DE2157112B2

DE2157112B2 - Benzodiazepin-Derivat

Info

Publication number: DE2157112B2
Application number: DE2157112A
Authority: DE
Inventors: Joseph Dr. Basel Hellerbach (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1971-06-08
Filing date: 1971-11-17
Publication date: 1980-10-09
Also published as: ZA717880B; MY7400115A; RO58965A; PH13530A; SE388856B; GB1331823A; LU65469A1; BG19173A3; CY868A; IE35846B1; NO133714C; DK127506B; AT313281B; FI51352B; CS155106B2; CA945989A; CH553792A; NL7116376A; FR2140371B1; SU444369A3

Description

CH₂CH₃

HCl

zur Herstellung von Arzneitabletten und -kapseln.

Die Verbindung 7-ChIor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (nachfolgend Flurazepam genannt) ist aus der DE-PS 14 45 874 sowie aus J. Med. Chem. 8, 815-821 (1965) bekannt Sie hat infolge ihrer hervorragenden therapeutischen Eigenschaften eine führende Stellung bei der Behandlung aller Schlafstörungen erlangt, insbesondere in den Fällen, die durch Einschlafstörungen, häufiges nächtliches Aufwachen oder verfrühtes Aufwachen am Morgen gekennzeichnet sind. Außerdem bewährt sie sich zur Regulierung des gestörten Schlaf-Waeh-Rhythmus und zur Behebung von Schlafstörungen, die infolge einer chronischen Krankheit auftreten. Die Verbindung wurde bisher in der Praxis als Dihydrochlorid eingesetzt, obschon dieses Dihydrochlorid bei der Verarbeitung zu einwandfreien und stabilen Arzneiformen große Schwierigkeiten bereitet. So ist das Dihydrochlorid beispielsweise sehr stark feuchtigkeitsempfindlich und liefert stark saure Lösungen. Es ist deshalb nur für die Herstellung von Kapseln geeignet, und selbst bei dieser pharmazeutischen Anwendungsform kann eine genügende Stabilität nur unter strenger Beobachtung gewisser arbeitstechnischer Beschränkungen, wie wasserfreie Granulation in Räumen mit weniger als 20% relativer Luftfeuchtigkeit, Verwendung von nur sehr schwer erhältlicher, wasserfreier Lactose, Lagerung der Kapseln über Silicagel und dgl., erzielt werden.

Trotz dieser geschilderten Nachteile wird — wie eingangs erwähnt — ausschließlich das Dihydrochlorid verwendet. Demgemäß war man bisher offenbar der Auffassung, daß dieses Dihydrochlorid praktisch das einzig brauchbare Salz des genannten Benzodiazepins darstellt.

Überraschenderweise wurde nun im Rahmen der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß sich das entsprechende Monohydrochlorid leicht herstellen läßt und daß die therapeutischen Eigenschaften des Monohydrochlorids mit denjenigen des Dihydrochlorids übereinstimmen. Ferner wurde festgestellt, daß das Monohydsochlorid überraschenderweise nicht die obenerwähnten Nachteile des Dihydrochlorids besitzt So kann das Monohydrochlorid ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen gaienisch verarbeitet werden.

Um dies zu zeigen, wurden Kapselfüllmasse und Tabletten hergestellt welche Flurazepam Mono- bzw. Dihydrochlorid enthalten. Diese Produkte wurden zusammen mit Flurazepam Mono- bzw. Dihydrochlorid-Wirkstoff imter verschiedenen Bedingungen gelagert

ίο Die Resultate dieser Versuche können wie folgt zusammengefaßt werden:

a) KapselfüUstoff

Der KapselfüUstoff enthält 25% Mono- bzw. Dihydrochlorid von Flurazepam und 75% Mannitol. Schon zu Beginn zeigt sich ein Unterschied zwischen dem KapselfüUstoff enthaltend das Monohydrochlorid von Flurazepam und dem KapselfüUstoff enthaltend das Dihydrochlorid von Flurazepam, indem der KapselfüUstoff enthaltend das Dihydrochlorid gelblich ist wogegen der KapselfüUstoff enthaltend das Monohydrochlorid weiß ist.

