DE2149326A1 - 2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-carboxamide und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
2,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-carboxamide und ein Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
aUFRED HOEPPENER L lf
023 FRAKKFUKTAM AAAIN-HQCHSf
Unsere Nr. 17374
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
2>3-Mhydro-2~oxo»^-phenyl-lH-lt | 4-'b.enzodiazepin-l-carboxamide und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die Erfindung betrifft N-substituierte 2,3-Di hydr*o-2-oxo-5-phenyl-lH~l,
4-benzodiazepin-l-carboxamide der allgemeinen Formel
II
O=C-N-R-,
1
Rr II
v/orin i;-, einen Alkonylreat n-it 3 bio 8 Kohlenstoffatomen,
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einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkylrest, dessen Alkylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoff
atome besitzt und dessen Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, R-, R*>
^i unci R5 ein
Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano- oder Trifluormethylgruppe und R,- ein Wasserstoff atom oder
einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
" sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R^, E^, R, , R^ und Rg obige Bedeutung haben,
mit einem Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Ilalogenalkylisocyanat
umsetzt. Die Produkte der Formel II eignen sich, als Tranquilizer und als Sedativa.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein l,3-Dihydro-2-oxo-5~phenyl-2Ii-l,4-benzodiazepin
(I) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkenylisocyanat, Halogenalkylisocyanat oder Cycloalkylisocyanat
zu dem Carboxamid der Formel II umsetzt.
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Die Verbindungen der Formel II werden dadurch in Säureadditionssalze übergeführt, daß man das Carboxamid
mit der stöchiometrischen Menge einer Säure umsetzt, d.h.
ein Äquivalent der Verbindung II mit einem Äquivalent Säure. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in einem wasserfreien
Medium und mit wasserfreier Säure wie in Methanol oder Äthanol gelöstem Chlor- oder Bromwasserstoff. Weiterhin
eignen eich Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Zitronensäure und Cyclohexansulfaninoäure.
Zu den Hiederalkylgruppen mit 1-3 C-Atomen gehören Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl.
Zu den liiederalkenylgruppen mit 3-8 C-Atomen gehören
beispielsweise Allyl, Crotonyl, 3-Penten·«- 1-yl, 2-Pen-ten-l-yl,
2-Hexen-l-yl, 3-Hexen-l-yl, k-Hexen-1-yl, 3-Hepten-1-yl,
5-Octen-l-yl, 2-Methyl-3-hepten-l-yl, 3-Octen-2-yl
oder i+-Hexen-3-yl.
Zu den niederen Halogenalkylgruppen mit 2-6 C-Atomen
gehören 2-Chloräthyl, 2-Chlor propyl, if-Chlorbutyl,
5-Brompentyl, if-Jodpentyl, 3-Fluorpropyl, 3-Bromhexyl,
5-Chlorpentyl oder 2-Jodäthyl.
Als Cycloalkylgruppen werden vorliegend Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl einge setzt.
Die Verbindungen der Formel II einschl. ihrer Säureadditionssalze wirken sedativ, tranquilisierend und
muskelentspannend bei Säugetieren und Vögeln.
ijU den Grflndungsf.-emäßen Säureadditionssalzen der
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BAD
Verbindungen der Formel II gehören die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate,
Acetate, Lactate, Tartrate, Citrate oder
Methansulfonate. Man erhält sie durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel I mit der stochiometrischen Menge einer ausgewählten, pharmazeutisch verträglichen Säure.
Die sedative Wirkung des N-Allyl-7-chlor-2,3~dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,
/f-benzodiazepin-l-carboxamids wird durch folgende Versuche an Mäusen aufgezeigt:
Ifohrversuch; (Med. Exp. /+, 11, 196.1).
Die v/irksame intraperitioneale Dosis für 50 %
Mäuse (EDj-q) beträgt 0,8 mg/kg. Mit diesem Versuch wurde
das Vermögen der Mäuse ermittelt, innerhalb von 30 Sekunden
aus einem vertikalen Glaszylinder zurück und herauszukommen. Bei der wirksamen Dosis verfehlten dies 50 %
der Mäuse.
