DE2157398A1

DE2157398A1 - Anaesthetica

Info

Publication number: DE2157398A1
Application number: DE19712157398
Authority: DE
Inventors: Robert Sehon; ONeill Gerald Joseph; Arlington; Simons Charles William Bedford; Mass. Holdsworth (V.St.A.)
Original assignee: WR Grace and Co
Current assignee: WR Grace and Co
Priority date: 1970-11-20
Filing date: 1971-11-19
Publication date: 1972-05-25
Also published as: AR194352A1; FR2115305A1; BE775620A; FR2115305B1; BR7107740D0

Description

W. R. Grace & Co. 62, Whittemore Avenue

Cambridge, Massachusetts V. St. A.

Hamburg, 15. November 1971

Anaesthetica

Die Erfindung betrifft substituierte Cyclobutane, die als Anaesthetica geeignet sind, ferner ein Verfahren zur Herstellung derselben und derartige Verbindungen enthaltende Anaestheticamischungen.

Als Inhalationsnarkotika bzw. -anaesthetica stehen außer Chloroform nur überraschend wenig Verbindungen zur Verfügung, was teilweise darauf beruht, daß die sich anbietenden Verbindungen, wie beispielsweise niedere Haloalkale, unvorhersehbare chemische und physiologische Eigenschaften und Wirkungen besitzen, und daß andererseits der Wir-

209822/1064

kungsmechanismus der Narkose noch nicht endgültig geklärt ist. Wenngleich einige oberflächliche Parameter zur Pestlegung einzelner notwendiger Eigenschaften für gute Inhalationsnarkotika aufgestellt worden sind, wie beispielsweise ein bestimmter Öl/Wasser-Verteilungskoeffizient oder der negative Einfluß von Fluoratomen gegenüber Chlor, so reicht doch die Entwicklung geeigneter Anaesthetica weit über routinemäßige Abschätzung von Chemikern und Physio-

' logen hinaus. So ist beispielsweise Cyclopropan ein gutes, nicht entflammbares Narkosemittel, während eines der höheren, wasserunlöslichen Homologe, nämlich Cyclopentan, medizinisch nicht eingesetzt werden kann. Ein sich mit Cyclobutanen befassender Bericht in "Larsen Fluorine Chemistry", 1969, 2» * ^und 34» gibt ebenfalls keine Aufklärung in dieser Hinsicht, denn es werden drei eng miteinander verwandte Fluorcyclobutane erwähnt, von denen die 1,2 Dihydrohexafluorverbindung anaesthetische Eigenschaften, die andere,

nämlich die 1,2 Dichlorhexafluorverbindung toxisch und die Oktafluorverbind'ung inaktiv ist.

Es wurde nun festgestellt, daß Cyclobutane der folgenden allgemeinen Formel (I) ausgezeichnete Eigenschaften für die Verwendung als Inhalationsanaestheticum oder Inhalationsnarkotikum besitzen und bei Verabreichung in allgemein üblichen Konzentrationen nicht zu Konvulsionen führen und nicht tödlich sind:

209822/1064

H-

H Y

HP.

in welcher Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Herstellung von 1,2,2-Trifluorcyclobutan oder l-Brom-l,2,2-trifluorcyclobutan, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H2C=CZp, in welcher die Reste Z beide Wasserstoffatome oder beide Pluoratome sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel YFC=CZg umsetzt, in welcher Y die oben angegebene Bedeutung und die Gruppen Z entsprechend beide Fluoratome oder beide Wasserstoffatome sind, wonach man, wenn Y ein Chloratom bedeutet, das Reaktionsprodukt zu . 1,2,2-Trifluorcyclobutan reduziert.

209822/1064

Die Umsetzung kann nach dem Verfahren von Coffman et^ fQ., J. Am. Chem. Soc, 19^9,' Zl, ^9O, erfolgen. Die Äthylenverbindungen werden zweckmäßig in einem Autoklaven auf die geeignete Temperatur von etwa 200⁰C etwa 7 Stunden unter Eigendruck erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird der Autoklav gekühlt und die gasförmigen Substanzen durch eine Kältefalle evakuiert. Der Rückstand wird destilliert und durch Gasphasenchromatographie in präparativem Maßstab oder auf andere geeignete Weise gereinigt. Auf diese Weise kann man Verbindungen in einer für Anästhesiezwecke ausreichenden hohen Reinheit erhalten.

Die für dieses Verfahren geeigneten äthylenisch un-™ gesättigten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I, zusammen mit den physikalischen Eigenschaften der Endprodukte, angegeben. Die zyklische Struktur und die Anzahl und Art der Substituenten am Ring wurde durch NMR Spectrumuntersuchung bestätigt.

209822/1064

Die anästhetischen Verbindungen gemäß Tabelle I sind bei Zimmertemperatur klare Flüssigkeiten, die in den üblichen Behältern gelagert werden können, wie sie für Narkotika von vergleichbarem Siedepunkt, beispielsweise Bromchlortrifluoräthan (Halothan), verwendet werden. Sie werden dem Patienten mit den üblichen Vorrichtungen zugeführt, mit denen flüssige Narkotika verdampft und mit Luft, Sauerstoff oder anderen Gasgemischen in zur Unterstützung der Respiration erforderlichen Mengen vermischt werden. Ferner können die Verbindungen in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Stabilisatoren, wie beispielsweise Thymol, oder in Kombination mit ein oder mehreren der bekannten Inhalationsnarkotika verwendet werden, wie beispielsweise mit Lachgas, Äther, Halothane, Chloroform und 2,2-Dichlor-1,1-Difluoräthylmethylather (Methoxyfluoran).