Beim KapselfüUstoff enthaltend das Dihydrochlorid zeigt sich eine rasche Verfärbung. So z. B. ist der KapselfüUstoff enthaltend das Dihydrochlorid nach 6 Tagen Lagerung bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 86 und 75,5% ausgesprochen gelb und naß und deshalb

x> für ein weiteres Verarbeiten technisch ungeeignet. Demgegenüber präsentiert sich der KapselfüUstoff enthaltend das Monohydrochlorid unter denselben Bedingungen als praktisch weiß und trocken.

b) Tabletten

Es werden in herkömmlicher Weise Tabletten hergestellt; die Zusammensetzung der Tabletten ist wie folgt:

30 mg Flurazepam-Monohydro-

chlorid

32,58 mg Flurazepam-Dihydrochlorid
112 mg 109,42 mg Mannitol
125 mg 125 mg Maisstärke

2 mg 2 mg Hydroxypropyl-Methyl-

cellulose (HPMZ)

22 mg 22 mg mikrokristalline Cellulose

8,1 mg 8,1 mg Talk
■>() 0,9 mg 0,9 mg Magnesiumstearat
300 mg 300 mg Gesamtgewicht

Schon nach der Herstellung kann ein leichter Unterschied dieser beiden Tablettentypen beobachtet werden, indem die das Dihydrochlorid enthaltenden Tabletten gelblich sind, wogegen die das Monohydrochlorid enthaltenden Tabletten weiß sind.

Nach 3 Tagen Lagerung bei 35 urd 45° C und bo 85%iger relativer Luftfeuchtigkeit sind die das Monohydrochlorid enthaltenden Tabletten noch praktisch weiß, wogegen die das üihydrochlorid enthaltenden Tabletten sich stark gelb zu verfärben beginnen. Nach 6 Tagen bei 75- und 86%iger relativer Luftfeuchtigkeit f>5 sind die das Dihydrochlorid enthaltenden Tabletten ausgesprochen gelb mit stark gelben Flecken, wogegen die das Monohydrochlorid enthaltenden Tabletten noch praktisch weiß sind.

c) Wirkstoff

Der ursprünglich gelbliche Flurazepam-Dihydrochlorid-Wirkstoff verflüssigt sich nach 7 Tagen bei 86%iger relativer Luftfeuchtigkeit und ebenfalls nach s 7 Tagen bei 76,5%iger relativer Luftfeuchtigkeit Nach 4 Tagen bei 86%iger relativer Luftfeuchtigkeit tritt bereits eine teilweise Verflüssigung ein. Abgesehen von dieser Verflüssigung wird eine stark gelbe Verfärbung beobachtet, wogegen der Flurazepam-Monohydro- ι ο chlorid-Wirkstoff unter denselben Bedingungen weiß und trocken bleibt

Die vorerwähnte Verfärbung des Dihydrochlorid-Wirkstoffs sowie der galenischen Formen mit dem Dihydrochlorid-Wirkstoff sind ein Anzeichen für die rasche chemische Zersetzung. Eine galenische Verarbeitung des Dihydrochlorids ist nur unter sorgfältigen Arbeitsbedingungen (sehr tiefe relative Luftfeuchtigkeit) möglich.

Bei allen diesen Vorteilen, die das Flurazepam-Mono-hydrochlorid zeigt, lag dessen Herstellung jedoch keinesfalls auf der Hand, was aus den nachfolgenden Bemerkungen hervorgeht

In J. Med. Chem. 8,815-821 (1965), werden mehrere in 1-Stellung basisch substituierte Benzodiazepinone beschrieben, wobei sie entweder als freie Basen oder in Form von Addilionssalzen mit Salzsäure oder Maleinsäure identifiziert werden.

Bei den dort offenbarten Additionssalzen mit Salzsäure sind mit Ausnahme von Nummer 32 stets alle vorhandenen Stickstoffatome der Seitenkette protoniert, wobei Nummer 32 wohl deshalb eine Ausnahmestellung einnimmt, da bei der Piperazinoseitenkette ein sekundäres und tertiäres Stickstoffatom in Konkurrenz stehen. Bei den meisten dieser Additionssalze mit Salzsäure ist jedoch zusätzlich noch die Schiffsche Base protoniert, und es fällt auf, daß die Schiffsche Base dann, wenn in 5-Stellung des Benzodiazepins ein o-Fluorphenylrest zugegen ist, immer protoniert ist, während bei entsprechenden, im 5ständigen Phenylrest unsubstituierten Verbindungen die Schiffsche Base nicht immer protoniert ist. Die o-Fluorphenyl-Verbindungen nehmen demnach innerhalb dieser Verbindungsgruppe eine Sonderstellung ein, ein Umstand, der noch dadurch erhärtet wird, daß selbst mit einer schwachen Säure, nämlich mit Maleinsäure, die Schiffsche Base einer o-Fluorphenyl-Verbindung (No. 38) protoniert wurde, was bei anders substituierten Verbindungen nicht eintritt.

Aus diesen experimentellen Befunden muß man schließen, daß bei den zur Diskussion stehenden Benzodiazepinen mit einem o-FIuorphenylrest die Schiffsche Base durch starke Säuren, wie Salzsäure, sehr leicht protoniert wird, daß aber auch mit schwachen Säuren eine Protonierung erfolgen kann.