ITichtbehandelte Mäuse in Petri-Schalen (Durc hines scr
10 cm, Höhe 5 cm, teilweise in Hobelspänen eingebettet)
klettern in sehr kurzer Zeit heraus. Länger als drei Minuten in der Schale verbleibende Mäuse ließen auf tranquilisierende
Wirkung schließen. ED^0 entsprach dei\ienl/-on
Dosis an Testvorbindung, bei dor ^O % der Iiäusc in dor
Schale verblieben. Bei diesem Versuch betrug der ED1-Q-Wert
(intrauGi-itonoale Vorabfolgung) 0,8 mg/kg.
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BAD ORIGINAL
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Die nichtbehandelte Maus verläßt den Sockel in weniger als einer Minute, um den Boden eines normalen Mäusekastens
wieder zu erreichen. Tranquilisierte Mäuse verblieben
langer als eine Minute auf dem Sockel. Der ED™-Wert
(intraperitoneale Verabfolgung) betrug etwa 0,8 mg/kg.
Mäusen in einer Sechsergruppe injizierte man als ■Testverbindung Ii-Allyl-7~chlor-2,3-"dihydro~2-oxo-5-phenyl-lH-ljif-benzodiazepin-l-carboxamid.
Nach dreißig Minuten injizierte man den Mäusen einschl. der Kontrolltiere 2 mg/kg liikotinsalicylat. Bei den Kontrolltieren stellten
sich Überstimulationen ein, nämlich 1.) Konvulsionen rait anschließenden 2.) tonischen Streckmuskelanfällen,
die 3·) zum Tode führten. Sine intraperitoneale Dosis von G,18 mg/kg dor Testverbindung schützte 50 % der Mäuse
gegen 2.) und 3·)·
Die wirksame ED^-Dosis des N-Allyl-7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I,
ij.-benzodiazepin-l-carboxamids betrug bei Mäusen bei oraler Verabreichung 5»6 mg/kg.
Der Versuch bestand darin, daß man Gruppen von sechs Mäuaen als Testverbindung Ii-Allyl-7-chlor-2,3~dihydro-2-oxo-5-phenyl~lH-l,4-benzodiaaepin-l~carboxamid
oral verabreichte und nach 30 Minuten 3 mg/kg Strychninsulfat
intraperitonoal folgen ließ. Die nach vier Stunden Überlebenden bezeugten die Wirksamkeit der Verbindung als
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muskelentspannendes und krampflösendes Mittel. Eine Dosierung
von 3 mg/kg Strychninsulfat war routinemäßig für alle Kontrollmäuse tödlich.
Nachstehende Verbindungen haben bei intraperitonealer
Verabfolgung folgende ED^-Werte:
► ED150 (in mg/kg)
Verbindung y >. Rohr Schale Sockel Hi ;
N-Allyl-7-cyano-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,
If-benzodiazepin-1-carboxamid 16 6,3 9 k>5
N-Cro tyl-7-chlor-2,3-dihydrο-2-oxo-5-phenyl-lH-l,/L-benzodiazepin-1-carboxamid
3jl 2 4 1,6
rf-(2-Chloräthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-piienyl-lH-l,if-benzodiazepin~l-carboxamid
76,3 3»5 ^i- 0,3
7-Chlor-H-cyclopropyl-2,3-dihydro^-oxo-^-phenyl-lH-ljif-benzudiazepin-1-carboxamid
7 2,8 7 3
7-Chlor-H-cyclohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I,4-benzodiazepin-1-carboxamid
28 159 7200 o,4
Hi+^ = Nikotin-Antagonismus 3.) ·
Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formen gehören pharmazeutische Präparate für die orale, parentera-Ie
und rektale Verabreichung, wie Tabletten mit und ohne überzug, Pulverbriefchen, Kachets, Dragees, Kapseln, Lösungen,
Suspensionen, sterile Formen zur Injektion, Suppo-
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sitorien oder Bougies, Kohlenhydrate (Lactose), Proteine, Lipoide, Calciumphospliat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose
usw« können als Verdünnungsmittel, als Trägerstoffe
oder zum Überziehen, verwendet werden. Öle wie Kokosöl,
Sesamöl, Safloröl, Baumwollöl, Erdnußöl können für die Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des
Wirkstoffes eingesetzt werden· Süßungs-, Färb- und Geschmacksstoffe
können zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Weizenmehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl
oder Mehl hergestellt werden.
