DE2157112B2 - Benzodiazepin-Derivat - Google Patents
Benzodiazepin-DerivatInfo
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Description
CH2CH3
HCl
zur Herstellung von Arzneitabletten und -kapseln.
Die Verbindung 7-ChIor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
(nachfolgend Flurazepam genannt) ist aus der DE-PS 14 45 874 sowie aus J. Med. Chem. 8, 815-821 (1965)
bekannt Sie hat infolge ihrer hervorragenden therapeutischen Eigenschaften eine führende Stellung bei der
Behandlung aller Schlafstörungen erlangt, insbesondere in den Fällen, die durch Einschlafstörungen, häufiges
nächtliches Aufwachen oder verfrühtes Aufwachen am Morgen gekennzeichnet sind. Außerdem bewährt sie
sich zur Regulierung des gestörten Schlaf-Waeh-Rhythmus und zur Behebung von Schlafstörungen, die infolge
einer chronischen Krankheit auftreten. Die Verbindung wurde bisher in der Praxis als Dihydrochlorid eingesetzt,
obschon dieses Dihydrochlorid bei der Verarbeitung zu einwandfreien und stabilen Arzneiformen
große Schwierigkeiten bereitet. So ist das Dihydrochlorid beispielsweise sehr stark feuchtigkeitsempfindlich
und liefert stark saure Lösungen. Es ist deshalb nur für die Herstellung von Kapseln geeignet, und selbst
bei dieser pharmazeutischen Anwendungsform kann eine genügende Stabilität nur unter strenger Beobachtung
gewisser arbeitstechnischer Beschränkungen, wie wasserfreie Granulation in Räumen mit weniger als
20% relativer Luftfeuchtigkeit, Verwendung von nur sehr schwer erhältlicher, wasserfreier Lactose, Lagerung
der Kapseln über Silicagel und dgl., erzielt werden.
Trotz dieser geschilderten Nachteile wird — wie eingangs erwähnt — ausschließlich das Dihydrochlorid
verwendet. Demgemäß war man bisher offenbar der Auffassung, daß dieses Dihydrochlorid praktisch das
einzig brauchbare Salz des genannten Benzodiazepins darstellt.
Überraschenderweise wurde nun im Rahmen der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß sich das entsprechende
Monohydrochlorid leicht herstellen läßt und daß die therapeutischen Eigenschaften des Monohydrochlorids
mit denjenigen des Dihydrochlorids übereinstimmen. Ferner wurde festgestellt, daß das
Monohydsochlorid überraschenderweise nicht die obenerwähnten Nachteile des Dihydrochlorids besitzt
So kann das Monohydrochlorid ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen gaienisch verarbeitet werden.
Um dies zu zeigen, wurden Kapselfüllmasse und Tabletten hergestellt welche Flurazepam Mono- bzw.
Dihydrochlorid enthalten. Diese Produkte wurden zusammen mit Flurazepam Mono- bzw. Dihydrochlorid-Wirkstoff
imter verschiedenen Bedingungen gelagert
ίο Die Resultate dieser Versuche können wie folgt zusammengefaßt
werden:
a) KapselfüUstoff
Der KapselfüUstoff enthält 25% Mono- bzw. Dihydrochlorid von Flurazepam und 75% Mannitol.
Schon zu Beginn zeigt sich ein Unterschied zwischen dem KapselfüUstoff enthaltend das Monohydrochlorid
von Flurazepam und dem KapselfüUstoff enthaltend das Dihydrochlorid von Flurazepam, indem der KapselfüUstoff
enthaltend das Dihydrochlorid gelblich ist wogegen der KapselfüUstoff enthaltend das Monohydrochlorid
weiß ist.
Beim KapselfüUstoff enthaltend das Dihydrochlorid zeigt sich eine rasche Verfärbung. So z. B. ist der KapselfüUstoff
enthaltend das Dihydrochlorid nach 6 Tagen Lagerung bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 86
und 75,5% ausgesprochen gelb und naß und deshalb
x> für ein weiteres Verarbeiten technisch ungeeignet.
Demgegenüber präsentiert sich der KapselfüUstoff enthaltend das Monohydrochlorid unter denselben Bedingungen
als praktisch weiß und trocken.
b) Tabletten
Es werden in herkömmlicher Weise Tabletten hergestellt; die Zusammensetzung der Tabletten ist wie
folgt:
30 mg Flurazepam-Monohydro-
chlorid
32,58 mg Flurazepam-Dihydrochlorid
112 mg 109,42 mg Mannitol
125 mg 125 mg Maisstärke
112 mg 109,42 mg Mannitol
125 mg 125 mg Maisstärke
2 mg 2 mg Hydroxypropyl-Methyl-
cellulose (HPMZ)
22 mg 22 mg mikrokristalline Cellulose
8,1 mg 8,1 mg Talk
■>() 0,9 mg 0,9 mg Magnesiumstearat
300 mg 300 mg Gesamtgewicht
■>() 0,9 mg 0,9 mg Magnesiumstearat
300 mg 300 mg Gesamtgewicht
Schon nach der Herstellung kann ein leichter Unterschied dieser beiden Tablettentypen beobachtet werden,
indem die das Dihydrochlorid enthaltenden Tabletten gelblich sind, wogegen die das Monohydrochlorid
enthaltenden Tabletten weiß sind.
