherein the active ingredient is in the form of dosage units.

Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder 2, 3 oder 4 Dosierungseinheiten oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Dosierungseinheit enthält. Falls es für die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.This means that the preparation is in the form of individual parts, each of which is a dosage unit or 2, 3 or 4 dosage units or 1/2, 1/3 or 1/4 of a Contains dosage unit. If it's for If the application should be appropriate, the preparations can also be made from others There are multiples or fractions of a dosage unit or other multiples or fractions of a dosage unit.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.The new compounds can also be mixed in the formulations with other known active ingredients.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.The new active ingredients can be used in the usual way.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können lokal,oral und/oder parenteral appliziert werden. Sie können in geeigneter Zubereitung in Körperhöhlen eingebracht werden (z. B. intrauterin, intramammär).The compounds according to the invention can be administered locally, orally and / or parenterally be applied. They can be introduced into body cavities in a suitable preparation (e.g. intrauterine, intramammary).

Im allgemeihen hat sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Gabe Mengen von etwa 20 bis etwa 100, vorzugsweise 50 bis 75 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei intrauteriner Applikation werden vorzugsweise Mengen von etwa 500 bis etwa 1000 und bei intramammärer Applikation vorzugsweise Mengen von etwa 100 mg verwendet. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden ObJektes, der Art und der Schwere der Brkraikung, der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.In general, it has been found to be beneficial when given orally Amounts of about 20 to about 100, preferably 50 to 75 mg / kg of body weight per 24 Administer hours for effective results. For intrauterine application are preferably amounts of about 500 to about 1000 and for intramammary administration preferably amounts of about 100 mg are used. However, it may be necessary if necessary be to deviate from the dosages mentioned, depending on the Type and body weight of the object to be treated, the type and severity the strength, the type of formulation and the application of the drug as well as the time period or interval at which the administration takes place.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.So in some cases it can be sufficient with less than that The aforementioned minimum amount get by, while in other cases the above mentioned Limit must be exceeded.

Für die Applikation in der Humen- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.It is the same for application in human and veterinary medicine Dosage range provided.

Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z. B. 0,1 % Wirkstoff enthalten.The application can take place locally in the form of suitable preparations, the z. B. contain 0.1% active ingredient.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch als Futtermittelzusatz zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung in der Tierhaltung, insbesondere bei der Aufzucht von jungvieh, wie z.B. Kälbern, Ferkeln,Küken und bei der Haltung von Mastvieh, wie z. B.The new compounds of formula I and their salts can also be used as Feed additive to promote growth and improve feed evaluation in animal husbandry, especially when rearing young cattle, such as calves, Piglets, chicks and in the rearing of beef cattle, e.g. B.

Rindern, Schweinen usw. verwendet werden.Cattle, pigs, etc. can be used.

Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über das Futter und/oder das Trinkwasser. Die Wirkstoffe können aber auch in Futterkonzentraten, sowie in Vitamine- und/oder Mineralsalze enthaltenden Zubereitungen verwendet werden.The active ingredients are preferably applied via the feed and / or the drinking water. The active ingredients can also be used in feed concentrates, as well as in preparations containing vitamins and / or mineral salts.

Die neuen Verbindungen werden dem Futter in einer Konzentration von vorzugsweise etwa 1 bis etwa- 10 ppm zugefügt.The new compounds are added to the feed in a concentration of preferably about 1 to about -10 ppm added.

Die Vermischung mit dem Futter oder den Futterkonzentraten und den übrigen Futterzubereitungen erfolgt nach den üblichen Methoden.Mixing with the feed or the feed concentrates and the other feed preparations are made according to the usual methods.

Im Kükenfütterungsversuch könnte gegenüber einer mit normalem Futter gefütterten Kontrollgruppe bei der mit einem die neuen Wirkstoffe enthaltenden Futter gefütterten Versuchsgruppe eine zusätzliche Gewichtszunahme von 4 bis 8 % gefunden werden.In the chick feeding experiment, this could be compared to one with normal food fed control group with a feed containing the new active ingredients In the fed test group, an additional weight gain of 4 to 8% was found will.