Zur Linderung von Spannungs- und Angstzuständen
bei Säugetieren und Vögeln, wie sie z.B. dann auftreten, wenn die Tiere auf Reisen sind, können die Verbindungen
der Formel II als Tranquilizer in oral oder durch Injektion zu verabfolgenden Zubereitungen in einer Dosierung
von 0,2 - 20 mg/kg verwendet werden.
Es können auch andere Säureadditionssalze der Verbindungen
der Formel II hergestellt werden, so z.B. FluorkiecelsäuroadditionsGalze
als Mottenmittel oder die Triciiloracetate als Herbizid gegen Johnson-Gras, Bermuda-Grac,
selben und grünen Fuchsschwanz und Queckengras.
Die Ausgangsstoffe der Formel I, nämlich substituierte
oder nicht substituierte 1,3-Dihydro-^-phenyl-21I-l,/[-benzodiasepin-2-one,
sind bekannt. Beispiele hieri'iir
rjind:
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-δι , 3-Dihydro-5-piienyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on j
6-Chlor-l, 3-dihydro-.5-(in-bromphenyl) -2H-1, 4--benzodiazepin-2-onj
7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on J
7-BΓom-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l, if-benzodiazepin-2-on;
7-Nitro-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,if-benzodiazepin-2-onj
7-Chlor-l, 3-dihydro-5-(3, Zf-dimethyl phenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-onj
1 ^-Dihydro-!?- (2-methyl-4-chlorphenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on;
9-Brom-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, ■if-benzodiazepin-2-on j
7-Methyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onj
9-Witro-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,/4-benzodiazepin-2-onj
7-Fluor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on;
7-TrifluoΓmethy.l-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on;
9-Trif luormethyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2II-l, 4-benzodiazepin-2-on;
9-Cyano-1,3-dihydro-5-/"P-(trifluormcthyl)-phenylJ7-2H-1,
/f-benzodiasepin-2-on;
7,9-Dichlor-l, 3-dihydro -5- (ο -chlorphcnyl) -2H-1, .'f-benso diazepin-2-on;
diazepin-2-onj
7- Jo d-1,3-dihydro -1J- (ο -fluor phenyl) -211-1, /(-benzo d:i aaepin-2-on;
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SAD OBlCa(NAt.
— Q _
3-Methyl-l,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
j
7-Fluor-l, 3-dihydro-.5- (o-f luorphenyl) -2H-1, if-benzodiazepin-2-on;
3-Methyl-l,3-dihydro-5-(p-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;
7-Hitro-l,3-dihydro-5-(2,4-dijodphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on;
7,8-Dinitro-l ,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1, ^-"benZodiazepin-2-on;
'7_Brom-l, 3-dihydro -5- (ο -brornphenyl) -2H-1, if-benzo diazepin-2-on;
7-Methyl-l, 3-dihydro -5-(3,5-dichlorphenyl) -2H-1, /f-benzodiazepin-2-thion;
7-Cyano-l, 3-dihydro-5- (2, if-dibromphenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-onj
3,6,8-Triinethyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on;
7-'i'rifluormethyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onj
6,7-Difluor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;
h -ii bhyl-1,3-dihydro-^- (2, if-dipropyl phenyl) -2II-.1,4-beii20-diazGpin-2-on;
6, ü'-Diä thyl-1,3-dihydro-5- (ra-äthylphenyl) -2H-1, if-benzodiazeuin-2-on;
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- ίο -
3-Propyl-6-nitro-l,3-dihydro-5-(o-cyanophenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
und dgl..
