DE2157400A1 - Anaesthetica - Google Patents

Description

Anaesthetica

Die Erfindung betrifft substituierte Cyclobutane, die .als Anaesthetica geeignet sind, ferner ein Verfahren tür Herstellung derselben und derartige Verbindungen enthaltende Anäestheticamipchungen.

Als Inhalationsnarkotika bzw. -anaesthetica stehen außer Chloroform nur überraschend wenig Verbindungen zur Ver-. fügung, was teilweise darauf beruht, daß die sich anbietenden Verbindungen, wie beispielsweise niedere Haloalkale, unvorhersehbare chemische und physiologische Eigenschaften und Wirkungen besitzen, und daß andererseits der Wir-

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.2-

kungsmechanismus der Narkose noch nicht endgültig geklärt ist. Wenngleich einige oberflächliche Parameter zur Pestlegung einzelner notwendiger Eigenschaften für gute Inhalationsnarkotika aufgestellt worden sind, wie beispielsweise ein bestimmter Öl/Wasser-Verteilungskoeffizient oder der negative Einfluß von Fluoratomen gegenüber Chlor, so reicht doch die Entwicklung geeigneter Anaesthetica weit Ober routinemäßige Abschätzung von Chemikern und Physiologen hinaus. So ist beispielsweise Cyclopropan ein gutes, nicht entflammbares Narkosemittel, während eines der höheren, wasserunlöslichen Homologe, nämlich Cyclopentan, medizinisch nicht eingesetzt werden kann. Ein sich mit Cyclobutanen befassender Bericht in "Larsen Fluorine Chemistry", 1969, 2» 1 und 3¹», gibt ebenfalls keine Aufklärung in dieser Hinsicht, denn es werden drei eng miteinander verwandte Pluorcyclobutane erwähnt, von denen die 1,2 Dihydrohexafluorverbindung anaesthelische Eigenschaften, die andere, nämlich die 1,2 Dichlorhexafluorverbindung toxisch und die Oktafluorverbindung inaktiv ist.

Es wurde nun festgestellt, daß Cyclobutane der folgenden allgemeinen Formel (I) ausgezeichnete Eigenschaften für die Verwendung als Inhalationsanaestheticum oder Inhalationsnarkotikum besitzen und bei Verabreichung in allgemein üblichen Konzentrationen nicht zu Konvulsionen führen und nicht tödlich sind:

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2157Λ00

H
H

Cl

in welcher X ein Fluoratom oder ein Methylrest bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Herstellung von Cyclobutan durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Z HC=CFp, in der Z ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XHC=CHZ , welche Z entsprechend ein Chlor- oder Wasserstoffatom ist und X die oben angegebene Bedeutung hat.

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Die Umsetzung kann nach dem Verfahren von Coffman et al., J. Am. Chem. Soc, 19Ί9» ü» *»9O, erfolgen. Die Äthylenverbindungen werden zweckmäßig in einem Autoklaven auf die geeignete Temperatur von etwa 200⁰C etwa 7 Stunden unter Eigendruck erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird der Autoklav gekühlt und die gasförmigen Substanzen durch eine Kältefalle evakuiert. Der Rückstand wird destilliert und durch Gasphasenchromatographie in präparativem Maßstab oder auf andere geeignete Weise gereinigt. Auf diese Weise kann man Verbindungen in einer für Anästhesiezwecke ausreichenden hohen Reinheit erhalten.

Die für dieses Verfahren geeigneten äthylenisch ungesättigten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I, zusammen mit den physikalischen Eigenschaften der Endprodukte, angegeben. Die zyklische Struktur und die Anzahl und Art der Substituenten am Ring wurde durch NMR Spectrumuntersuchung bestätigt.

309808/1307·: '■■■ · ., :.JP&>lM;>M

Die anästhetischen Verbindungen gemäß Tabelle I sind bei Zimmertemperatur klare Flüssigkeiten, die in den üblichen Behältern gelagert werden können, wie sie für Narkotika von vergleichbarem Siedepunkt, beispielsweise Bromchlortrifluoräthan (Halothan), verwendet werden. Sie werden dem Patienten mit den üblichen Vorrichtungen zugeführt, mit denen flüssige Narkotika verdampft und ait Luft, Sauerstoff oder anderen Oasgemischen in zur Unterstützung der Respiration erforderlichen Mengen vermischt werden. Ferner können die Verbindungen in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Stabilisatoren, wie beispielsweise Thymol, oder in Kombination mit ein oder mehreren der bekannten Inhalationsnarkotika verwendet werden, wie beispielsweise mit Lachgas, Xther, Halothane, Chloroform und 2,2-Dichlor-1,1-Difluoräthylmethyläther (Methoxyfluoran).

