DE2149326A1

DE2149326A1 - 2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-carboxamide und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2149326A1
Application number: DE19712149326
Authority: DE
Inventors: Moffett Robert Bruce
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1970-10-05
Filing date: 1971-10-02
Publication date: 1972-04-06
Also published as: IL37724A0; NL7113348A; US3718646A; FR2110217B1; BE773515A; FR2110217A1; GB1298300A; IL37724A

Description

RECHTSANWÄLTE DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIt ι \ flUt 1Q71

aUFRED HOEPPENER ^{L lf}

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JÜR. HANS CHR. BEIL

023 FRAKKFUKTAM AAAIN-HQCHSf

Unsere Nr. 17374

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

2_>3-Mhydro-2~oxo»^-phenyl-lH-l_t _| 4-'b.enzodiazepin-l-carboxamide und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft N-substituierte 2,3-Di hydr*o-2-oxo-5-phenyl-lH~l, 4-benzodiazepin-l-carboxamide der allgemeinen Formel

II

O=C-N-R-,

¹

Rr II

v/orin i;-, einen Alkonylreat n-it 3 bio 8 Kohlenstoffatomen,

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einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkylrest, dessen Alkylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoff atome besitzt und dessen Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, R-, ^R*> ^i ^unci R5 ^ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano- oder Trifluormethylgruppe und R,- ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, " sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R^, E^, R, , R^ und Rg obige Bedeutung haben, mit einem Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Ilalogenalkylisocyanat umsetzt. Die Produkte der Formel II eignen sich, als Tranquilizer und als Sedativa.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein l,3-Dihydro-2-oxo-5~phenyl-2Ii-l,4-benzodiazepin (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkenylisocyanat, Halogenalkylisocyanat oder Cycloalkylisocyanat zu dem Carboxamid der Formel II umsetzt.

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Die Verbindungen der Formel II werden dadurch in Säureadditionssalze übergeführt, daß man das Carboxamid mit der stöchiometrischen Menge einer Säure umsetzt, d.h. ein Äquivalent der Verbindung II mit einem Äquivalent Säure. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in einem wasserfreien Medium und mit wasserfreier Säure wie in Methanol oder Äthanol gelöstem Chlor- oder Bromwasserstoff. Weiterhin eignen eich Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Zitronensäure und Cyclohexansulfaninoäure.

Zu den Hiederalkylgruppen mit 1-3 C-Atomen gehören Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl.

Zu den liiederalkenylgruppen mit 3-8 C-Atomen gehören beispielsweise Allyl, Crotonyl, 3-Penten·«- 1-yl, 2-Pen-ten-l-yl, 2-Hexen-l-yl, 3-Hexen-l-yl, k-Hexen-1-yl, 3-Hepten-1-yl, 5-Octen-l-yl, 2-Methyl-3-hepten-l-yl, 3-Octen-2-yl oder i+-Hexen-3-yl.

Zu den niederen Halogenalkylgruppen mit 2-6 C-Atomen gehören 2-Chloräthyl, 2-Chlor propyl, if-Chlorbutyl, 5-Brompentyl, if-Jodpentyl, 3-Fluorpropyl, 3-Bromhexyl, 5-Chlorpentyl oder 2-Jodäthyl.

Als Cycloalkylgruppen werden vorliegend Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl einge setzt.

Die Verbindungen der Formel II einschl. ihrer Säureadditionssalze wirken sedativ, tranquilisierend und muskelentspannend bei Säugetieren und Vögeln.

ijU den Grflndungsf.-emäßen Säureadditionssalzen der

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Verbindungen der Formel II gehören die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Acetate, Lactate, Tartrate, Citrate oder Methansulfonate. Man erhält sie durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit der stochiometrischen Menge einer ausgewählten, pharmazeutisch verträglichen Säure.

Die sedative Wirkung des N-Allyl-7-chlor-2,3~dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l, /f-benzodiazepin-l-carboxamids wird durch folgende Versuche an Mäusen aufgezeigt:

Ifohrversuch; (Med. Exp. /+, 11, 196.1).