Das erfindungsgemäße Verfahren wird so ausgeführt,
daß man ein bestimmtes l^-Dihydro-^-phenol^H-lj^-benzodiazepin-2-on
(I) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diäthylenglycol, Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan
und vorzugsweise in einem Äther wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dipropyläther oder Dibutyläther mit
ψ dem gewählten Isocyanat umsetzt. Derartige Isocyanate
sind Allyl-, Crotyl-, 3-Pentenyl-, 3-Hexenyl-, 4-Heptenyl-,
4-Octenyl-, 2-Chloräthyl-, 2-Bromäthyl-,
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclo hexylisocyanat.
Nach der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Umsetzung in einer Stickstoffatmosphäre
bei Rückflußtemperatur des Gemisches, jedoch nicht bei mehr als 125°C und unter Verwendung eines Isocyanatüberschusses,
der das 5- bis 15-fache der stöchiometrisch
erforderlichen Menge beträgt. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch - vorzugsweise in vacuo - eingedampft
und das erhaltene Produkt in herkömmlicher V/eise
^ z.B. durch Extraktion, Umkristallisierung oder Chromatographie
gereinigt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiterhin erläutern.
ir-Allyl-7-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l, ij-benzodiazepin-1-carboxamid.
Sine Lösung von 5,>2 g (0,02 Hol) 7-Chlor-l,3-äihydro-
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- li -
5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 11,? ml (16,6 g,
0,2 Mol) Allylisocyanat in 73 ml Tetrahydrofuran wurde
unter Stickstoff 21,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde in vacuo zur Trockne eingedampft und mit
Toluol unter Bildung eines gelben Gummis durchgespült. Dieses gummiartige Material wurde in 100 ml 2-Propanol
gelöst, heißfiltriert, auf 50 ml eingeengt und gekühlt.
Man erhielt 4,76 g (67,5 %) N-Allyl-7~chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I,4-benzodiazepin-l-carboxamid
in Form weißer seidiger Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 102-105° .
Analyse
berechnet für C1QH16ClNvO2
C 64,52} H 4,56; Cl 9,99; H ll,88j
gefunden: C 64,47$ H 4,77; Cl 9,96; IJ 12,03.
7-Chlor-l-(2-chloräthylcarbamoyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-bensodiazepin-2-on.
j3ine Lösung von 5,42 ς (0,02 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
und 7,4 g (0,07 Hol) 2-ChlorLLthylisocyanat in 75 ml Tetrahydrofuran wurde unter
Stickstoff 39 Stunden bei Iiau;.:temperatur und dann
weitere 96 Stunden unter Rückfluß goruhrt. Von Zeit zu
äeit setzte man weiteres 2-Chloräthylisocyanat (insgesamt
25 g) zu. Die Lösung wurde j_n vacuo letztlich
•p.it Hilfe einer ilochvakuumpum^e eingedampft und ergab
u,ü c: ."Tuniniaa^tireu Ilaterial. Dieses wurde über 800,0 g
2Ü98 1 B/1793 BAD ORfGJNAt.
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Kieselerde chroraatographiert und mit 50 % Äthylacetat in Cyclohexan eluiert. Es wurden 31 Fraktionen von je
100 ml aufgefangen. Die Fraktionen 13-17 ergaben nach Eindampfen einen gelben Feststoff, der aus 2-Propanol
umkristallisiert wurde und 2,5 g (33 %) weißes kristallines 7-Chlor-l-(2-chloräthylcarbamoyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
mit einem Schmelzpunkt von 110-112° ergab.
Analyse
berechnet für ci8HirC1IS°2
C 57,44; H 3,98j Cl 18,88; N 11,17; gefunden: C 57,7Oj H 3,91; Cl 19,09; N 11,17.
7-Chlor-ίί-crotyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiaz
e pin-1-carbοxamid.