Die starke antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 und ihrer Salze ist aus den folgenden in vltro- und in vivo-Versuchen ersichtlich: 1. In vitro-Versuche (Tabellen 1 - 3): Die Prüfung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der grampositiven und gramnegativen Bakterien erfolgte im Klein-Medium (Fleisch-Extrakt, Pepton, Dextrose, pH 7,1) bei einer Bebrütungstemperatur von 370 C und einer Bebrütungsdauer von 24 Stunden, wobei die Keimeinsaat 104 Keime je ml Nährmedium betrug.The strong antimicrobial activity of the compounds according to the invention Formula 1 and its salts are from the following in vitro and in vivo experiments can be seen: 1. In vitro experiments (Tables 1 - 3): The test of the minimum inhibitory concentrations (MIC) of the gram-positive and gram-negative bacteria took place in the small medium (meat extract, Peptone, dextrose, pH 7.1) at an incubation temperature of 370 C and an incubation time of 24 hours, whereby the number of germs was 104 germs per ml of nutrient medium.

Die MHK-Werte für mYkoplasmen wurden im PPLO-Medium (Beef heart for infusions 50 g, Peptone 10 g, NaCl 5 g und Dextrose und Pferdeserumzusatz) bei einer Bebrütungstemperatur von 370 C und einer Bebrütungsdauer von 48 bis 72 Stunden bestimmt, wobei die Keimeinsaat 107 Keime/ml betrug.The MIC values for mYcoplasmas were determined in the PPLO medium (Beef heart for infusions 50 g, peptones 10 g, NaCl 5 g and dextrose and horse serum additive) at one Incubation temperature of 370 C and an incubation time of 48 to 72 hours determined, the ingestion of germs was 107 germs / ml.

Bei Hefen und Pilzen wurden die MHK-Werte in 1 % Dextrose-Fleischwasser-Bouillon, bzw. In Sabourand-Bouillon (pH 6,5) bei einer Bebrütungstemperatur von 280 C und einer Bebrütungsdauer von 72 bis 96 Stunden bestimmt, wobei die Keimeinssat 105 bzw. 10² Keime je ml betrug.For yeasts and fungi, the MIC values were determined in 1% dextrose meat water broth, or In Sabourand broth (pH 6.5) at an incubation temperature of 280 C and an incubation period of 72 to 96 hours, with the germ infusion 105 or 10² germs per ml.

T a b e l l e 1 Minimals Hemmkonzentration (MHK) (In #/ml Nährmedium) Testverbindung Keimart Anzahl der MHK Stämme Escherichia coli 11 0,05 - 0,8 Klebsiella pneumoniae 10 0,2 - 3,12 Pseudomonas aeruginosa 10 0,2 - 6,25 Salmonella (verschie- dene Spezies) 10 0,1 - 1,56 Proteus vulgaris 5 0,4 - 0,8 Proteus mirabilis 5 0,2 - 0,8 Proteus morgani 5 0,1 - 0,4 Proteus rettgeri 5 0,1 - 0,8 Staphylococcus aureus 14 0,01 - 0,1 Streptococcus (verschie- dene Spezies) (auch Enterococcen) 5 0,1 - 0,2 Mykoplasmen (verschiedene spezies) 5 <0,1 - 0,8 Candida albicans 1 10,0 (mit und ohne Serum) Trichophyton mentagrophytes 1 4,0 (ohne Serum) 10,0 (mit Serum) Aspergillus niger 1 < 1,0 (ohne Serum) 10,0 (mit Serum) T a b e 1 1 e 1 (Fortsetzung) Keimart Anzahl der MHK Stämme Penicillium comune 1 40,0 Microsporum felinum 1 10,0 Saprolegnia parasitica *) 1 10,0 Aeromonas liquefaciens *) 1 0,2 *) Diese Keime sind Erreger von Fischkrankheiten.Table 1 Minimum Inhibitory Concentration (MIC) (In # / ml nutrient medium) test compound Type of germ Number of MICs Tribes Escherichia coli 11 0.05-0.8 Klebsiella pneumoniae 10 0.2-3.12 Pseudomonas aeruginosa 10 0.2 - 6.25 Salmonella (various dene species) 10 0.1 - 1.56 Proteus vulgaris 5 0.4-0.8 Proteus mirabilis 5 0.2-0.8 Proteus morgani 5 0.1-0.4 Proteus rettgeri 5 0.1-0.8 Staphylococcus aureus 14 0.01-0.1 Streptococcus (various denier species) (also enterococci) 5 0.1-0.2 Mycoplasma (different species) 5 <0.1-0.8 Candida albicans 1 10.0 (with and without Serum) Trichophyton mentagrophytes 1 4.0 (without serum) 10.0 (with serum) Aspergillus niger 1 <1.0 (without serum) 10.0 (with serum) T abe 1 1 e 1 (continued) Type of germ Number of MICs Tribes Penicillium comune 1 40.0 Microsporum felinum 1 10.0 Saprolegnia parasitica *) 1 10.0 Aeromonas liquefaciens *) 1 0.2 *) These germs cause fish diseases.