Die Erfindung betrifft also ferner eine anästhetische Mischung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und eine andere anästhetische Verbindung und/oder Sauerstoff in einer zur Unterstützung der Respiration geeigneten Menge

enthält. Die anästhetische Mischung kann 0,1 - 12 Vol. % der Verbindung der allgemeinen Formel I, beispielsweise 0,1 - 6 bzw. 0,1 - 8 bzw. 1-12 Vol. % der Verbindung I bzw. II bzw. III enthalten; bei niederen Konzentrationen erhält man eine flache und bei höheren Konzentrationen eine tiefere Narkose.

209822/106 4

Die physiologischen Wirkungen der Verbindungen wurden
an Mäusen untersucht, wobei nach einem Standardbestimmungsverfahren für Inhalationsnarkose analog dem von
Robbins in "Pharmacology and Experimental Therapeutics", 19^6, 8Q, 197» beschriebenen Verfahren. Bei dieser Bestimmungsmethode wurden Mäuse 10 Minuten in einer sich drehenden Trommel den Verbindungen ausgesetzt. Es wurden dann der Kneifreflex, der Hornhautreflex und die
Rückkehr zu den ordnungsgemäßen Reflexen beobachtet.
Es wurden mindestens vier abgemessene Dosierungen verwendet, um die Mindestkonzentration zur Narkotisierung von 50 % der Mäuse (ACc₀) ^{und d}^^e Mindestkonzentration zur Tötung von 50 % der Mäuse (LC^q) bestimmt. Aus diesen Mindestkonzentrationen wurde dann der Narkosebreite-Koeffizient (AI) berechnet. Hierbei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten, die in der Tabelle II aufgeführt
sind.

209822/1064

T abelle I

	Endprodukt	Reaktions- t'eilnehmer	Dichte	Siede punkt ⁰C
I	l-Brom-1,2,2- trifluorcyclo- butan	BrFC=CP₂ + Äthylen	i.686^2li	96,5
II	l-Ghlor-1,2,2- trifluorcyclo- butan	ClFC=CP₂ + Äthylen	1.3^7²⁰	78
III	1,1,2-Trifluor- eyclobutan	CF₂=CPCl + Äthylen*	1.198	66,5 .

Zyklisierung und anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran und Diäthylather.

209822/1 064

- ο —

Tabelle II

Verbindung ^ACcn ^LC(50

Vol. JC

I	0,5	%	3,5
II	1	%	4-6?*
III	ή	%	8

7+ 2+

Wenn zwei Prozentwerte angegeben sind, so liegt die
tatsächliche Gaskonzentration zwischen diesen beiden
Werten.

Die obigen Werte zeigen, daß die Verbindungen wirksame Narkotika mit verschiedenen Sicherheitsbreiten sind. Sie können alle bei
luftatraenden Lebewesen einen anästhetischen Zustand hervorrufen, von dem die Tiere sich ohne weiteres erholten, vorausgesetzt daß die letale Konzentration der Narkosedämpfe (LCj-q) nicht erreicht wird.

209822/1064

Beispiel 1

182,5 g Chlortrifluoräthylen und 128 g Äthylen wurden 11 Stunden bei 193°C unter Eigendruck in einem Autoklaven in Gegenwart von 1 g Jj-t-Butylpyrocatechol erhitzt. Es wurde l-Chlor-l,2,2-trifluorcyclobutan in einer Ausbeute von 65» 4 % erhalten.

Beispiel 2

Es wurden Bromtrifluoräthylen und Äthylen 8,25 Stunden bei 20¹I⁰C unter Eigendruck in Gegenwart von ^-t-Butylpyrocatechol in einem Autoklaven erhitzt, wobei l-Brom-l,2,2-trifluorcyclobutan in 68 #-iger Ausbeute erhalten wurde.

Beispiel 3

Es wurden 13,3 g entsprechend 0,35 Mol Lithiumaluminiumhydrid und 400 ml trocknes, peroxidfreies Tetrahydrofuran unter Rückfluß in einem 11-3-Hals-Kolben mit einem Rührer, einem Kondensationsauf satz und einem Tropftrichter und einem Einleitungsrohr für trockenen Stickstoff erhitzt. Anschließend wurden 33,7 g bzw. 0,233 Mol l-Chlor-l^^-trifluorcyclobutan in 35 ml Tetrahydrofuran im Verläufe von 2 Stunden zugetropft. Die Mischung wurde 8 Stunden unter Rückfluß gehalten und anschließend nach Kühlen auf Raumtemperatur im Verlaufe der Nacht unter Vakuum destilliert. Anschließend wurde das Produkt in einer

4 ία langen Kolonne mit einem Außendurchmesser von 10 cm gaschromatographisch aufgearbeitet, wobei 18,5 g 1,1,2-Trifluorcyclobutan in einer Reinheit von 97»7 % erhalten wurde.

209822/1064

Claims

Ansprüche

1. jEine Verbindung der allgemeinen Formel I

H Y
H —

HP

in welcher Y ein Wasserstoff- oder Bromatom bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel HpC=CZ₂J in der die Gruppen Z beide Wasserstoff atome oder beide Pluoratome bedeuten, mit einer^ Verbindung der allgemeinen Formel YPC=CZ₂ umsetzt, in der Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und die Gruppen Z beide Fluoratome bzw. beide Wasserstoffatome bedeuten, worauf man, wenn.Y ein Chloratom ist, das Reaktionsprodukt zu 1,2,2-Trifluoreyelobutan reduziert.

3. Anästhetische Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusammen mit einer anderen anästhetischen Verbindung und/ oder Sauerstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthält, in der Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeutet.

ue: gil ^

209822/1064 ^