Die v/irksame intraperitioneale Dosis für 50 % Mäuse (EDj-q) beträgt 0,8 mg/kg. Mit diesem Versuch wurde das Vermögen der Mäuse ermittelt, innerhalb von 30 Sekunden aus einem vertikalen Glaszylinder zurück und herauszukommen. Bei der wirksamen Dosis verfehlten dies 50 % der Mäuse.

Schalenversuch:

ITichtbehandelte Mäuse in Petri-Schalen (Durc hines scr 10 cm, Höhe 5 cm, teilweise in Hobelspänen eingebettet) klettern in sehr kurzer Zeit heraus. Länger als drei Minuten in der Schale verbleibende Mäuse ließen auf tranquilisierende Wirkung schließen. ED^₀ entsprach dei\ienl/-on Dosis an Testvorbindung, bei dor ^O % der Iiäusc in dor Schale verblieben. Bei diesem Versuch betrug der ED₁-Q-Wert (intrauGi-itonoale Vorabfolgung) 0,8 mg/kg.

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So ckelverSU ch;

Die nichtbehandelte Maus verläßt den Sockel in weniger als einer Minute, um den Boden eines normalen Mäusekastens wieder zu erreichen. Tranquilisierte Mäuse verblieben langer als eine Minute auf dem Sockel. Der ED™-Wert (intraperitoneale Verabfolgung) betrug etwa 0,8 mg/kg.

ITiko tin-Antagonismus;

Mäusen in einer Sechsergruppe injizierte man als ■Testverbindung Ii-Allyl-7~chlor-2,3-"dihydro~2-oxo-5-phenyl-lH-ljif-benzodiazepin-l-carboxamid. Nach dreißig Minuten injizierte man den Mäusen einschl. der Kontrolltiere 2 mg/kg liikotinsalicylat. Bei den Kontrolltieren stellten sich Überstimulationen ein, nämlich 1.) Konvulsionen rait anschließenden 2.) tonischen Streckmuskelanfällen, die 3·) zum Tode führten. Sine intraperitoneale Dosis von G,18 mg/kg dor Testverbindung schützte 50 % der Mäuse gegen 2.) und 3·)·

Antagonismus gegen Strychnin (als Sulfat):

Die wirksame ED^-Dosis des N-Allyl-7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I, ij.-benzodiazepin-l-carboxamids betrug bei Mäusen bei oraler Verabreichung 5»6 mg/kg. Der Versuch bestand darin, daß man Gruppen von sechs Mäuaen als Testverbindung Ii-Allyl-7-chlor-2,3~dihydro-2-oxo-5-phenyl~lH-l,4-benzodiaaepin-l~carboxamid oral verabreichte und nach 30 Minuten 3 mg/kg Strychninsulfat intraperitonoal folgen ließ. Die nach vier Stunden Überlebenden bezeugten die Wirksamkeit der Verbindung als

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muskelentspannendes und krampflösendes Mittel. Eine Dosierung von 3 mg/kg Strychninsulfat war routinemäßig für alle Kontrollmäuse tödlich.

Nachstehende Verbindungen haben bei intraperitonealer Verabfolgung folgende ED^-Werte:

► ED₁₅₀ (in mg/kg) Verbindung ^y >. Rohr Schale Sockel Hi ^;

N-Allyl-7-cyano-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l, If-benzodiazepin-1-carboxamid 16 6,3 9 k>5

N-Cro tyl-7-chlor-2,3-dihydrο-2-oxo-5-phenyl-lH-l,/L-benzodiazepin-1-carboxamid 3jl 2 4 1,6

rf-(2-Chloräthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-piienyl-lH-l,if-benzodiazepin~l-carboxamid 76,3 3»5 ^i- 0,3

7-Chlor-H-cyclopropyl-2,3-dihydro^-oxo-^-phenyl-lH-ljif-benzudiazepin-1-carboxamid 7 2,8 7 3

7-Chlor-H-cyclohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I,4-benzodiazepin-1-carboxamid 28 159 7200 o,4

Hi⁺^ = Nikotin-Antagonismus 3.) ·

Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formen gehören pharmazeutische Präparate für die orale, parentera-Ie und rektale Verabreichung, wie Tabletten mit und ohne überzug, Pulverbriefchen, Kachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile Formen zur Injektion, Suppo-

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sitorien oder Bougies, Kohlenhydrate (Lactose), Proteine, Lipoide, Calciumphospliat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose usw« können als Verdünnungsmittel, als Trägerstoffe oder zum Überziehen, verwendet werden. Öle wie Kokosöl, Sesamöl, Safloröl, Baumwollöl, Erdnußöl können für die Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes eingesetzt werden· Süßungs-, Färb- und Geschmacksstoffe können zugesetzt werden.

Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Weizenmehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl oder Mehl hergestellt werden.

Zur Linderung von Spannungs- und Angstzuständen bei Säugetieren und Vögeln, wie sie z.B. dann auftreten, wenn die Tiere auf Reisen sind, können die Verbindungen der Formel II als Tranquilizer in oral oder durch Injektion zu verabfolgenden Zubereitungen in einer Dosierung von 0,2 - 20 mg/kg verwendet werden.

Es können auch andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II hergestellt werden, so z.B. FluorkiecelsäuroadditionsGalze als Mottenmittel oder die Triciiloracetate als Herbizid gegen Johnson-Gras, Bermuda-Grac, selben und grünen Fuchsschwanz und Queckengras.

Die Ausgangsstoffe der Formel I, nämlich substituierte oder nicht substituierte 1,3-Dihydro-^-phenyl-21I-l,/[-benzodiasepin-2-one, sind bekannt. Beispiele hieri'iir rjind:

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-δι , 3-Dihydro-5-piienyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on j 6-Chlor-l, 3-dihydro-.5-(in-bromphenyl) -2H-1, 4--benzodiazepin-2-onj

7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on J

7-BΓom-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l, if-benzodiazepin-2-on; 7-Nitro-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,if-benzodiazepin-2-onj 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-(3, Zf-dimethyl phenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-onj

1 ^-Dihydro-!?- (2-methyl-4-chlorphenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on;

9-Brom-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, ■if-benzodiazepin-2-on j 7-Methyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onj 9-Witro-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,/4-benzodiazepin-2-onj 7-Fluor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on; 7-TrifluoΓmethy.l-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on;

9-Trif luormethyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2II-l, 4-benzodiazepin-2-on;

9-Cyano-1,3-dihydro-5-/"P-(trifluormcthyl)-phenylJ7-2H-1, /f-benzodiasepin-2-on;

7,9-Dichlor-l, 3-dihydro -5- (ο -chlorphcnyl) -2H-1, .'f-benso diazepin-2-on;

diazepin-2-onj

7- Jo d-1,3-dihydro -¹J- (ο -fluor phenyl) -211-1, /(-benzo d:i aaepin-2-on;

2098 1 B/ 17 93 SAD OBlCa(NAt.

— Q _

3-Methyl-l,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on j

7-Fluor-l, 3-dihydro-.5- (o-f luorphenyl) -2H-1, if-benzodiazepin-2-on;

3-Methyl-l,3-dihydro-5-(p-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;

7-Hitro-l,3-dihydro-5-(2,4-dijodphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on;

7,8-Dinitro-l ,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1, ^-"benZodiazepin-2-on;

'7_Brom-l, 3-dihydro -5- (ο -brornphenyl) -2H-1, if-benzo diazepin-2-on;

7-Methyl-l, 3-dihydro -5-(3,5-dichlorphenyl) -2H-1, /f-benzodiazepin-2-thion;

7-Cyano-l, 3-dihydro-5- (2, if-dibromphenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-onj

3,6,8-Triinethyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on;

7-'i'rifluormethyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onj

6,7-Difluor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;

h -ii bhyl-1,3-dihydro-^- (2, if-dipropyl phenyl) -2II-.1,4-beii20-diazGpin-2-on;

6, ü'-Diä thyl-1,3-dihydro-5- (ra-äthylphenyl) -2H-1, if-benzodiazeuin-2-on;

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- ίο -

3-Propyl-6-nitro-l,3-dihydro-5-(o-cyanophenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und dgl..