Nach vorläufigen pharmakokinetischen Untersuchungen werden die Präparate nach oraler Gabe nur wenig resorbiert. T a b e l l e 2 Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) in @/ml Nährmedium Testverbindungen: Keimart Anzahl der Stämme X = Br X = CH3-SO3 X = CH3-C6H4-SO3 (Beispiel 3) (Beispiel 4) (Beispiel 5) Escherichia coli 2 0,8 0,4 0,8 Pseudomonas aeruginosa 2 0,2 - 50 0,1 - 3,12 0,4 - 6,25 Klebsiella pneumoniae 2 1,56-3,12 0,4 0,8 - 1,56 Staphylococcus aureus 2 0,4 <0,1 <0,1 Streptococcus 2 0,4 - 3,12 0,1 - 0,2 0,1 - 0,4 Mykoplasmen 3 <0,2 <0,1 - 0,4 <0,1 - 0,8 (verschiedene Spezies) Aeromonas liquefaciens 1 0,4 0,1 0,2 Tabelle 3 Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) in i/ml Nährmedium Testverbindung: (Verbindung aus Beispiel 10) Keimart Anzahl der MHK Stämme Escherichia coli 2 50 - 100 Pseudomonas aeruginosa 2 6,25 - 100 Klebsiella pneumoniae 2 100 Staphylococcus aureus 2 0,4 Streptococcus pyogenes 1 1,56 Streptococcus faecalis 1 2. In vivo-Versuche Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine außerordentlich geringe Toxizität, wie aus der Tabelle 4 ersichtlich ist: Tabelle 4 Verbindung DI~ mg/kg aus Boispicl (orale Applikation on der wetßon Maus) 1 >2000 4 >2000 5 >2000 Beispiele für die gute antimikrobielle Wirksamkeit in vivo: 1. Mehrere Probanden erhielten 1 ml einer 1 %igen Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Handflächen verrieben. Die Keimauszählung der normalen Hautflora vor und 10 Minuten nach der Präparateeinwirkung zeigte folgendes Ergebnis: Verbindung Ausgezählte Keime aus Beispiel vor nach 10 Mine 1 10/10/10/10 101/101/101/101 4 105/104/103/104 101/101/101/101 5 106/107/105/104 102/102/101/101 2. In Ermangelung eines Enteritin~Infoktionomodelles mußten ebenfalls Keimauszählungen an der normalen, physiologischen Darmflora vorgenommen werden.According to preliminary pharmacokinetic studies, the preparations are only slightly absorbed after oral administration. T able 2 Minimum Inhibitory Concentrations (MIC) in @ / ml nutrient medium Test compounds: Type of germ Number of strains X = Br X = CH3-SO3 X = CH3-C6H4-SO3 (Example 3) (Example 4) (Example 5) Escherichia coli 2 0.8 0.4 0.8 Pseudomonas aeruginosa 2 0.2 - 50 0.1 - 3.12 0.4 - 6.25 Klebsiella pneumoniae 2 1.56-3.12 0.4 0.8 - 1.56 Staphylococcus aureus 2 0.4 <0.1 <0.1 Streptococcus 2 0.4-3.12 0.1-0.2 0.1-0.4 Mycoplasma 3 <0.2 <0.1-0.4 <0.1-0.8 (different species) Aeromonas liquefaciens 1 0.4 0.1 0.2 Table 3 Minimum inhibitory concentrations (MIC) in i / ml nutrient medium Test compound: (Connection from example 10) Type of germ Number of MICs Tribes Escherichia coli 2 50-100 Pseudomonas aeruginosa 2 6.25-100 Klebsiella pneumoniae 2 100 Staphylococcus aureus 2 0.4 Streptococcus pyogenes 1 1.56 Streptococcus faecalis 1 2. In vivo tests The compounds according to the invention have an extremely low toxicity, as can be seen from Table 4: Table 4 Compound DI ~ mg / kg from Boispicl (oral application on the wetßon mouse) 1> 2000 4> 2000 5> 2000 Examples of the good antimicrobial effectiveness in vivo: 1. Several test subjects received 1 ml of a 1% solution of the compounds according to the invention rubbed onto the palms of their hands. The germ count of the normal skin flora before and 10 minutes after exposure to the preparation showed the following result: Compound Counted germs from example before after 10 min 1 10/10/10/10 101/101/101/101 4 105/104/103/104 101 / 101/101/101 5 106/107/105/104 102/102/101/101 2. In the absence of an enteritin information model, germ counts also had to be carried out on the normal, physiological intestinal flora.