Eine Lösung von 5,42 g (0,02 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2II-l,4-benzodiazepin-2-on
und 9,45 e
(0,0973 Mol) Crotylisocyanat in 75 ml Tetrahydrofuran
wurde unter Stickstoff 84 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann dampfte man die Lösung in vacuo (schließlich mittels
Hochvakuumpumpe) bei 600C zur Trockne ein und erhielt
hellgelbes gummi- oder glasartiges Material. Dieses wurde in Chloroform gelöst, mit 10 g Kieselerde vermischt,
eingedampft und über eine Säule gegeben, die mit 500,0 g mit Benzol benetzter Kieselerde gefüllt war. Die Säule
wurde 44 mal mit je 100 ml 5 %-igem Methanol in Benzol
eikuiert. Die Fraktionen 29-33 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft (Gewicht 5,7 g). Der erhaltene Stoff
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wurde nit Cyclohexan gekocht, aus dem Ausgangsmaterial
filtriert und zu einem kleinen Volumen eingedampft,
das nach Stehenlassen einen kristallinen Feststoff er gab. Die fraktionierte Kristallisation aus Cyclohexan
wurde noch zweimal wiederholt und ergab 1,7 g (23 %) weißes kristallines 7-Chlor-H-crotyl~2,3~dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid
mit einem Schmolzpunkt von 114-116° .
Analyse
berechnet für C2oHl8G1W3°2
C 65,31; H 4,93; Gl 9,64; N 11,42; gefunden: C 65,46; H 4,87; Cl 9,68; N 11,11.
N-Allyl-7-cyano-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-carboxamid.
Ein Gemisch aus 2,1 g (0,01 Mol) 7-Cyano-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
5,8 ml Allylisocyanat und 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff
unter Rückfluß und unter Rühren erhitzt. Der Feststoff löste sich bald. Ab und zu gab man weiteres Allyliso cyanat
zu, bis die insgesamt zugesetzte Menge etwa 40 ml erreicht hatte. Nach 68-stündigem Rückfluß und 3 Tagen
Stehen bei Raumtemperatur (ca. 22-250C) verblieb nur spurenweise
Ausgangsmaterial. Die Lösung wurde in vacuo zur Trockne eingedampft, nach Zugabe und Verdampfen von Toluol
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erhielt man einen kristallinen festen Rückstand, den man in 100 ml 2-Propanol löste, heißfiltrierte und auf
70 ml einengte. Nach dem Kühlen wurden die entstehenden Kristalle gewonnen und getrocknet. Sie ergaben 2,6 g
{75 %) gelbe Kristalle von N-Allyl-7-cyano-2,3-dihydro-2-oxo
-5-phenyl-lH-l, if-benzodiazepin-l-carboxamid t Schmelzpunkt
137,5 - 139°C (unter Zersetzung).
Analyse
berechnet für C2C)H-,/-11,O2ϊ
C 69,74; H 4,68; N 16,27; gefunden: C 69,55; H Jf,61; N 16,66.
7-Chlor-N-cyclopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-carboxamid.
A. Cyclopropylisocyanat.
Eine Suspension von 35,8 g (0,55 Mol) getrocknetem Natriumazid in 200 ml Triäthylenglycoldimethyläther
(Triglyme) in einem 1 Liter Kolben, der mit Rührwerk,
Thermometer, Tropftrichter und Vigreux-Säule mit angeschlossenem
Zweihalskolben mit Trockeneiskühlung versehen
war, wurde auf etwa 5 gekühlt und es wurden im Verlauf von 10 Minuten unter Stickstoff bei 0 - 5°C tropfenweise
52,25 g (0,5 Mol) Cyclopropyl-carbonylchlorid (Siedepunkt 100-1170G) zugesetzt. Nach einstündigen Sühren Lei
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O - 25 C wurde das Gemisch im Wasserbad langsam erwärmt.
Βοί etwa 55° C begann Stickstoff zu entweichen, und bei
7O-IO3 C entwickelte er sich rasch. Im ölbad erhitzte
man den Kolben auf I7I C, und das Produkt würde bei
56 mm R;z destilliert. Nach Umdestillieren durch eine
2,13 m hohe Säule (3,175 min Spiralfüllkörper) ergab das
Destillat 25,67 C- (62 %) Cyclopropylisocyanat als Flüssigkeit
r.it einem Siedepunkt von 87°G (Atmosphärendruck); npb 1,4210; d^ 1,00.
Analyse
berechnet für C} Η,-ϊίΟ:
C 57,82; H 6,07; N 16,86; gefunden: C 57,02; H 6,06; N 17,00.