Das erfindungsgemäße Verfahren wird so ausgeführt, daß man ein bestimmtes l^-Dihydro-^-phenol^H-lj^-benzodiazepin-2-on (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diäthylenglycol, Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan und vorzugsweise in einem Äther wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dipropyläther oder Dibutyläther mit

ψ dem gewählten Isocyanat umsetzt. Derartige Isocyanate sind Allyl-, Crotyl-, 3-Pentenyl-, 3-Hexenyl-, 4-Heptenyl-, 4-Octenyl-, 2-Chloräthyl-, 2-Bromäthyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclo hexylisocyanat. Nach der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Umsetzung in einer Stickstoffatmosphäre bei Rückflußtemperatur des Gemisches, jedoch nicht bei mehr als 125°C und unter Verwendung eines Isocyanatüberschusses, der das 5- bis 15-fache der stöchiometrisch erforderlichen Menge beträgt. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch - vorzugsweise in vacuo - eingedampft und das erhaltene Produkt in herkömmlicher V/eise

^ z.B. durch Extraktion, Umkristallisierung oder Chromatographie gereinigt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiterhin erläutern.

Beispiel 1;

ir-Allyl-7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l, ij-benzodiazepin-1-carboxamid.

Sine Lösung von 5,>2 g (0,02 Hol) 7-Chlor-l,3-äihydro-

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- li -

5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 11,? ml (16,6 g, 0,2 Mol) Allylisocyanat in 73 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff 21,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde in vacuo zur Trockne eingedampft und mit Toluol unter Bildung eines gelben Gummis durchgespült. Dieses gummiartige Material wurde in 100 ml 2-Propanol gelöst, heißfiltriert, auf 50 ml eingeengt und gekühlt. Man erhielt 4,76 g (67,5 %) N-Allyl-7~chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I,4-benzodiazepin-l-carboxamid in Form weißer seidiger Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 102-105° .

Analyse

berechnet für C₁QH₁₆ClNvO₂

C 64,52} H 4,56; Cl 9,99; H ll,88j gefunden: C 64,47$ H 4,77; Cl 9,96; IJ 12,03.

Beispiel 2:

7-Chlor-l-(2-chloräthylcarbamoyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-bensodiazepin-2-on.

j3ine Lösung von 5,42 ς (0,02 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 7,4 g (0,07 Hol) 2-ChlorLLthylisocyanat in 75 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff 39 Stunden bei Iiau;.:temperatur und dann weitere 96 Stunden unter Rückfluß goruhrt. Von Zeit zu äeit setzte man weiteres 2-Chloräthylisocyanat (insgesamt 25 g) zu. Die Lösung wurde j_n vacuo letztlich •p.it Hilfe einer ilochvakuumpum^e eingedampft und ergab u,ü c: ."Tuniniaa^tireu Ilaterial. Dieses wurde über 800,0 g

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Kieselerde chroraatographiert und mit 50 % Äthylacetat in Cyclohexan eluiert. Es wurden 31 Fraktionen von je 100 ml aufgefangen. Die Fraktionen 13-17 ergaben nach Eindampfen einen gelben Feststoff, der aus 2-Propanol umkristallisiert wurde und 2,5 g (33 %) weißes kristallines 7-Chlor-l-(2-chloräthylcarbamoyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 110-112° ergab.

Analyse

berechnet für ^ci8^Hi^rC1IS°2

C 57,44; H 3,98j Cl 18,88; N 11,17; gefunden: C 57,7Oj H 3,91; Cl 19,09; N 11,17.

Beispiel 3:

7-Chlor-ίί-crotyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiaz e pin-1-carbοxamid.

