DE2139398A1 - Neue anaesthetische Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dan ν en be rc DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEl N HOLD · DR. D. GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STRAt(E 39 SK/SK

B-222

Baxter Laboratories Inc. Morton Grove, 111. 60053 / USA

• Neue anaesthetische Verbindung und Verfahren zu ihrer

Herstellung

.Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die neue organische Verbindung Difluormethyl-I^.Z.S.a-pentafluorpropyläther, CHF₂-O-CHF-CF₂-CHF₂ und auf deren Verfahren zur Verwendung als allgemeines anaesthetisches. Mittel.

Ein nahe verwandtes Isomeres, CF₃-O-CH₂-CF₂-CHF₂, ist von Aldrich und Sheppard, J.Org.Chem., Bd. 29, Seite 11-15 (1964) als äußerst lethales Konvulsionsmittel beschrieben, wenn es von Mäusen in einer Konzentration von 0,5 eingeatmet wird. Ein anderes, nahe verwandtes Isomeres, CHF₂-O-CH₂-CF₂₃ ist nun als Konvulsionsmittel und Nicht-Anaesthetikum für Mäuse gefunden worden. Auch CHF^-O-CH₂-CF₂-CHF₂₁ ein Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindung hat sich als Konvulsionsmittal für Mäuse erwiesen und zeigt ihnen gegenüber keine anaesthstische Wirksamkeit. Daher ist die Feststellung, daß die erfindungsgemäßa Verbindung ,nämlich CHF₂-O-CHF-CF₂-CHFp, gegenüber wamrblütigen, luftatmsnden Tieren ausgezeichnete anaesthatische Eigenschaften hat, überraschend und unerwartet.

209808/1998

Die Brfindungsgemäße neue anaesthetische Verbindung ergibt in Mäusen eine reibungslose Anaesthesie. Gie ist äußerst potent mit einer mittleren anaesthetischen Konzentration (AC^) von 0,61 Vol-$ und hat nach Einatmung in Mischung mit Luft für 5-10 Minuten eine hohe Sicherheitsspanne (LC₅₀/AC₅₀) von 6,5. » mittlere lethale Konzentration.)

Eine wiederholte Inhalationsanaesthesie mit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde von einem 15 kg schweren männlichen Beagle-Hund gut toleriert. An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wurde die A'naesthesie mit 6 VoI-¹Ja in Sauerstoff induziert und dann für die Dauer von jeweils 3 Stunden mit 2 VoI-¹Jb aufrechterhalten. Die Anaesthesie wurde jeden Tag in ausreichender Tiefe aufrechterhalten, um ein Ansprechen auf Gehmerzen auszuschalten. Es ergaben sich keine Zeichen subakuter oder kumulativer Toxizität. Das Körpergewicht wurde während der 5 Tage mit Anaesthesie auf etwa 15 kg gshaltsn. Es wurden keine Anzeichen irgendeiner kardialen Arrhythmie oder Bradicardie beobachtet. Der Blutdruck wurdgfoährend dor 3-stündigen Aufrechterhaltung der Anaesthesie am ersten Tag auf etwa 100/60 stabilisiert.Die Atmungsgeschwindigkeit wurde gewöhnlich auf etwa 10 Atemzüge pro Minute und das Atmungsmindestvolumen auf 2 l/min stabilisiert. Während der Aufrechterhaltung der Anaesthesie waren die Elektroencephtilogramme (EEG) normal. Die auf den frontal—occipitalen ELa während längerer Behandlung mit einer Anesthetikumkonzentratiqn von 6 VoI-^o festgestellten Perioden eTektriscr.Er lnaktivitat
wurden durch Verminderung der Konzentration auf 2 Vol-fj beseitigt.

Die erfindungsgemäße anaesthetische Verbindung ist an der Luft nichtbrennuar und in Sauerstoff oder 5 lockstoffmonoyyrt nicht-explosiv. Ihre untaren örennbarkeitsrjrenzen ("luwnr f Lnmrrability limits" = LFL) bei Entzündung mit einer Flamme betragen in Sttuerstoff etwa 7,9 VuI-^c und in Gtickstoffmonoxyd etwa 9,7 VoI-^.

209808/1998

Laut Bestimmung durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie (GLC) ist die erfirvdungsgemäBe aneasthetxsche Verbindung gegenüber Natronkalk stabil. Daher eignet sich sich besonders zur Verwendung in anaesthetischen Verfahren, die zur Absorption von Kohlendioxyd Natronkalk verwenden'.

