DE2145178C3

DE2145178C3 - 2-Phenyl-5-oder -6-benzothiazolylessigsäure-Verblndungen

Info

Publication number: DE2145178C3
Application number: DE19712145178
Authority: DE
Inventors: Hiroki Chofu Miyamatsu; Tadayuki Soka Suzuki; Jim Koshigaya Wada
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1970-09-11
Filing date: 1971-09-07
Publication date: 1975-12-11
Also published as: GB1363691A; FR2106462B1; FR2106462A1; DE2145178A1; DE2145178B2; CA944769A

Description

20

Die Erfindung betrifft 2-Phenyl-5- oder -6-benzothiazolylessigsäuren und deren Salze.

Die neuartigen 2-Phenyl-5- oder -6-benzothiazolylessigsäure-Verbindungcn weisen die allgemeine Strukturformel

CH₁CO, H

auf. worin der Essigsäurerest entweder in der 5-StelIung des Benzothiazolringes gebunden ist und A ein Wasserstoffatom, eine 2-Hydroxy- oder 4-Dimethylaminogruppe bedeutet oder der Essigsäurerest in der 6-Stellung des Benzothiazolringes gebunden ist und A ein Wasserstoffatom bedeutet, und deren Salze.

Die Salze dieser Benzothiazolylessigsäuren können vermittels Umsetzen der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen erhalten werden. Auf diese Weise können Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die Aluminiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie Calciumsalze, Salze organischer Amine, wie Diüthylammonium- oder Triiilhanolammoniumsalze erhalten werden.

Die ertindungsgemäßen 2-Phenyl-5 oder -6-benzothiazolylessigsäure-Vcrbindungen werden vermittels Anwenden der Willgerodt-Umsetzung mit 2-PhenyI-5 oder -fi-acetylbenzothia^ol-Verbindungen der allgemeinen l-'ormcl

COCH, 55 -

synthetisiert, worin A die oben angegebene Bedeutung hat, und Acetylrcst in 5- oder 6-Stellung an den Benzothiazolring gebunden ist.

Insbesondere wird die 2-Phenyl-5- oder -6-acelylbenzothiazol-Verbindung mit Ammoniumpolysulfid vermischt und das Gemisch in einem verschlossenen Rohr erhitzt, um so die Säureamidvcrbindung zu bilden. Diese Säureamidverbindungen können in üblicher Weise zu den 2-Phenyl-5- oder -6-benzothiazohlessigsäure-Verbindungen hydrolysiert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden jedoch vorzugsweise vermittels Anwenden der Kindler-Modifizierung dieser Willgerodt-Reaktion synthetisiert, wobei ein Gemisch aus 2-Phenyl-5- oder -6-acetylbenzo-•hiazol-Verbindung mit Schwefel und einem sekundären Amin unter Rückfluß erhitzt und die erhaltene Thioamidverbindung durch Erhitzen in Wasser oder einem wäßrigen organischen Lösungsmittel zusammen mit der Säure oder Base während einer Zeitspanne von 10 bis 20 Stunden hydrolysiert wird. Die obigen % Phenyl-5- oder -o-acetylbenzothiazol- Verbindungen, die als wesentliches Rohprodukt bei der Synthese der neuen Verbindungen erfindungsgemäß angewandt werden werden vermittels Umsetzen von 2-Amino-4- oder 5-acetylthiophenol mit einer Benzaldehyd-Verbindung oder einer Benzoylchlond-Verbindung erhalten Als die oben angegebenen sekundären Amine können Dimethylamin, Morpholin oder Piperidin angewandt werden.

Die neuen erfindungsgemaßen Verbindungen weisen suite entzündungshemmende, analgetische und aniipyretische Aktivität auf.

Die Tabellen 1 bis IV zeigen die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Prüfungen unter Anwendung der neuen erfindungsgemaßen Verbindungen, wobei die Tabelle I den akuten Toxizitätstest in Anwendung auf Mäuse (50% letale Dosis), die Tabelle 11 den Test der entzündungshemmenden Aktivität bei Ödemen in Rauenhinterläufen, hervorgerufen durch Carrageenin und die Tabelle 111 die analgetische Aktivität bei Schmerzen von Mäusen, induziert durch Heißplatlenverfahren sowie das Essigsäure-Streckverfahren und die Tabelle IV die antipyretische Aktivität bei hyperthermischen Ratten, verursacht duvch Hefe, zeigt.

Tabelle I

Geprüfte	A	H	Λ	H	Verbindungen	IJ)₁₁,
	4-N(CH₁),		4-N(CH.,),
2-OH	2-OH		(mg kgl
H	H		SOO i. p.
			500 i. p.
H		450 i. p.
		950 i. p.
H
Phenylbutazon		850 i. p.