Nach 3 Tagen Lagerung bei 35 urd 45° C und bo 85%iger relativer Luftfeuchtigkeit sind die das Monohydrochlorid
enthaltenden Tabletten noch praktisch weiß, wogegen die das üihydrochlorid enthaltenden
Tabletten sich stark gelb zu verfärben beginnen. Nach 6 Tagen bei 75- und 86%iger relativer Luftfeuchtigkeit
f>5 sind die das Dihydrochlorid enthaltenden Tabletten
ausgesprochen gelb mit stark gelben Flecken, wogegen die das Monohydrochlorid enthaltenden Tabletten noch
praktisch weiß sind.
c) Wirkstoff
Der ursprünglich gelbliche Flurazepam-Dihydrochlorid-Wirkstoff
verflüssigt sich nach 7 Tagen bei 86%iger relativer Luftfeuchtigkeit und ebenfalls nach s
7 Tagen bei 76,5%iger relativer Luftfeuchtigkeit Nach
4 Tagen bei 86%iger relativer Luftfeuchtigkeit tritt bereits eine teilweise Verflüssigung ein. Abgesehen von
dieser Verflüssigung wird eine stark gelbe Verfärbung beobachtet, wogegen der Flurazepam-Monohydro- ι ο
chlorid-Wirkstoff unter denselben Bedingungen weiß und trocken bleibt
Die vorerwähnte Verfärbung des Dihydrochlorid-Wirkstoffs sowie der galenischen Formen mit dem Dihydrochlorid-Wirkstoff
sind ein Anzeichen für die rasche chemische Zersetzung. Eine galenische Verarbeitung
des Dihydrochlorids ist nur unter sorgfältigen Arbeitsbedingungen (sehr tiefe relative Luftfeuchtigkeit)
möglich.
Bei allen diesen Vorteilen, die das Flurazepam-Mono-hydrochlorid
zeigt, lag dessen Herstellung jedoch keinesfalls auf der Hand, was aus den nachfolgenden
Bemerkungen hervorgeht
In J. Med. Chem. 8,815-821 (1965), werden mehrere
in 1-Stellung basisch substituierte Benzodiazepinone
beschrieben, wobei sie entweder als freie Basen oder in Form von Addilionssalzen mit Salzsäure oder
Maleinsäure identifiziert werden.
Bei den dort offenbarten Additionssalzen mit Salzsäure sind mit Ausnahme von Nummer 32 stets alle vorhandenen
Stickstoffatome der Seitenkette protoniert, wobei Nummer 32 wohl deshalb eine Ausnahmestellung
einnimmt, da bei der Piperazinoseitenkette ein sekundäres und tertiäres Stickstoffatom in Konkurrenz stehen.
Bei den meisten dieser Additionssalze mit Salzsäure ist jedoch zusätzlich noch die Schiffsche Base
protoniert, und es fällt auf, daß die Schiffsche Base dann, wenn in 5-Stellung des Benzodiazepins ein o-Fluorphenylrest
zugegen ist, immer protoniert ist, während
bei entsprechenden, im 5ständigen Phenylrest unsubstituierten Verbindungen die Schiffsche Base nicht immer
protoniert ist. Die o-Fluorphenyl-Verbindungen
nehmen demnach innerhalb dieser Verbindungsgruppe eine Sonderstellung ein, ein Umstand, der noch dadurch
erhärtet wird, daß selbst mit einer schwachen Säure, nämlich mit Maleinsäure, die Schiffsche Base einer
o-Fluorphenyl-Verbindung (No. 38) protoniert wurde, was bei anders substituierten Verbindungen nicht eintritt.
Aus diesen experimentellen Befunden muß man schließen, daß bei den zur Diskussion stehenden Benzodiazepinen
mit einem o-FIuorphenylrest die Schiffsche Base durch starke Säuren, wie Salzsäure, sehr leicht
protoniert wird, daß aber auch mit schwachen Säuren eine Protonierung erfolgen kann.
Bei dieser Ausgangslage lag es nicht auf der Hand, das Monohydrochlorid von Flurazepam herzustellen.
Insbesondere mußte man annehmen, daß man durch Umsetzen der Base mit einer äquimolaren Menge Salzsäure
kein als Arzneimittel brauchbares, einheitliches e>o
Produkt, d. h. kein selektiv am basischen Stickstoffatom der Seitenkette protoniertes Produkt erhalten würde.