Weiße CF1-Mäuse erhielten 3 x am Tage in Abständen von 2,5 Stunden die jeweiligen Präparate in einer Dosierung von 100 mg/kg oral appliziert.White CF1 mice received 3 times a day at intervals of 2.5 hours the respective preparations administered orally at a dosage of 100 mg / kg.

Vor Gabe der Präparate und 24 Stunden post applicationem wurden Keimzählungen aus dem Mäusekot durchgeführt.Germ counts were carried out before administration of the preparations and 24 hours after application carried out from the mouse feces.

Ergebnis: Bei allen Präparaten trat eine Keimreduzierung von 106 bis 109 Keimen/g Kot auf 10² bis 104 KeimenXg Kotauf.Result: A germ reduction of 106 to occurred in all preparations 109 germs / g feces per 10² to 104 germsXg feces.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungeon sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert: Beispiel 1: 16,3 g (0,05 Mol) 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden) 1 N-methyl-5-acetylamino-oxindol werden in 150 ml Mothylglykol in Gegenwart von 50 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die anfangs braunrote Farbe der'ausgefallenen Kristalle verwandelt sich in ziegelrot. Nach dem Erkalten werden die Kristalle abgesaugt, mit Methylglykol und Äther gewaschen und getrocknet.The production of the compound according to the invention is explained using the following examples: Example 1: 16.3 g (0.05 mol) 3- (5'-Nitro-2'-furfurylidene) 1 N-methyl-5-acetylamino-oxindole are refluxed in 150 ml of methylglycol in the presence of 50 ml of concentrated hydrochloric acid for 3 hours. The initially brown-red color of the precipitated crystals turns into brick-red. After cooling, the crystals are filtered off with suction, washed with methyl glycol and ether and dried.

Man erhält 13,6 g (85 % der Theorie) des Hydrochlorids des 3- (5 -Nitro-2 -furfuryliden) -1 -N-metiWl-5-amino-oxindols Der Schmelzpunkt der Verbindung liegt über 3000 C.13.6 g (85% of theory) of the hydrochloride of 3- (5-nitro-2 -furfuryliden) -1 -N-metiWl-5-amino-oxindoles The melting point of the compound is over 3000 C.

Beispiel 2: Aus dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Salz läßt sich das freie Amin in folgender Weise gewinnen: Man suspendiert das Salz in Methanol oder Äthanol und setzt, eine wäßrige Lösung von Natriumhydroguncarbonat oder besser von Triäthylamin zu, bis die Lösung einen pH-Weerinon 7,bis,8 zeigt. Man rührt einige Zeit bei Zimmertemperatur (etwa 15 bis 250 C) und saugt dann die schwarzen leicht grünlich schimmernden Kristalle ab. Das 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-5-amino-oxindol schmilzt bei 201 bis 2030 C unter Zorsetzung.Example 2: From the salt obtained according to Example 1 the free amine can be obtained in the following way: The salt is suspended in methanol or ethanol and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate or, better still, triethylamine is added until the solution has a pH of 7 to 8. The mixture is stirred for some time at room temperature (about 15 to 250 C) and then the black, slightly greenish shimmering crystals are suctioned off. The 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -1-N-methyl-5-amino-oxindole melts at 201 to 2030 C with decomposition.