Der Difluormethyl-1,2,2,3,3--pentafluorpropyläther ist eine farblose, flüchtige Flüssigkeit , die bei einer Temperatur von etwa 74,5 C. bei 760 torr. siedet und eine Dichte von etwa 1,55 g/ccm bei 20 C. hat. Sie hat einen angenehmen ätherischen Geruch.

Die erfindungsgemäBe neue anaesthetische Verbindung kann nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellt werden:

CHF₂-CF₂-CH₂-OHg

CHr₂Cl

starkes Alkali

CIo ·

CHf₂-O-CHCI-CF₂-CHF₂

U
BrF_Q

LlA]H₄

CHF₂-O-CCl₂-CF₂-CHF₂

BrF-.

T
CHF₂-O-CFCI-Cf₂-CHF₂

ΛΤ

209806/1998

Im obigen Reaktiansschama werden 2,2,3,3-Tetrafluorpropanol und Chlordifluor— methan in Anwesenheit von starkem Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, zum neuen Difluormethyläther I umgewandelt. Bevorzugt werden etwa 1,5-2,0 Mol CHFpCl und etwa 5 Mol NaOH oder KOH pro etwa 1 Mol Alkohol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen etwa 5-25^DC. Bei der Durchführung dieser Reaktion wird zwackmäßig ein gegenseitiges Lösungsmittel, z.B. ein mit Wasser mischbares, relativ hoch siedendes, nicht-reaktionsfähiges Lösungsmittel, wie Diäthylenglykoldimethyläther, verwendet.

. Der Äther I kann mit einem Chlorierungsmittel, wie Chlor oder Sulfurylchlorid, in Anwesenheit von UV-Licht zur Erzielung des neuen Chloräthers II chloriert werden. Bevorzugt werden etwa 0,5-1,5 Mol Chlor pro Mol Verbindung I und eine Reaktionstemperatur van etwa 15-30 C.

Es ist zweckmäßig, die Verbindung II vor ihrer Umwandlung in die neue erfindungsgemäße anaesthetische Verbindung IV von Verbindung I zu befreien, da die Verbindungen I und IV durch fraktionierte Destillation nur schwierig zu trennen sind, weil ihre Siedepunkte sich nur um 1 C. unterscheiden. Ein sekundäres Chlorierungsprodukt, das im wesentlichen aus dem neuen Dichlor— äther III besteht, ist von Verbindung II durch fraktionierte Destillation nur schwer zu trennen.

Dia erfindungsgemäße neue anaesthetische Verbindung IV kann durch Austausch von Chlor für Fluor zwischen dem Chloräther II und Bromtrifluorid hergestellt werden. Bevorzugt werden etwa ein Drittel bis etwa ein halbes Mol BrF₀ pro etwa 1 Mol Verbindung II und eine Reaktionstemperatur von etwa.25-60°C.

209808/1998

-S -

Mischungen aus dem Chloräther II und Dichlorätherill können durch Reaktion mit Bromtrifluorid und anschließende teilweise Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in die Verbindung IV umgewandelt werden. Bei dieser Reaktion ersetzt BrF₃ ein Chloratom in Verbindung II durch Fluor und ergibt die Verbindung V, und LiAlH₄ ersetzt das verbleibende Chlaratom in Verbindung V durch Wasserstoff und ergibt die Verbindung IV. Die Reaktion mit LiAlH₄ erfolgt zweckmäßig in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Diäthylenglykoldiäthyläther.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Falls nicht anders angegeben, sind alle Teile und Prozentangaben Gew.-Teile und Gew.-J}5,.

Beispiel 1 Difluormgthyl-2,2,3,3-tetrafluorpropyläther fI)

520 g -2,2,3,3-Tetrafluorpropanol wurden untBr Rühren bei 5 C. zu einer Mischung aus 79Q g Natriumhydrcxyd, 1240 ecm Wasser und 1880 ecm Diäthylanglykoldj.methyläther in einem mit einem durch Trockeneis gekühlten Kühler versehenen Rührreaktor zugegeben. Dann wurden für 2,5 Stunden in die erhaltene Mischung, die durch äußerliches Kühlen auf 6-22 C. gehalten wurde, 565 g Chlorcli£luormethan eingeleitet. Die viskose Reaktionsmischung wurde eine

weitere Stunde bei 15-20 C. gerührt, dann wurde das überschüssige Natriumhydroxyd durch Zugabe von 1070 g konz. Salzsäure während einer Stunde bei 15-20 C. neutralisiert.