Eine Lösung von 5,42 g (0,02 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2II-l,4-benzodiazepin-2-on und 9,45 e (0,0973 Mol) Crotylisocyanat in 75 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff 84 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann dampfte man die Lösung in vacuo (schließlich mittels Hochvakuumpumpe) bei 60⁰C zur Trockne ein und erhielt hellgelbes gummi- oder glasartiges Material. Dieses wurde in Chloroform gelöst, mit 10 g Kieselerde vermischt, eingedampft und über eine Säule gegeben, die mit 500,0 g mit Benzol benetzter Kieselerde gefüllt war. Die Säule wurde 44 mal mit je 100 ml 5 %-igem Methanol in Benzol eikuiert. Die Fraktionen 29-33 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft (Gewicht 5,7 g). Der erhaltene Stoff

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wurde nit Cyclohexan gekocht, aus dem Ausgangsmaterial filtriert und zu einem kleinen Volumen eingedampft, das nach Stehenlassen einen kristallinen Feststoff er gab. Die fraktionierte Kristallisation aus Cyclohexan wurde noch zweimal wiederholt und ergab 1,7 g (23 %) weißes kristallines 7-Chlor-H-crotyl~2,3~dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid mit einem Schmolzpunkt von 114-116° .

Analyse

berechnet für ^C2o^Hl8^G1W3°2

C 65,31; H 4,93; Gl 9,64; N 11,42; gefunden: C 65,46; H 4,87; Cl 9,68; N 11,11.

Beispiel 4,;

N-Allyl-7-cyano-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-carboxamid.

Ein Gemisch aus 2,1 g (0,01 Mol) 7-Cyano-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5,8 ml Allylisocyanat und 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff unter Rückfluß und unter Rühren erhitzt. Der Feststoff löste sich bald. Ab und zu gab man weiteres Allyliso cyanat zu, bis die insgesamt zugesetzte Menge etwa 40 ml erreicht hatte. Nach 68-stündigem Rückfluß und 3 Tagen Stehen bei Raumtemperatur (ca. 22-25⁰C) verblieb nur spurenweise Ausgangsmaterial. Die Lösung wurde in vacuo zur Trockne eingedampft, nach Zugabe und Verdampfen von Toluol

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erhielt man einen kristallinen festen Rückstand, den man in 100 ml 2-Propanol löste, heißfiltrierte und auf 70 ml einengte. Nach dem Kühlen wurden die entstehenden Kristalle gewonnen und getrocknet. Sie ergaben 2,6 g {75 %) gelbe Kristalle von N-Allyl-7-cyano-2,3-dihydro-2-oxo -5-phenyl-lH-l, if-benzodiazepin-l-carboxamid _t Schmelzpunkt 137,5 - 139°C (unter Zersetzung).

Analyse

berechnet für C₂C)H-,/-11,O₂ϊ

C 69,74; H 4,68; N 16,27; gefunden: C 69,55; H Jf,61; N 16,66.

Beispiel 5?

7-Chlor-N-cyclopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-carboxamid.

A. Cyclopropylisocyanat.

Eine Suspension von 35,8 g (0,55 Mol) getrocknetem Natriumazid in 200 ml Triäthylenglycoldimethyläther (Triglyme) in einem 1 Liter Kolben, der mit Rührwerk, Thermometer, Tropftrichter und Vigreux-Säule mit angeschlossenem Zweihalskolben mit Trockeneiskühlung versehen war, wurde auf etwa 5 gekühlt und es wurden im Verlauf von 10 Minuten unter Stickstoff bei 0 - 5°C tropfenweise 52,25 g (0,5 Mol) Cyclopropyl-carbonylchlorid (Siedepunkt 100-117⁰G) zugesetzt. Nach einstündigen Sühren Lei

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O - 25 C wurde das Gemisch im Wasserbad langsam erwärmt. Βοί etwa 55° C begann Stickstoff zu entweichen, und bei 7O-IO3 C entwickelte er sich rasch. Im ölbad erhitzte man den Kolben auf I7I C, und das Produkt würde bei 56 mm R;z destilliert. Nach Umdestillieren durch eine 2,13 m hohe Säule (3,175 min Spiralfüllkörper) ergab das Destillat 25,67 C- (62 %) Cyclopropylisocyanat als Flüssigkeit r.it einem Siedepunkt von 87°G (Atmosphärendruck); np^b 1,4210; d^ 1,00.

Analyse

berechnet für C_} Η,-ϊίΟ:

C 57,82; H 6,07; N 16,86; gefunden: C 57,02; H 6,06; N 17,00.