Bei dieser Ausgangslage lag es nicht auf der Hand, das Monohydrochlorid von Flurazepam herzustellen. Insbesondere mußte man annehmen, daß man durch Umsetzen der Base mit einer äquimolaren Menge Salzsäure kein als Arzneimittel brauchbares, einheitliches e>o Produkt, d. h. kein selektiv am basischen Stickstoffatom der Seitenkette protoniertes Produkt erhalten würde. Bei dieser Ausgangslage hätte ein Fachmann kein Additionssalz mit einer starken Säure ausgewählt, sondern ein Additionssalz mit einer möglichst schwachen h5 Säure, z. B. mit Fumarsäure, um das Fumarat, ein Salz, das in der pharmazeutischen Industrie gängig ist, her-7in:tp||pn

Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung des Monohydrochloridsalzes von 7-Chlorl-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on der Formel

CH₂-CH₂-N

CH₂CH₃

zur Herstellung von Arzneitabletten oder -kapseln.

Das vorerwähnte Monohydrochloridsalz von Flurazepam kann dadurch hergestellt werden, daß man Flurazepam mit nicht mehr als der äquimolaren Menge Chlorwasserstoffsäure zur Reaktion bringt &der daß man das entsprechende Dihydrochlorid mit der äquimolaren Menge Base oder mit Wasser umsetzt und daß man das gebildete Flurazepam-Monohydrochlorid isoliert

Die Umsetzung von Flurazepam mit nicht mehr als der äquimolaren Menge Chlorwasserstoffsäure erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, Aceton und dgl. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit alkoholischer Salzsäure, z.B. äthanolischer Salzsäure, wobei das Monohydrochlorid durch Zugabe von Äther ausgefällt werden kann. Bei Großansätzen kann das Monohydrochlorid auch hergestellt werden, indem man in eine Lösung von Flurazepam eine äquimolare Menge Chlorwasserstoffgas einleitet.

Die Umsetzung von Flurazepam-Dihydrochlorid mit der äquimolaren Menge Base wird ebenfalls zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, Aceton, Chloroform und dgl. oder Gemischen davon, durchgeführt. Als Basjn kommen Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Erdalkalihydroxyde wie Bariumhydroxyd, Amine wie Triäthylamin und dgl., in Betracht. Vorzugsweise verwendet man eine Base, die mit Chlorwasserstoffsäure ein Salz bildet, welches im verwendeten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch, löslich ist. In einer anderen, besonders bevorzugten Ausführungsform wird Flurazepam als Base verwendet. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Dihydrochlorid in Wasser gelöst und das gebildete Flurazepam-Monohydrochlorid mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, extrahiert.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Der verwendete Äther ist Diäthyläther.

Beispiel I

38,8 g (0,1 Mol) 7-Chlor-1-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1 ,S-dihydro^H-1,4-benzodiazepin-2-on werden fein pulverisiert, in 115 ml Aethanol suspendiert und unter Rühren tropfenweise mit 16,8 ml 6 N ätha-

nolischer Salzsäure versetzt, wobei die Suspension allmählich in eine klare Lösung übergeht Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückUeibende hellgelb gefärbte öl in 28 ml Äthanol gelöst, mit 250 ml Äther versetzt und über Nacht bei 0° stehen gelassen, wobei 7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1 ,'t-benzodiazepin^-on-rnonohydrochlorid erhalten wird. Smp. 202—203°.

C21 H₂₃N₃OClF · HCl (424,34):

Ben: C 59,44, H 5,70, N 9,90, Cl 16,71%; gef.: C 59,56, H 5,84, N 9,80, Cl 16,98%.

Beispiel 2

In einem Rührkessel werden zu einem Gemisch von 563 kg Wasser, 10,60 kg 28%iger Natronlauge und 60,50 kg Toluol bei 25° unter gutem Rühren 15,54 kg (33,72 Mol) 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluor-

phenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid in Portionen zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten weitergerührt und anschließend in einen Spitzkessel transferiert Der Rührkessel wird mit 36,5 kg Toluol nachgewaschen. Diese Toluollösung wird mit den Reaktionsgemisch vereinigt Danach wird die wäßrige Phase abgetrennt, in einen zweiten Spitzkessel transferiert und mit 48,5 kg Toluol extrahiert. Danach werden die beiden Toluolauszüge mit zweimal 40 kg und einmal 25 kg Wasser gewaschen, vereinigt und in einen Destillationskessel transferiert Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 35° —45° abdestilliert. Nach dem Lösen des öligen Rückstandes in 31,0 kg abs. Äthanol läßt man während 30 Minuten 5,620 Liter einer 6,0 N äthanolischen Salzsäure zufließen, wobei die Temperatur durch Kühlen zwischen 25° und 30° gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird während 5 Minuten weitergerührt Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30° —35° abdestilliert, der Rückstand in 7,5 kg abs. Äthanol bei 25° gelöst mit 31,5 kg Äther versetzt und angeimpft. Nach dem Nutschen wird das kristalline Produkt mit zweimal je 5,5 Liter eines auf 0° vorgekühlten Äther/ Alkohol-Gemisches (5,3:1) gewaschen und anschließend bei 60° und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluor- phenyl)-13-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-on-monohydrochlorid erhalten wird, Smp. 203,5°.