Die obere flüssige Schicht wurde abgetrennt und destilliert; sie ergab ein zwischen 60-92 C. siedendes Produkt, das gewaschen, neutralisiert und bei -20 C. gefriergetrocknet wurde (341 g). Bei der Fraktionierung erhielt man 291 g Verbindung I, Kp.₇₄₇-74,7-75,5^OC.i d²¹ « 1,47.

2098Q8/1ÜS

Das magnetische Protonankernresonanzspektrum mit niedriger Auflösung ("low resolution proton nuclear magnetic resonance spectrum") der Verbindung I ist (1) ein Triplet, zentriert bei 6,1Ü ppm für das mit den beiden Methylfluoratamen gekuppelte Methylproton (J=> 72 Hz), (2) ein Triplet bei 4,14 ppm für die beiden Propylprotonen nahe des mit den beiden vizinalen Fluoratomen gekuppelten Saurstoffs (j - 12,5 Hz) und (3) ein Triplet von Triplets, zentriert bei 5,81 ppm für das andere, an die beiden geminalen Fluoratome (j 52 Hz) und zwei vizinale Fluoratome (j ■ 4,5 Hz) gekuppelte Propylproton. Diese Linienstellungen sind relativ zum äußeren Tetramethylsilan.

Beispiel 2_

i-Chlor^^^.a-tetrafluorpropyl-difluormethylathBr fll)

23 g Chlor wurden bei 5-10 C. für etwa 6 Stunden unter Rühren und mit Bestrahlung aus einsr Sonnenlampe in 73 g der Verbindung I eingeleitet. Gas/Flüssigkeits-Chromatographie- (GFC ) und Protonen Nf₁IR Analysen wiesen das Produkt aus 65 fo Verbindung II, 29 ^b Verbindung I und 6,3 ^ CHFp-O-CClp-CFp-CHFp (ill) aus. 80 g der Produktmischung wurde gewaschen, neutralisiert, getrocknet und fraktioniert destilliert und etwa 29,4 g Verfc bindung II;Kp^₄₄=94,6-55,4 C₁ bei etwa 96,4-#>iger Reinheit, wobei Verbindung IH die Hauptverunreinigung war.

209808/1998

Das Protonen NMR Spektrum mit niedriger Auflösung der Verbindung II ist ein Paar von Dublets, zentriert bei 6,21 ppm für das an die nicht-äquivalenten Methylfluoratome (j «= 69-70 und 70-71 Hz) gekuppelte Methylproton, (2) eine offensichtlichffiTriplet, zentriert bei 5,96 ppm für das Propylproton nahe des an die beiden vizinalen Fluoratome gekuppelten Sauerstaffatoms (j » 7-Θ Hz) und (3) ein Triplet von Triplets, zentriert bei 5,87 ppm für den anderen, an die beiden geminalen Fluoratome (j « 52 Hz) und die beiden vizinalen Fluoratome (j » 5 Hz) gekuppelten Propylwassarstaff.

Beispj al 3

Difluormethyl-1,2,2,3,3-pentafluorpropyläther (IV)

392 g Chlor wurden bei etwa 15 C. während 6 Stunden unter Bestrahlung bus einer Sonnenlampe und mit Rühren in 914 g der Verbindung I eingeleitet. Die Analyse durch GLC zeigte, daB das Produkt aus 73 $ der Verbindung II, 15,7 ■£ der Verbindung III und 9,9 $ der Verbindung I bestand. Die Produktmischung wurde gewaschen, neutralisiert, getrocknet und zur Entfernung von Verbindung I (in Fraktionen mit einem Kp._75Q»74-95,2°C. bis zu insgesamt 165 g) fraktioniert destilliert, bis der Rückstand (900 g) weniger als 0,1¹^ Verbindung I · (laut GLG) enthielt.

In gleicher Weise erhielt man einen ähnlichen Rückstand (210 g) aus 122 g Chlor und 284 g Verbindung I.