B. 7-Chlor-N-cyclopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lII-1,4-benzodiazepin-l-carboxamid.
Eine Lösung von if,07 g (0,015 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-lII-l,i{-benzodiazepin-l-on
in 15 g (15 mlJ 0,13 Mol) Cyclopropylisocyanat (in drei Teilmengen zu
Beginn, am 1. und am 3· Tag) wurde unter Stickstoff 5 Tage unter Rückfluß gerührt. Mach Eindampfen der Lösung
in Yacuo zur Trockne, Zugabe und Abdampfen von Toluol
erhielt man eine Gummisubstanz, die man über eine Säule, die mit 500 g Kieselerde gefüllt war, gab und mit 1 %
Methanol in Chloroform eluierte. Die Säulenfraktionen 23-26 (je 100 ml) wurden vereinigt, eingedampft und aus
Cyclohexan und anschließend aus 2-Propanol umkristalli siert. Man erhielt 1,7 G (32 %) 7-Chlor-IT-cyclopropyl-
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2,3-dihydror2-oxo~5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid
als weiße Kristalle rait einem Schmelzpunkt von 142-144°C (Zersetzung unter Schaumbildung); die Schmelze
verfestigte sich wieder bei etwa 1460C und schmolz wieder
bei 211-213 C. Eine Analysenprobe schmolz bei I46-1480C
und schmolz erneut bei 213,5 - 214,50C.
berechnet für C-^i-L^2
C 64,50; H 4,56; Cl 10,02; N 11,88;
gefunden: C 64,42; H 4,49; Cl 10,13; IT 11,81.
7-Chlor-F-cyclohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-carboxamid.
Eine Lösung von 5,42 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-on
und 9,77 g (0,078 Mol - 10 ml) Cyclohexylisocyanat in 50 ml Tetrahydrofuran
wurde 6 Tage unter Rückfluß gerührt. Nach 1, 2, 3 und 4 Tagen wurden nochmals 10 nil Cyclohexyliso cyanat
zugesetzt. Das Gemisch wurde _in vacuo bei < 1 ram Hg zur Trockne eingedampft. Xylol wurde zugegeben und in
vacuo abgedampft. Der Rückstand wurde in 185 ml 2-Propanol
gelöst und heißfiltriert. Man kühlte das FiItrat und erhielt 3,65 g (46 %) 7-Chlor-iT-cyclohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-piienyl-iH-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid
als blaßgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 134,5-136°C.
209815/1793
• 2U9326
Analyse
berechnet für C22H2252
C 60,75; H 5,60; Cl 8,95; N 10,61; gefunden: C 66,71; H 5,64; Cl 9,12; N 10,66.
K-(3-Pentenyl)-7-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-1,
4-benzodiazepin-l-carboxamid.
Gemäß Beispiel 1 kann man zur Herstellung von N-O-Pentenyl)~7-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,kbenzodiazepin-1-carboxamid
l,3-Dihydro-7-inethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
mit 3-Pentenyl-isocyanat in Tetrahydrofuranlösuns erhitzen.
ir-(3-Hexenyl)-7,9-dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorphenyl)-IH-I,^-benzodiazepin-1-carboxamid.
Gemäß Beispiel 1 kann man zur Herstellung von N-O-Hexenyl)-7,9-dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorphenyl)-IH-I,
if-benzodiazepin-l-carboxamid 1,3-Dihydro-7,9-dichlor-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,^-benzodiazepin-2-on
mit 3-Hexenylisocyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.
N-(4-Octenyl)-7-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-fluor phenyl)-IH-I,^-benzodiazepin-l-carboxamid.
209815/1793
Gemäß Beispiel 1 kann man zur Herstellung von N-( 4-0ctenyl)-7-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-fluorplienyl)-IH-1,4~benzodiazepin-l-carboxamid
1,3-Dinydro-7-f luor-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
mit 4-Octonylisocyanat
in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.
8-Cyano-l-(3-chlorpropylcarbamoyl)-l,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
Gemäß Beispiel- 2 kann man zur Herstellung von 8-Cyano-1-(3-chlorpropylcarbamoyl)-1,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-on
l^-Diiiydro-S-cyano-^-
phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit 3-Chlorpropyliso cyanat
in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.