In üblicher Weise werden aus 3-(5'-Mitro-Z'-furthryliden)-1-N-methyl-5-amino-oxindol und soisprochenden Säuren die Tolglenden Salze erhalten: Beispiel Säure A# Schmp. (°C) 3 HBr Br >300 4 CH3-SO2H CH3-SO3 >300 5 # # 214 - 218 Beispiel 6: 8,1 g (0,05 Mol) 5-Amino-1-N-methyl-oxindol werden in 160 nil.In the usual way, the Tolglenden salts are obtained from 3- (5'-Mitro-Z'-furthrylidene) -1-N-methyl-5-amino-oxindole and such acids: Example acid A # m.p. (° C) 3 HBr Br> 300 4 CH3-SO2H CH3-SO3> 300 5 # # 214 - 218 Example 6: 8.1 g (0.05 mol) of 5-amino-1-N-methyl-oxindole are in 160 nil.

Äthanol mit 40 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Dazu gibt man 0,05 Mol (12,2 g) 5-Nitrofurfuraldiacetat undXerhitzt auf dem Wasserbad 1 Stunde unter Rückfluß. Der ziegelrote Kristallbrei wird nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Äthanol und Äther gewaschen. Man erhält 15 g (93,5 % der Theorie) des Hydrochlorids des 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-5-amino-oxindols mit einem Schmelzpunkt von > >300° C.40 ml of concentrated hydrochloric acid are added to ethanol. In addition one gives 0.05 mole (12.2 g) 5-nitrofurfural diacetate and X heated on the water bath for 1 hour under reflux. The brick-red crystal slurry is sucked off after cooling and washed with ethanol and ether. 15 g (93.5% of Theory) of the hydrochloride of 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -1-N-methyl-5-amino-oxindole with a melting point of>> 300 ° C.

Beispiel 7: 8,1 g (O,05 Mol) 5-Amino-1-N-methyl-oxindol werden in 100 ml Äthanol mit 15 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure versetzt. Es entsteht ein dichter Niederschlag des 5-Amino-1-N-methyl-oxindol-hydrobromids. Dazu gibt man 12,2 g (0,05 Mol) 5-Nitrofurfuraldiacetat und erhitzt unter Rühren zum Sieden.Example 7: 8.1 g (0.05 mol) of 5-amino-1-N-methyl-oxindole are mixed with 15 ml of concentrated hydrobromic acid in 100 ml of ethanol. A dense precipitate of 5-amino-1-N-methyl-oxindole hydrobromide is formed. 12.2 g (0.05 mol) of 5-nitrofurfural diacetate are added and the mixture is heated to the boil while stirring.

Unter allmählicher Rotfärbung bildet sich eine klare Lösung.A clear solution forms, gradually turning red.

Bald danach fallen feine rote Kristalle aus. Es wird 1-Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, abgesaugt und der Niederschlag mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 14,6 g (80 % der Theorie) 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)r 1 -N-methyl-5-amino-oxindol-hydrobromid vom Schmelzpunkt >3000 C.Soon after, fine red crystals precipitate. It will take 1 hour Heated to reflux, cooled, filtered off with suction and the precipitate with ethanol and ether washed and dried. 14.6 g (80% of theory) of 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) r are obtained 1 -N-methyl-5-amino-oxindole-hydrobromide with a melting point> 3000 C.

Beispiel 8: 16,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-1-N-methyl-oxindol werden in 150 nil Äthanol mit 20 g (0,21 Mol) Methansulfonsäure versetzt. Es entsteht ein Kristallbrei. 25 g (0,1 Mol) 5-Nitronmfuraldiacetat werden zugegeben und der Ansatz 2 Stunden un-ter Rückfluß erhitzt. Unter Rotfärbung fallen Kristalle aus.Example 8: 16.2 g (0.1 mol) of 5-amino-1-N-methyl-oxindole are mixed with 20 g (0.21 mol) of methanesulfonic acid in 150 nil ethanol. A crystal pulp is created. 25 g (0.1 mol) of 5-nitrone mfuraldiacetate are added and the batch is refluxed for 2 hours. Crystals precipitate when they turn red.