B. 7-Chlor-N-cyclopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lII-1,4-benzodiazepin-l-carboxamid.

Eine Lösung von if,07 g (0,015 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-lII-l,i{-benzodiazepin-l-on in 15 g (15 mlJ 0,13 Mol) Cyclopropylisocyanat (in drei Teilmengen zu Beginn, am 1. und am 3· Tag) wurde unter Stickstoff 5 Tage unter Rückfluß gerührt. Mach Eindampfen der Lösung in Yacuo zur Trockne, Zugabe und Abdampfen von Toluol erhielt man eine Gummisubstanz, die man über eine Säule, die mit 500 g Kieselerde gefüllt war, gab und mit 1 % Methanol in Chloroform eluierte. Die Säulenfraktionen 23-26 (je 100 ml) wurden vereinigt, eingedampft und aus Cyclohexan und anschließend aus 2-Propanol umkristalli siert. Man erhielt 1,7 G (32 %) 7-Chlor-IT-cyclopropyl-

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2,3-dihydror2-oxo~5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid als weiße Kristalle rait einem Schmelzpunkt von 142-144°C (Zersetzung unter Schaumbildung); die Schmelze verfestigte sich wieder bei etwa 146⁰C und schmolz wieder bei 211-213 C. Eine Analysenprobe schmolz bei I46-148⁰C und schmolz erneut bei 213,5 - 214,5⁰C.

berechnet für C-^i-L^₂

C 64,50; H 4,56; Cl 10,02; N 11,88; gefunden: C 64,42; H 4,49; Cl 10,13; IT 11,81.

Beispiel 6:

7-Chlor-F-cyclohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-carboxamid.

Eine Lösung von 5,42 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-on und 9,77 g (0,078 Mol - 10 ml) Cyclohexylisocyanat in 50 ml Tetrahydrofuran wurde 6 Tage unter Rückfluß gerührt. Nach 1, 2, 3 und 4 Tagen wurden nochmals 10 nil Cyclohexyliso cyanat zugesetzt. Das Gemisch wurde _in vacuo bei < 1 ram Hg zur Trockne eingedampft. Xylol wurde zugegeben und in vacuo abgedampft. Der Rückstand wurde in 185 ml 2-Propanol gelöst und heißfiltriert. Man kühlte das FiItrat und erhielt 3,65 g (46 %) 7-Chlor-iT-cyclohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-piienyl-iH-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid als blaßgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 134,5-136°C.

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Analyse

berechnet für C₂₂H₂₂₅₂

C 60,75; H 5,60; Cl 8,95; N 10,61; gefunden: C 66,71; H 5,64; Cl 9,12; N 10,66.

Beispiel 7;

K-(3-Pentenyl)-7-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-l-carboxamid.

Gemäß Beispiel 1 kann man zur Herstellung von N-O-Pentenyl)~7-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,kbenzodiazepin-1-carboxamid l,3-Dihydro-7-inethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit 3-Pentenyl-isocyanat in Tetrahydrofuranlösuns erhitzen.

Beispiel 8:

ir-(3-Hexenyl)-7,9-dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorphenyl)-IH-I,^-benzodiazepin-1-carboxamid.

Gemäß Beispiel 1 kann man zur Herstellung von N-O-Hexenyl)-7,9-dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorphenyl)-IH-I, if-benzodiazepin-l-carboxamid 1,3-Dihydro-7,9-dichlor-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,^-benzodiazepin-2-on mit 3-Hexenylisocyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.

Beispiel 9:

N-(4-Octenyl)-7-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-fluor phenyl)-IH-I,^-benzodiazepin-l-carboxamid.

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Gemäß Beispiel 1 kann man zur Herstellung von N-( 4-0ctenyl)-7-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-fluorplienyl)-IH-1,4~benzodiazepin-l-carboxamid 1,3-Dinydro-7-f luor-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit 4-Octonylisocyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.

Beispiel 10:

8-Cyano-l-(3-chlorpropylcarbamoyl)-l,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.