7-Jo d- (4-broiabutylcarbamoyl) -1,3-dihydro -5- (ο -f luorphenyl) ·
IH-I,4-benzodiazepin-2-on.
Gemäß Beispiel 2 kann man zur Herstellung von 7-Jod-(4-brombutylcarbaiaDyl)
-l,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl) IH-I,4-benzodiazepin-2-on
1^-Dihydro-?-Jod-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
mit 4-Brombutyliso cyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.
7-Trifluormethyl-(4-chlorpentylcarbamoyl)-2,3-dihydro-5-{o-chlorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
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2H9326
Gemäß Beispiel 2 kann man zur Herstellung von 7-Trifluormethyl-(^-chlorpentylcarbamoyl)-2,3-dihydro-5-(o~chlorphonyl)-lH-l,/f-benzodiazepin-2-on
l,3-Dihydro-7-trif luorinethyl-5- (ο -chlorphonyl) -2H-1, i| -benzodiazepin-2-on
mit /+-Chlorpentylisocyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.
6,8-Diäthyl-(6-jodhcxylcarbamoyl)-2,3-dihydro-5-(m-äthylphenyl)
-IH-I, ^-benzodiazepin^-on.
Gemäß Beispiel 2 kann man zur Herstellung von 6,8-Di äthyl-(6-jodhexylcarbamoyl)-2,3-dihydro-5-(m-äthylphenyl)
lH-l,4-benzodiazepin-2-on 1,3-Dihydi-o-6,8-diäthyl-5-(mäthylphenyl)-2E-l,ij-benzodiazepin-2-on
mit 6 Jodhexylisocyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.
K-Crotyl-7~brom-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,^-benzodiasepin-1-carboxamid.
Gemäß Beispiel 1 kann man zur Herstellung von ii-Crotyl-7-brom-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-carbocamid
1,3-Dihydro-7-brom-5-phenyl-2H-l,4-benzo
diazepin-2-on mit Crotylisocyanat in Tetrahydrofuranlösung
erhitzen.
/~ (5-Bromhex-2-yl) -carbamoyl-i7-3-riiethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(
o-f luor phenyl) -1II-1, ^-benzodiazepin-2-on.
209815/1793
Gemäß Beispiel 2 kann man zur Herstellung von /~(i?-
Bromhex-2-yl)-carbamoyl_7-3-Kiethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-2-on
1,3-Dihydro-3-Hiethyl-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
mit (5-Brom-
hex-2-yl)-isocyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.
Beispiel 16:
1} N-Cyclopropyl-6,7-difluor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorphenyl)
-IH-I, 4-benzodiazepin-l-carboxamid.
Gemäß Beispiel 5 kann nan zur Herstellung von R-Cyclopropyl-6,7-(UfIuOr-S,
3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin-l-carboxamid
1,3-Dihydro-6,7-difluor-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,/|--benzodiazepin-2-on
mit Cyclopropylisocjranat in Tetrahydro furanlösung erhitzen.
6,8-Diäthyl-l-(3-chlorpentylcarbamoyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-(m-äthylphenyl)-lH--l,4-benzodiazepin-2-on.
Ψ Gemäß Beispiel 2 kann man zur Herstellung von 6,8-
Diäthyl-l-(3-chlorpentylcarbamoyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-(m-äthylphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on
1,3-Dihydro-6,8-diäthyl-5-(m-äthylphenyl)
-2H-1, if-benzodiazepin-2-on mit 3-Chlorpentylisocyanat in Tetrahydrofuranlösung erhitzen.