Bei dieser Ausgangslage hätte ein Fachmann kein Additionssalz mit einer starken Säure ausgewählt, sondern
ein Additionssalz mit einer möglichst schwachen h5 Säure, z. B. mit Fumarsäure, um das Fumarat, ein Salz,
das in der pharmazeutischen Industrie gängig ist, her-7in:tp||pn
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung des Monohydrochloridsalzes von 7-Chlorl-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
der Formel
CH2-CH2-N
CH2CH3
CH2CH3
zur Herstellung von Arzneitabletten oder -kapseln.
Das vorerwähnte Monohydrochloridsalz von Flurazepam
kann dadurch hergestellt werden, daß man Flurazepam mit nicht mehr als der äquimolaren Menge
Chlorwasserstoffsäure zur Reaktion bringt &der daß man das entsprechende Dihydrochlorid mit der äquimolaren
Menge Base oder mit Wasser umsetzt und daß man das gebildete Flurazepam-Monohydrochlorid isoliert
Die Umsetzung von Flurazepam mit nicht mehr als der äquimolaren Menge Chlorwasserstoffsäure erfolgt
zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, Aceton und dgl. Vorzugsweise
erfolgt die Umsetzung mit alkoholischer Salzsäure, z.B. äthanolischer Salzsäure, wobei das
Monohydrochlorid durch Zugabe von Äther ausgefällt werden kann. Bei Großansätzen kann das Monohydrochlorid
auch hergestellt werden, indem man in eine Lösung von Flurazepam eine äquimolare Menge Chlorwasserstoffgas
einleitet.
Die Umsetzung von Flurazepam-Dihydrochlorid mit der äquimolaren Menge Base wird ebenfalls zweckmäßig
in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, Aceton, Chloroform und dgl. oder Gemischen
davon, durchgeführt. Als Basjn kommen Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
Erdalkalihydroxyde wie Bariumhydroxyd, Amine wie Triäthylamin und dgl., in Betracht. Vorzugsweise
verwendet man eine Base, die mit Chlorwasserstoffsäure ein Salz bildet, welches im verwendeten Lösungsmittel
bzw. Lösungsmittelgemisch, löslich ist. In einer anderen, besonders bevorzugten Ausführungsform
wird Flurazepam als Base verwendet. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Dihydrochlorid
in Wasser gelöst und das gebildete Flurazepam-Monohydrochlorid mit einem geeigneten Lösungsmittel,
vorzugsweise Methylenchlorid, extrahiert.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Der verwendete Äther ist Diäthyläther.
38,8 g (0,1 Mol) 7-Chlor-1-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1
,S-dihydro^H-1,4-benzodiazepin-2-on
werden fein pulverisiert, in 115 ml Aethanol suspendiert und unter Rühren tropfenweise mit 16,8 ml 6 N ätha-
nolischer Salzsäure versetzt, wobei die Suspension allmählich in eine klare Lösung übergeht Nach beendeter
Zugabe wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückUeibende hellgelb
gefärbte öl in 28 ml Äthanol gelöst, mit 250 ml Äther
versetzt und über Nacht bei 0° stehen gelassen, wobei 7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1 ,'t-benzodiazepin^-on-rnonohydrochlorid
erhalten wird.
Smp. 202—203°.
Ben: C 59,44, H 5,70, N 9,90, Cl 16,71%;
gef.: C 59,56, H 5,84, N 9,80, Cl 16,98%.
In einem Rührkessel werden zu einem Gemisch von 563 kg Wasser, 10,60 kg 28%iger Natronlauge und
60,50 kg Toluol bei 25° unter gutem Rühren 15,54 kg (33,72 Mol) 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluor-
phenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid in Portionen zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten weitergerührt und anschließend in einen Spitzkessel transferiert Der Rührkessel wird mit 36,5 kg Toluol nachgewaschen. Diese Toluollösung wird mit den Reaktionsgemisch vereinigt Danach wird die wäßrige Phase abgetrennt, in einen zweiten Spitzkessel transferiert und
mit 48,5 kg Toluol extrahiert. Danach werden die beiden Toluolauszüge mit zweimal 40 kg und einmal 25 kg
Wasser gewaschen, vereinigt und in einen Destillationskessel transferiert Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 35° —45° abdestilliert. Nach dem Lösen des öligen Rückstandes in
31,0 kg abs. Äthanol läßt man während 30 Minuten 5,620 Liter einer 6,0 N äthanolischen Salzsäure zufließen, wobei die Temperatur durch Kühlen zwischen 25°
und 30° gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird während 5 Minuten weitergerührt Danach wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30° —35° abdestilliert, der Rückstand in 7,5 kg abs. Äthanol bei
25° gelöst mit 31,5 kg Äther versetzt und angeimpft. Nach dem Nutschen wird das kristalline Produkt mit
zweimal je 5,5 Liter eines auf 0° vorgekühlten Äther/ Alkohol-Gemisches (5,3:1) gewaschen und anschließend bei 60° und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluor-
phenyl)-13-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-on-monohydrochlorid erhalten wird, Smp. 203,5°.