Die beiden Rückstände wurden vereinigt (1118 g; 81,7 $ Verbindung II und 17,3 % Verbindung III; laut GLC),und unter Rühren wurden 2GO g Bromtrifluorid mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, daß eine Reaktionstemperatur von et«« 55 Li. unter Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach etwa 16-stündigem Rühren über Nacht wurde das restliche BrF^ durch vorsichtige Viasserzugabe zersetzt. Dann

209808/1998

wurde das Produkt von Halogenatomen befreit, neutralisiert und getrocknet; man erhielt die rohe Verbindung IV (937 g}, die eine Verunreinigung in Form von Verbindung V (im wesentlichen CHFg-O-CFCl-CFg-CHFp, hergeleitet aus Verbindung III und BrF₃) enthielt, die durch fraktionierte Destillation nicht vollständig aus der Verbindung IV abgetrennt wurde und auf einer 15-$igen Diisodecyl-phthalat-Chrornasorb-P-KolonnE eine längere Verweilzeit hatte.

918 g der rohen Verbindung IV in 600 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther wurden mit 0,9 moalrsm Lithiumaluminiumhydrid in 266 ecm Diäthylen- · glykoldiäthyläther bei einer Temperatur zwischen 25 bis 75 C. behandelt, bis durch GLC keine Verbindung V mehr feststellbar war. Die Destillation tier Verbindung IV aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck und anschließende fraktionierte Destillation ergab 805 g der Verbindung IV mit einem Kp.„£„=74,3-74,5 C; d . 1,55 g/ccm einer Reinheit von 99,4 % laut GLC.

Das Protonen NMH Spektrum mit niedriger Auflösung der Verbindung IV war (1) ein Triplet, zentriert bei 6,10 ppm aus dem an die beiden Methylfluoratome gekuppelten Methylproton (j « 71 Hz), (2) ein Triplet von Dublets, zentriert ^ bei 5,68 ppm für das Propylproton nahe des an einss der geminalen Fluoratome (j - 55 Hz) und zwei vizinale Fluoratome (j = 5,5 Hz) gekuppelten Sauerstoffs und (3) ein Triplet von Triplets, zentriert bei 5,63 ppm für das andere, an zwei geminale Fluoratome (j » 53 Hz) und zwei vizinale Fluoratome (j » 5 Hz) gekuppelte Propylproton.

209808/1998

Claims (1)

1. P a te η t a π β ρ r O c h β

   )if luormethyl-1,2,2,3,3-pe ntafluorpropyläther. 2.- Difluormethyl-^^^S-tetrafluorpropyläther. 3,- 1^hlor-2,2_f3,3-t8trafluorpropyldifluormethyläth9r.

   4.- Verfahren zur Herstellung des Difluormethyl-1,2,2,3,3-pentafluorpiOpyl·- " äthers, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,2,3,3-Tetrafluorpropanol mit etwa 1 j5-2,0 molaren Äquivalenten Chlordifluormethan in Anwesenheit eines starken

   ο *

   Alkalis bei einsr Temperatur von etwa 5-25 C. umsetzt, den erhaltenen Difluormethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropyläther mit etwa 0,5-1,5 molaren Äquivalenten Chlor bei einer Temperatur von etwa 15-30 C umsetzt und den erhaltenen

   ,2,3,3-tetrafluorpropyldifluormethyläther mit etwa einem Drittel bis etwa einem halben molaren Äquivalent Bromtrifluorid bei einer Temperatur von etwa 25-60°C. umsetzt.

   5.- Verfahren zur Herstellung des Difluormethyl-s^.i.S-tetrafluarpropyläthers, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,2,3,3-Tetrafluorpropanol mit etwa 1,5-2,0 molaren Äquivalenten Chlordifluormethan in Anwesenheit eines starken Alkalis bei einer Temperatur von etwa 5-25 C. umsetzt.

   6,— Verfahren zur Herstellung des

   Uifluormethyl—

   methyläthers, dadurch gekennzeichnet, daß man den/2,2,3,3-tetrafluorpropyläther mit etwa 0,5-1,5 molaren Äquivalenten Chlor bei einer Temperatur von etwa 15-30 C. umsetzt.

   209808/1998

   7.- Verfahren zur Herstellung des Difluormethyl-1,2,2,3,3-pentafluorpropylfithers, dadurch gekennzeichnet, daß man den 1-Chlor— 2,2,3,3-tetrafluorpropyldifluormethyläther mit etwa einem Drittel bis etwa einem halben molaren Äquivalent Bromtrifluorid bei einer Temperatur von etwa 25-60 C. umsetzt.

   8,- Anaesthetikum, enthaltend den Difluormethyl-1,2,2,3,3-pentafluorpropyl-Mther.

   • Der Patentanwalt:

   209808/1998