Beispiel 3

23 g (5,0 mMol) 7-Chlor-l-(2-diätnylaminoäthyl)-

5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid und 2,1 g (5,4 mMol) 7-Chlor-l-

(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fiuorphenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden zusammen in 5 ml Äthanol gelöst und mit 15 ml Äther versetzt. Nach Animpfen und Stehenlassen über Nacht wird 7-Chlor-1-

(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-on-monohydrochlorid erhalten wird, Smp. 203°.

Beispiel 4

2,3g (5,0 mMol) 7-Chlor-1-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-f luorphenyl)-1,3-dihydro-2H -1,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid werden in 2,5 ml Äthanol suspendiert, mit einer Lösung von 033 g (5 mMol) Kalium hydroxid in 2,5 ml Äthanol versetzt und während 30 Minuten auf der Schüttelmaschine geschüttelt Danach wird das ausgefallene Kaliumchlorid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 3 ml eingeengt Nach Zugabe von 3 ml Äther wird die schwach trübe Lösung filtriert, mit weiteren 3 ml Äther versetzt und angeimpft wobei 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-1,4-b? nzodiazepin-2-onmonohydrochlorid erhalten wird, Smp. 202—203°.

Beispiel 5

Ig (2,17 mMol) 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on- dihydrochlorid wird in 20 ml Wasser gelöst und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene ίο eingedampft Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol/Äther liefert 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-(2-fluorpheny!)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on- monohydrochlorid, Smp. 202° —203°.

Beispiel 6 Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

30, Pro Kapsel

7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)-5- 16,4 mg (2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-monohydrochlorid

Mannit 105,0 mg

Talk 8,1 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg Gesamtgewicht 130,0 mg

Die Aktivsubstanz, das Magnesiumstearat und der Talk werden nach und nach zusammengemischt und alsdann durch ein Sieb passiert. Danach wird das Mannit zugemischt, das Ganze durch ein Sieb passiert und anschließend nochmals gemischt. Die Mischung wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 7 Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

	Pro Kapsel
7-Chlor-l -(2-diäthylaminoäthyl)-	32,8 mg
5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-
1 ,^-benzodiazepin^-on-mono-
hydrochlorid
Mannit	88,1 mg
Talk	8,1 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
Gesamtgewicht	130,0 mg

Beispiel 8
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung Beispiel 9
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung

her:

	Pro Tablette 5	ι η	7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)-	Pro Tablett!
7-Chlor-1 -(2-diäthylaminoäthyl)-	16,41 mg	74,59 mg ^1U	5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-	11,00 mg
5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-		50,00 mg	1 ^-benzodiazepin^-on-mono-
1 ,'t-benzodiazepin^-on-mono-		6,00 mg	hydrochlorid
hydrochlorid	2,70 mg	Mannit
Mannit	0,30 mg ₍.	Maisstärke	80,00 mg
Maisstärke	150,00 mg	Polyvinylpyrrolidon	50,00 mg
Polyvinylpyrrolidon		Talk	6,00 mg
Talk	Magnesiumstearat	2,70 mg
Magnesiumstearat	Gesamtgewicht	0,30 mg
Gesamtgewicht	150,00 mg

Die Aktivsubstanz, das Mannit und ein Teil der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischgerät gut gemischt und anschließend mit einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Äthanol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff befeuchtet, granuliert und getrocknet. Danach werden der Talk, das Magnesiumstearat und die restliche Maisstärke zugefügt. Die Mischung wird vermischt und verpreßt.

Die Aktivsubstanz, das Mannit und ein Teil der Mais stärke werden in einem geeigneten Mischgerät gut ge mischt und anschließend mit einer Polyvinylpyrrolidon lösung in Äthanol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff befeuchtet, granuliert und getrocknet. Danacr werden der Talk, das Magnesiumstearat und die rest liehe Maisstärke zugefügt. Die Mischung wire vermischt und verpreßt.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung des Monohydrochloridsalzes von 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-5-{2-fluorphenyl)-lp-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on der Formel

CH₂CH₃

CH₂-CH₂-N