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag gesammelt und mit Äthanol und Äther gewaschen. Man erhält 33,8 g (89 % der Theoris) 3-(5'-Mitro-2'-furfuryliden)-1-n-methyl-5amino oxindol-methansulfonat vom Schmelzpunkt >3000 C.After cooling, the precipitate is collected and washed with ethanol and ether washed. 33.8 g (89% of Theoris) 3- (5'-Mitro-2'-furfurylidene) -1-n-methyl-5amino are obtained oxindole methanesulfonate with a melting point of> 3000 C.

Beispiel 9: 16,1 g (0,1 Mol) 5-Amino-1-N-methyloxindol werden in 300 ml Äthanol mit 52,5 g (0,3 Mol) p-Toluolsulfonsäure versetzt.Example 9: 16.1 g (0.1 mol) of 5-amino-1-N-methyloxindole are mixed with 52.5 g (0.3 mol) of p-toluenesulfonic acid in 300 ml of ethanol.

Anschließend trägt man 14,1 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfural ein und kocht 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag gesammelt und mit Äthanol und Äther gewaschen. Man erhält 34,6 g (75 % der Theorie) 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-5-amino-oxindol-toluolnulfonat vom Sohmalzpunkt 214 - 2180 C. Then 14.1 g (0.1 mol) of 5-nitrofurfural are introduced and the mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, the precipitate is collected and washed with ethanol and ether. 34.6 g (75% of theory) of 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -1-N-methyl-5-amino-oxindole-toluene sulfonate with a melting point of 214-2180 ° C. are obtained.

8,8 g (0,05 Mol) 5-Methylamino-1-N-methyl-oxindol (Schmelz punkt 167 - 1680 C;erhältlich durch Mvnomethylierung von 5-Amino-1-N-methyl-oxindol in bekannter Weise), werden in 150 ml Äthanol in Gegenwart von 40 ml konzentrierter Salzsäure heiß gelöst. Zum Reaktionsgemisch gibt man anschließend 7,1 g (0,05 Mol) 5-Nitrofurfural oder 12,1'g (0,05 Mol) 5-Nitrofurfuraldiacetat und erhitzt etwa 1 1/2 Stunden unter Rückfluß. Aus der zunächst klaren, tiefroten Lösung fallen allmählich rote Nadeln aus. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet.8.8 g (0.05 mol) of 5-methylamino-1-N-methyl-oxindole (melting point 167 - 1680 C; obtainable by monomethylation of 5-amino-1-N-methyl-oxindole in known Way), are in 150 ml of ethanol in the presence of 40 ml of concentrated hydrochloric acid hot dissolved. 7.1 g (0.05 mol) of 5-nitrofurfural are then added to the reaction mixture or 12.1 g (0.05 mol) of 5-nitrofurfural diacetate and heated for about 1 1/2 hours Reflux. Red needles gradually fall from the initially clear, deep red solution the end. After cooling, the precipitate is collected, washed with ether and dried.

Das 3-(5'-Nitro-2 t -furfuryliden)-1-N-méthyl"5-methylaminooxindol vom Schmelzpunkt >330° C wird in einer Ausbeute von 13,7 g (82 % der Theorie) erhalten.3- (5'-Nitro-2t -furfurylidene) -1-N-methyl "5-methylaminooxindole melting point> 330 ° C is in a yield of 13.7 g (82% of theory) obtain.

Beispiel 11 (Herstellung von substituierten Amino-oxindolen): 147 g (1 Mol) 1-N-Methyloxindol werden bei 20 - 250C in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Schon während des Lösevorganges tropft man innerhalb von 90 Minuten 211 g eines Gemisches aus 33 % Salpetersäure und 67 56 Schwefel säure (entspricht 69,5 g HNO3) ZU. Anschließend steigert man langsam die Temperatur und rührt 2 Stunden bei 50°C.Example 11 (preparation of substituted amino-oxindoles): 147 g (1 mol) of 1-N-methyloxindole are dissolved in 500 ml of concentrated sulfuric acid at 20-250C. During the dissolution process, 211 g of a mixture of 33% nitric acid and 67 56 sulfuric acid (corresponds to 69.5 g HNO3) are added dropwise within 90 minutes. The temperature is then slowly increased and the mixture is stirred at 50 ° C. for 2 hours.