23 g (5,0 mMol) 7-Chlor-l-(2-diätnylaminoäthyl)-
5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid und 2,1 g (5,4 mMol) 7-Chlor-l-
(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fiuorphenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden zusammen in 5 ml
Äthanol gelöst und mit 15 ml Äther versetzt. Nach Animpfen und Stehenlassen über Nacht wird 7-Chlor-1-
(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-on-monohydrochlorid erhalten
wird, Smp. 203°.
2,3g (5,0 mMol) 7-Chlor-1-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-f luorphenyl)-1,3-dihydro-2H -1,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid werden in 2,5 ml Äthanol suspendiert, mit einer Lösung von 033 g (5 mMol) Kalium
hydroxid in 2,5 ml Äthanol versetzt und während 30 Minuten auf der Schüttelmaschine geschüttelt Danach
wird das ausgefallene Kaliumchlorid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 3 ml eingeengt
Nach Zugabe von 3 ml Äther wird die schwach trübe Lösung filtriert, mit weiteren 3 ml Äther versetzt und
angeimpft wobei 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1,4-b? nzodiazepin-2-onmonohydrochlorid erhalten wird, Smp. 202—203°.
Ig (2,17 mMol) 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-
dihydrochlorid wird in 20 ml Wasser gelöst und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene
ίο eingedampft Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol/Äther liefert 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorpheny!)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-
monohydrochlorid, Smp. 202° —203°.
30, Pro Kapsel
7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)-5- 16,4 mg
(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-monohydrochlorid
Mannit 105,0 mg
Talk 8,1 mg
Die Aktivsubstanz, das Magnesiumstearat und der Talk werden nach und nach zusammengemischt und alsdann durch ein Sieb passiert. Danach wird das Mannit
zugemischt, das Ganze durch ein Sieb passiert und anschließend nochmals gemischt. Die Mischung wird
maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 7
Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:
Die Aktivsubstanz, das Magnesiumstearat und der Talk werden nach und nach zusammengemischt und
alsdann durch ein Sieb passiert. Danach wird das Mannit zugemischt, das Ganze durch ein Sieb passiert
und anschließend nochmals gemischt. Die Mischung wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Pro Kapsel | |
7-Chlor-l -(2-diäthylaminoäthyl)- | 32,8 mg |
5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H- | |
1 ,^-benzodiazepin^-on-mono- | |
hydrochlorid | |
Mannit | 88,1 mg |
Talk | 8,1 mg |
Magnesiumstearat | 1,0 mg |
Gesamtgewicht | 130,0 mg |
Beispiel 8
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung Beispiel 9
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung Beispiel 9
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung
her:
Pro Tablette 5 | ι η | 7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)- | Pro Tablett! | |
7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)- | 16,41 mg | 74,59 mg 1U | 5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H- | 11,00 mg |
5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H- | 50,00 mg | 1 ^-benzodiazepin^-on-mono- | ||
1 ,'t-benzodiazepin^-on-mono- | 6,00 mg | hydrochlorid | ||
hydrochlorid | 2,70 mg | Mannit | ||
Mannit | 0,30 mg (. | Maisstärke | 80,00 mg | |
Maisstärke | 150,00 mg | Polyvinylpyrrolidon | 50,00 mg | |
Polyvinylpyrrolidon | Talk | 6,00 mg | ||
Talk | Magnesiumstearat | 2,70 mg | ||
Magnesiumstearat | Gesamtgewicht | 0,30 mg | ||
Gesamtgewicht | 150,00 mg |
Die Aktivsubstanz, das Mannit und ein Teil der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischgerät gut gemischt
und anschließend mit einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Äthanol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff
befeuchtet, granuliert und getrocknet. Danach werden der Talk, das Magnesiumstearat und die restliche
Maisstärke zugefügt. Die Mischung wird vermischt und verpreßt.
Die Aktivsubstanz, das Mannit und ein Teil der Mais stärke werden in einem geeigneten Mischgerät gut ge
mischt und anschließend mit einer Polyvinylpyrrolidon
lösung in Äthanol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff befeuchtet, granuliert und getrocknet. Danacr
werden der Talk, das Magnesiumstearat und die rest liehe Maisstärke zugefügt. Die Mischung wire
vermischt und verpreßt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung des Monohydrochloridsalzes von 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-{2-fluorphenyl)-lp-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on der FormelCH2CH3CH2-CH2-N
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