Gemäß Beispiel- 2 kann man zur Herstellung von 8-Cyano-1-(3-chlorpropylcarbamoyl)-1,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-on l^-Diiiydro-S-cyano-^- phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit 3-Chlorpropyliso cyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.

Beispiel 11;

7-Jo d- (4-broiabutylcarbamoyl) -1,3-dihydro -5- (ο -f luorphenyl) · IH-I,4-benzodiazepin-2-on.

Gemäß Beispiel 2 kann man zur Herstellung von 7-Jod-(4-brombutylcarbaiaDyl) -l,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl) IH-I,4-benzodiazepin-2-on 1^-Dihydro-?-Jod-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit 4-Brombutyliso cyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.

Beispiel 12:

7-Trifluormethyl-(4-chlorpentylcarbamoyl)-2,3-dihydro-5-{o-chlorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.

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2H9326

Gemäß Beispiel 2 kann man zur Herstellung von 7-Trifluormethyl-(^-chlorpentylcarbamoyl)-2,3-dihydro-5-(o~chlorphonyl)-lH-l,/f-benzodiazepin-2-on l,3-Dihydro-7-trif luorinethyl-5- (ο -chlorphonyl) -2H-1, i| -benzodiazepin-2-on mit /+-Chlorpentylisocyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.

Beispiel 1^;

6,8-Diäthyl-(6-jodhcxylcarbamoyl)-2,3-dihydro-5-(m-äthylphenyl) -IH-I, ^-benzodiazepin^-on.

Gemäß Beispiel 2 kann man zur Herstellung von 6,8-Di äthyl-(6-jodhexylcarbamoyl)-2,3-dihydro-5-(m-äthylphenyl) lH-l,4-benzodiazepin-2-on 1,3-Dihydi-o-6,8-diäthyl-5-(mäthylphenyl)-2E-l,ij-benzodiazepin-2-on mit 6 Jodhexylisocyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.

Beispiel 1^:

K-Crotyl-7~brom-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,^-benzodiasepin-1-carboxamid.

Gemäß Beispiel 1 kann man zur Herstellung von ii-Crotyl-7-brom-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-carbocamid 1,3-Dihydro-7-brom-5-phenyl-2H-l,4-benzo diazepin-2-on mit Crotylisocyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.

Beispiel 13:

/~ (5-Bromhex-2-yl) -carbamoyl_-i7-3-riiethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-( o-f luor phenyl) -1II-1, ^-benzodiazepin-2-on.

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Gemäß Beispiel 2 kann man zur Herstellung von /~(i?- Bromhex-2-yl)-carbamoyl_7-3-Kiethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-2-on 1,3-Dihydro-3-Hiethyl-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on _mit (5-Brom-

hex-2-yl)-isocyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen. Beispiel 16:

1} N-Cyclopropyl-6,7-difluor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorphenyl) -IH-I, 4-benzodiazepin-l-carboxamid.

Gemäß Beispiel 5 kann nan zur Herstellung von R-Cyclopropyl-6,7-(UfIuOr-S, 3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin-l-carboxamid 1,3-Dihydro-6,7-difluor-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,/|--benzodiazepin-2-on mit Cyclopropylisocjranat in Tetrahydro furanlösung erhitzen.

Beispiel 17;

6,8-Diäthyl-l-(3-chlorpentylcarbamoyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-(m-äthylphenyl)-lH--l,4-benzodiazepin-2-on.

Ψ Gemäß Beispiel 2 kann man zur Herstellung von 6,8-

Diäthyl-l-(3-chlorpentylcarbamoyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-(m-äthylphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on 1,3-Dihydro-6,8-diäthyl-5-(m-äthylphenyl) -2H-1, if-benzodiazepin-2-on mit 3-Chlorpentylisocyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.