Gemäß den vorangehenden Beispielen erhält man durch Umsetzen eines 1,3-Dinydro-5-phen2'rl-2H-l, 2(.-benzodiasepin-2-ons
(I) mit einem Aliienyl-, Halogenall-yl- oder Cyclo-
2 0 9 8 15/1793
alkylisocyanat wie beschrieben weitere 2,3-Dihydro-2-oxo-5-piienyl-l,4-benzodiazepin-l-carboxamide
der Formel (II). Als Beispiele so hergestellter Verbindungen selen genannt:
N-Allyl-3--propyl-6-nitro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-cyanophenyl)-lH-l,4~benzodiazepin-l-carbxamid;
ri-(3-Hexenyl)-3,6,8-trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(ochlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid;
i'i-(3-Keptenyl)-7-ChIOr^, 3-dihydro-2-oxo-5-(3 »^-dimethylphenyl)
-IH-I, ii-benzodiazepin-1-carboxamid;
iI-(3-Octen-6-yl)-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-l-carboxamid;
ri-Cyclo pro pyl-7-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I,^-
benzodiazepin-1-carboxamid;
Ii-Cyclobutyl-8-cyano-2,3-d.ihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,i[--benzodiazepin-1-carboxamid;
l·I-Cyclohexyl-9-cyano-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-/""p-trifluormethylphenyl_7-lH-l,4-benzodiazepin-l-carboxamid;
N-Cyclopentyl^^-dihydro^-oxo^-phenyl-lH-l.if-benzodiazepin-1-carboxamid;
l-(3-jodbutylcarbamoyl)-7,9-dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorphenyl)-2II-l,i|-benzodiazepin-2-on
oder
(o-fluorphenyl)-2H-l,^-benzodiazepin-2-on.
209815/1793
Claims (1)
- Patentansprüche;1. 2,3-Dihydro-2-oxo-5-plien:/l-lH-l, 4-benzodiazepin-1-carboxamid der allgemeinen FormelIIworin R-, einen Alkenylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkylrest, dessen Alkylnruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und dessen Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, ist, IL, Sx, R, und S1- ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatora- eine Cyano- oder Trifluormethylgruppe und R^- ein Wasserst ο ff atom oder einen Alkylrest nit I bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze .2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R-, einen Allylrest, R2 eln 7-Chloratom, R^, R, , R1- und R^ ein209815/1793Wasserstoffatom bedeuten, nämlich lii-Allyl-7-clilor-2,.3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l~carboxamid.3« Verbindung nach Anspruch 1, worin Ii-, , einen Crotylrest, RP ein 7-Chloratom, JR7, R. , E1- und Br ein Wasserstoff atom bedeuten, nämlich 7-Chlor-I\i-crotyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-pheiiyl-lH-l, /{.-benzo diazepin-1-carboxamid.4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 einen Allylrest, Rp einen 7-Cyanoreot, Ii7,, R, , H1- und K1- ein Wasser-Stoffatom bedeuten, nänlich H-Allyl~7~cyano-2,3-dihydroxy-2-0x0-/1 -phenyl-lH-1, k -benzodiazepin-l-carboxamid.5. Verbindung nach Anspruch 1, worin E, einen Oyclopropylrest, ϊϊο ein 7-Chloraton, ii-, K. , K^ und R- ein V/asserstoffaton bedeuten, näinlich 7-Chlor-lT-cyclopropyl-2,3-dihydro-2-cxo-5-pliQnyl-lII-l, 4-benzo diazepin-1-car boxanid.6. Verbindung nach Anspruch 1, v/orin Ii-, einen Cyclo-hexylrest, Γί.5 ein 7-Chloratom, E^, Ii1 , R1- und R- ein <-. y 4 .j οV/asserstoffatom bedeuten, nämlich 7-Chlor-ii-cyclohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,/|-benzodiazepin-l-carboxanid.7. Verbindung nach Anspruch 1, v/orin S-, einen 2-Chloräthylrest, K2 ein 7-Chloratom, I?^, 2, , E^ und R^ ein Wasserstοffatom bedeuten, nämlich 7-Chlor-l-(2-chloräthylcarbaE.oyl)-l,3-dihydro-5-plienyl-2H-l,/f-benzodiazepin-2-on.3. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3-Di-209815/1793hydro-5-phenyl-2H-l,4-frenzodiazepin-2-on der allgemeinen Formelworin R-, R^, R, und R,- vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 125°C mit einem Alkenyl-, Halogenalkyl- oder Cycloalkylisocyanat umsetzt.9. Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Rückflußtemperatur des Gemisches erfolgt.10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird.Für: The TJpjohifi CompanyRechtsanwalt209815/1793
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