Die Erfindung betrifft also ferner eine anästhetische Mischung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und eine andere anästhetische Verbindung und/oder Sauerstoff · in einer zur Unterstützung der Respiration geeigneten Menge

enthält. Die anästhetische Mischung kann 0,25 - 5 Vol.% der Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, bei- ■> spielsweis· 0,5 - 4 bsw. 0,25 - 5 bsw. 0,25- 5 Vol. Mir Verbindung I, II (a) bsw. II (b), wobei die unteren Bereiche eine milde und die andere eine tiefere Narkose ergeben;' ,

Die physiologischen Wirkungen der Verbindungen wurden an Mäusen untersucht, wobei nach einem Standardbestimmungsverfahren für Inhalationsnarkose analog dem von Bobbins in "Pharmacology and Experimental Therapeutics^M, 19^6, £6, 197t beschriebenen Verfahren. Bei dieser Best immungsmethode wurden Mäuse 10 Minuten in einer sich irehenden Trommel den Verbindungen ausgesetzt. Es wurden dann der Kneifreflex, der Hornhautreflex und die Rückkehr zu den ordnungsgemäßen Reflexen beobachtet. Es wurden mindestens vier abgemessene Dosierungen verwendet, um die Mindestkonzentration zur Narkotisierung von 50 % der Mäuse (ACc₀) und die Mindestkonzentration zur Tötung von 50 % der Mäuse (LCc₀) bestimmt. Aus diesen Mindestkonzentrationen wurde dann der Narkosebreite-Koeffizient (AI) berechnet. Hierbei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten, die in der Tabelle II aufgeführt sind.

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Tabelle

Endprodukt

Reaktionsteilnehmer

Dichte

Siedepunkt ⁰C

l-Chlor-2,«l_tl»- trifluorcyclobutan

l-Methyl-2-Chlor· 3,3-difluorcyclo· butan*

CHCl=CP₂

♦ Vinylfluorid

ClHC=CF₂

♦ Propylen

1.1»

l.lH6l⁶ _c (a) 109 1.158²⁶ (b) 115

80

* Hier konnten die Cis- und Trans-dichlor-ieomere isoliert und einzeln untersucht werden.

Die Verbindung I kann auch durch Umsetzung von 1,1-Difluoräthylen mit l-Chlor-2-Fluoräthylen unter geeigneten Bedingungen erhalten werden.

3 0 «1 8 Π ft / 1 3 0

Tabelle II

Verbindung AC₅₀ LC^₀ AI

₅₀

Vol.1

% 2 2*

II (a) 0,5 % 2,5-3 5*

II (b) 0,5-0,75«* 2,5 3+

Wenn zwei Prozentwerte angegeben sind, so liegt die tatsächliche Oaskonzentration zwischen diesen beiden Werten.

Die obigen Werte zeigen, daß die Verbindungen wirksame Narkotika mit verschiedenen Sicherheitabreiten sind. Sie können alle bei luftatmenden Lebewesen einen anästhetischen Zustand hervorrufen, von dem die Tiere sich ohne weiteres erholten, vorausgesetzt daß die letale Konzentration der Narkosedämpfe (LCe₀) nicht erreicht wird.

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Beispiel 1

57 g Propylen und 90 g 2-Chlor-l,l-diriuoräthylen
wurden 16 Stunden bei 238⁰C unter Eigendruck in einem Autoklaven in Oegenwart von 1 g !»-t-Butylpyrocateehol erhitzt, wobei l-Methyl-2-Chlor-3,3-diriuorcyclobutan erhalten wurde.

Beispiel 2 Fluoräthylen und 2-Chlor-i,l-difluoräthylen wurden in

einem Autoklaven 8 Stunden bei 2Oi)⁰C unter Eigendruck erhitzt, wobei l-Chlor-2,'l_ti|-trifluorcyclobutan erhalten wurde.

■ ■ I

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Claims (2)

1. -¹⁰- 2157A00

   Ansprüche'

   lJEine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I)

   X H

   H
   H

   Cl

   • P

   H P
   in «elcher X ein Pluoratom oder ein Methylrest ist.
2. 2. Verfahren «ur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspiuch 1» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung »Scr allgemeinen Formel Z¹HCsCF₂, in der Z* ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XHCsCHZ² umsetzt, in der Z entsprechend ein Chlor- oder Wasserstoffatom bedeutet und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

   3· Anästhetische Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß

   sie zusammen mit einer anderen anästhetischen Verbindung und/oder Sauerstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 enthält.

   i λ ; ,»J

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