Gemäß den vorangehenden Beispielen erhält man durch Umsetzen eines 1,3-Dinydro-5-phen2'^rl-2H-l, 2(.-benzodiasepin-2-ons (I) mit einem Aliienyl-, Halogenall-yl- oder Cyclo-

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alkylisocyanat wie beschrieben weitere 2,3-Dihydro-2-oxo-5-piienyl-l,4-benzodiazepin-l-carboxamide der Formel (II). Als Beispiele so hergestellter Verbindungen selen genannt:

N-Allyl-3--propyl-6-nitro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-cyanophenyl)-lH-l,4~benzodiazepin-l-carbxamid;

ri-(3-Hexenyl)-3,6,8-trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(ochlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid;

i'i-(3-Keptenyl)-7-ChIOr^, 3-dihydro-2-oxo-5-(3 »^-dimethylphenyl) -IH-I, ii-benzodiazepin-1-carboxamid;

iI-(3-Octen-6-yl)-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-l-carboxamid;

ri-Cyclo pro pyl-7-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I,^- benzodiazepin-1-carboxamid;

Ii-Cyclobutyl-8-cyano-2,3-d.ihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,i[--benzodiazepin-1-carboxamid;

l·I-Cyclohexyl-9-cyano-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-/""p-trifluormethylphenyl_7-lH-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid;

N-Cyclopentyl^^-dihydro^-oxo^-phenyl-lH-l.if-benzodiazepin-1-carboxamid;

l-(3-jodbutylcarbamoyl)-7,9-dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorphenyl)-2II-l,i|-benzodiazepin-2-on oder

(o-fluorphenyl)-2H-l,^-benzodiazepin-2-on.

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Claims

Patentansprüche;

1. 2,3-Dihydro-2-oxo-5-plien:/l-lH-l, 4-benzodiazepin-1-carboxamid der allgemeinen Formel

II

worin R-, einen Alkenylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkylrest, dessen Alkylnruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und dessen Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, ist, IL, S_x, R, und S₁- ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatora- eine Cyano- oder Trifluormethylgruppe und R^- ein Wasserst ο ff atom oder einen Alkylrest nit I bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze .

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R-, einen Allylrest, R₂ ^eln 7-Chloratom, R^, R, , R₁- und R^ ein

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Wasserstoffatom bedeuten, nämlich lii-Allyl-7-clilor-2,.3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l~carboxamid.

3« Verbindung nach Anspruch 1, worin Ii-, , einen Crotylrest, R_P ein 7-Chloratom, JR₇, R. , E₁- und B_r ein Wasserstoff atom bedeuten, nämlich 7-Chlor-I\i-crotyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-pheiiyl-lH-l, /{.-benzo diazepin-1-carboxamid.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ einen Allylrest, Rp einen 7-Cyanoreot, Ii₇,, R, , H₁- und K₁- ein Wasser-Stoffatom bedeuten, nänlich H-Allyl~7~cyano-2,3-dihydroxy-2-0x0-/1 -phenyl-lH-1, k -benzodiazepin-l-carboxamid.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin E, einen Oyclopropylrest, ϊϊ_ο ein 7-Chloraton, ii-, K. , K^ und R- ein V/asserstoffaton bedeuten, näinlich 7-Chlor-lT-cyclopropyl-2,3-dihydro-2-cxo-5-pliQnyl-lII-l, 4-benzo diazepin-1-car boxanid.

6. Verbindung nach Anspruch 1, v/orin Ii-, einen Cyclo-

hexylrest, Γί.₅ ein 7-Chloratom, E^, Ii₁ , R₁- und R- ein <-. y 4 .j ο

V/asserstoffatom bedeuten, nämlich 7-Chlor-ii-cyclohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,/|-benzodiazepin-l-carboxanid.

7. Verbindung nach Anspruch 1, v/orin S-, einen 2-Chloräthylrest, K₂ ein 7-Chloratom, I?^, 2, , E^ und R^ ein Wasserstοffatom bedeuten, nämlich 7-Chlor-l-(2-chloräthylcarbaE.oyl)-l,3-dihydro-5-plienyl-2H-l,/f-benzodiazepin-2-on.

3. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3-Di-

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hydro-5-phenyl-2H-l,4-frenzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel

worin R-, R^, R, und R,- vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 125°C mit einem Alkenyl-, Halogenalkyl- oder Cycloalkylisocyanat umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Rückflußtemperatur des Gemisches erfolgt.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird.

Für: The TJpjohifi Company

Rechtsanwalt

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