Danach wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in 5 Liter Eiswasser gegossen. Das ausgefallene 5-Nitro-1-N-methyl-oxindol wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Mothylglycol umkristallisiert. Es fällt in 75 56 Ausbeute der Theorie an (144 g) und schmilzt bei 198 - 200°C. The reaction mixture is then carefully poured into 5 liters of ice water. The precipitated 5-nitro-1-N-methyl-oxindole is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from methylglycol. It is obtained in a theoretical yield of 75,56 (144 g) and melts at 198-200.degree.

288 g (1,5 Mol) 5-Nitre-1-N-methyl-oxindol werden in einem 1,3 Liter fassenden Autoklaven mit 500 ml Athanol und 15 g Raney-Nickel versetzt. Bei 600C und 40 atü wird hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und der Katalysator abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das rohe 5-Amino-1-N-methyl-oxindol aus, däs aus Wasser umkristallisiert bei 122 - 1240C schmilzt. Ausbeute 82 % der Theorie. 288 g (1.5 mol) of 5-nitro-1-N-methyl-oxindole are mixed with 500 ml of ethanol and 15 g of Raney nickel in a 1.3 liter autoclave. Hydrogenation is carried out at 600C and 40 atm until no more hydrogen is absorbed. The reaction mixture is heated to boiling and the catalyst is filtered off. The crude 5-amino-1-N-methyl-oxindole crystallizes out of the filtrate, which, recrystallized from water, melts at 122-1240C. Yield 82% of theory.

162 g 1 Mol 5-Amino-1-N-methyloxindol werden in 1 Liter Dioxan mit 88 g (1,05 Mol) Natriumhydrogenkarbonat versetzt. Zu dem Gemisch tropft man eine Lösung von 191 g (1 Mol) p-Toluolsulfochlorid in 400 ml Dioxan, wobei CO2 entweicht. Man erwärmt 2 Stunden auf 50 bis 600 c, kUhlt ab, saugt die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. 295 g (93,5 % der Theorie) 5-Tosylsmino-1-N-methyloxindol vom Schmp. 221 - 2230 C werden erhalten. 162 g of 1 mol of 5-amino-1-N-methyloxindole are mixed with 88 g (1.05 mol) of sodium hydrogen carbonate in 1 liter of dioxane. A solution of 191 g (1 mol) of p-toluenesulphonyl chloride in 400 ml of dioxane is added dropwise to the mixture, CO2 escaping. The mixture is heated to 50 to 600 ° C. for 2 hours, cooled, the crystals which have precipitated out are filtered off with suction and washed with water. 295 g (93.5% of theory) 5-tosylsmino-1-N-methyloxindole with a melting point of 221-2230 ° C. are obtained.

316 g (1 Mol) der unter c) erhaltenen Verbindung werden bei Zimmertemperatur (etwa 20 ' C) in einer Lösung von 40 g (1 Mol) NaOH in 1,8 Liter Wasser gelöst. Zu der filtrierten Lösung tropft man 126 g (1 Mol) Dimethylsulfat, wobei der pH-Wert auf 7 sinkt. Die ausgefallenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen. 390 g feuchtes 5-Tosyl-methylamino-1-N-methyloxindol werden erhalten. 316 g (1 mol) of the compound obtained under c) are dissolved at room temperature (about 20 ° C.) in a solution of 40 g (1 mol) of NaOH in 1.8 liters of water. 126 g (1 mol) of dimethyl sulfate are added dropwise to the filtered solution, the pH dropping to 7. The precipitated crystals are washed with water. 390 g of moist 5-tosyl-methylamino-1-N-methyloxindole are obtained.

Die 390 g des unter d) erhaltenen Produktes werden in 200 ml Eisessig mit 540 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt, wobei die Temperatur auf 60 - 700 C steigt. Nach etwa 2 Stunden Rühren bei 800 C giesst- man das Gemisch in 3 Liter Eiswasser und stellt die Lösung mit Natronlauge schwach alkalisch.The 390 g of the product obtained under d) are dissolved in 200 ml of glacial acetic acid with 540 ml of concentrated sulfuric acid added, the temperature being reduced to 60 - 700 C rises. After about 2 hours of stirring at 800 ° C., the mixture is poured into 3 Liter of ice water and make the solution slightly alkaline with sodium hydroxide solution.

Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.The precipitated crystals are filtered off with suction and dried.

152 g (86 % der Theorie) 5-Methylamino-1-N-methyloxindol werden erhalten,die aus Äthanol (unter Zusatz von Aktivkohle und Natriumdithionit) unkristallisiert bei 167 bis 1680 C schmelzen.152 g (86% of theory) 5-methylamino-1-N-methyloxindole are obtained which uncrystallized from ethanol (with the addition of activated charcoal and sodium dithionite) melt at 167 to 1680 C.

Die übrigen erfindungsgemäss Verwendbaren 1-N-substituierten und an der Aminogruppe substituierten Ausgangsstoffe können unter den gleichen Bedingungen (Molverhältnisse, Lösungsmittel, Temperaturen, Isolierung usw.) aus entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden.The other 1-N-substituted and an the amino group substituted starting materials can under the same conditions (Molar ratios, solvents, temperatures, isolation, etc.) from appropriate Starting compounds are produced.

Claims (7)

Patentansprüche:Patent claims: 1.) Nitrofuranderivate der Formel worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest, stehen und R3 für Wasserstoff, Alkyl oder Halogen steht, und deren Salze.1.) Nitrofuran derivatives of the formula where R1 and R2 can be identical or different and represent hydrogen or an optionally substituted aliphatic or cycloaliphatic radical, and R3 represents hydrogen, alkyl or halogen, and their salts. 2.) Verfahren zur Herstellung vön Nitrofuranderivaten der Formel- in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls subsituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest stehen und R3 für Wasserstoff, AlkyL oder Halogen steht, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Nitrofuranderivate der Formel in welcher R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X einen durch Hydrolyse in die -NHR2-Gruppe, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, überführbaren Rest bedeutet, hydrolysiert und aus dem erhaltenen Salz gegebenenfalls die freie Base herstellt und die freie Base gegebenenfalls in ein Salz umwandelt oder b) Amino-oxindole der Formel in welcher R1 R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 5-Nitrofurfural oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate kondensiert und gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz in üblicher Weise die Base freisetzt und gegebenenfalls aus der freien Base ein Salz herstellt.2.) Process for the preparation of nitrofuran derivatives of the formula in which R1 and R2 can be identical or different and represent hydrogen or an optionally substituted aliphatic or cycloaliphatic radical and R3 represents hydrogen, alkyl or halogen, and their salts, characterized in that a) nitrofuran derivatives of the formula in which R1 and R3 have the meaning given above and X is a radical which can be converted by hydrolysis into the -NHR2 group, where R2 has the meaning given above, is hydrolyzed and optionally prepares the free base and the free base from the salt obtained converts into a salt or b) Amino-oxindoles of the formula in which R1, R2 and R3 have the meaning given above, condensed with 5-nitrofurfural or one of its reactive functional derivatives and optionally liberates the base from the salt obtained in the customary manner and optionally prepares a salt from the free base. 3.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Nitrofuranderivat gemäß Anspruch 1.3.) Medicines, characterized by a content of at least a nitrofuran derivative according to claim 1. 4.) Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitrofuranderivateogemäß Anspruch 1 mit inerten nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.4.) Process for the preparation of chemotherapeutic agents, thereby characterized in that nitrofuran derivatives according to claim 1 are mixed with inert non-toxic pharmaceutically suitable carriers mixed. 5.) Verwendung von Nitrofuranderivaten gemäß Anspruch 1 als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung.5.) Use of nitrofuran derivatives according to claim 1 as agents to promote growth and improve feed conversion. 6.) Tierfutter, Tierfutterkonzentrate und Vitamine und/oder Mineralsalze enthaltende Futterzubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Nitrofuranderivat gemäß Anspruch 1.6.) Animal feed, animal feed concentrates and vitamins and / or mineral salts containing feed preparations, characterized by a content of at least a nitrofuran derivative according to claim 1. 7.) Verfahren zur-Behandlung von durch Mikroben hervorgerufenen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitrofuranderivate gemäß Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an durch Mikroben hervorgerufenen Erkrankungen erkrankt sind.7.) Methods for the treatment of diseases caused by microbes, characterized in that nitrofuran derivatives according to claim 1 or people Applied to animals suffering from diseases caused by microbes.