		450 i. p.
Geprüfte		370 i. p.
	Stellung des
	-CH₂CO₂H-RcStCS	Inhihic-
5	rungswert ("öl
5	(Carrageenin
5	Methode,
5 (Triäthanol-	KK) mg kg
ammoniumsalz)	p.iv)
5 (Diäthyl-	46.7
ammoniumsalz)	52.0
6	44.5
	3X.2
Tabelle 11

Verbindungen










Stellung des
--CH₂CO₂H-RcSlCS

5
5
5
5 (Triäthanol-
ammoniumsalz)

Fortsetzung

Geprüfte Verbindungen

Phenylbutazon

Stellung des
CH₂CO,"H-Resles

(Diäthyl-

ammoniumsalz)

Tabelle 111

Inhibicrungsucrl

(%l

IC iirrayeenin-

Methode,

UK) mg ku

p.o. I

42,5

39,5

45.3

	H	Stellung des	Heiß	Inhi
	4-N(CH₃J₂	— CH,CO,H-	platten	bitions- wert
Geprüfte Verbindungen	H	Restes	verfahren	(%)
	Phenylbutazon			Essiusäure-
		5		St reck
		5	(400 mg kg	verfahren
Λ	6	p.o.)	(100 mg'kg
		67,2	p.o.)
		66.7	64.2
55,5	63,2
50,0	68,6
63,6

Tabelle IV

Geprüfte Verbindungen

Stellung des

- CH₂CO₂H-

Resles

Acctylsalicyl-
säure

Kontrolle

Dosis	Rektale Te
(mg kg)	vor
100	38,5
	± 0,07
200	38,3
	± 0.19
100	38.3
	±0.18
HX)	38.4
	±0,15
200	38,3
	±0.09
	38.3
	±0,12

nach

2 h 37,1 ±0.15

4 h 36,4 i 0,09

4 h 37.3 ι 0.19

3 h 37,6 ±0,21

3 h 36,3 ± 0.11

'5

35

40

45

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläulerurig der Erfindung.

Beispiel I

2-(2'-Hydroxyphcnyl)-5-benzothiazolylcssigsüure

8,1g 2-(2'-Hydroxyphenyl)-5-acelylbenzothiazol und 1,25 g Schwefel werden zu 5,2 g Morpholin gegeben, und das Gemisch wird in einem Ölbad unter Verwendung eines Rückflußkühlcrs 20 Stunden erhitzt. Das umgesetzte Gemisch wird i. V. konzentriert, um 2-(2'-Hydroxyphcnyl)-5-morpholinothiocarbonylmethyl-bcnzothiazol kristallisieren zu lassen, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol den Schmelzpunkt 143 bis 145" C zeigt.

Das so hergestellte Thioamid wird zu einer 10%igen Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das flüssige Gemisch auf einem Wasserbad unter Rückflußbedingungen 20 Stunden erhitzt unter Hydrolysieren der Thioamidverbindung. Es wird eine geringe Menge Aktivkohle zu der umgesetzten Lösung zugesetzt, und das erhaltene flüssige Gemisch wird nrch dem Erhitzen filtriert. Es wild verdünnte Salzsäurelösung stufenweise zu dem Filtrat zugesetzt unter Auskristallisieren von 2-(2'-Hydroxyphenyl)-5-benzothiazolylessigsäure. Die rohen Kristalle werden aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei sich ein Fp. = 215 bis 216^C C ergibt. Die Ausbeute beträgt 4,5 g (52,2% theoretischer Wert).

Elementaranalyse Tür C₁₅H_nNO₃S:

Berechnet ... C 63,15, H 3,89, N 4,91%;
gefunden .... C 63,42, H 3,64, N 4,84%.

Beispiel 2

2-(4'-Dimethylaminophenyl)-5-benzothiazolylessigsäure

20,5 g 2-(4'-Dimethylaminophenyl)-5-acetylbenzothiazol und 3,0 g Schwefel werden zu 50,0 g Morpholin zugesetzt, und das Gemisch wird auf einem ölbad unter Rückfluß 30 Stunden erhitzt. Das umgesetzte Gemisch wird im Vakuum unter Auskristallisieren von 2-(4'-Dimethylaminophenyl)-5-morpholinolhiocarbonylmethylbenzothiazol konzentriert.

Das so erhaltene Thioamid wird zu 200 ml einer 35%igen Salzsäurelösung zugesetzt und das flüssige Gemisch auf dem Dampfbad unter Rückfluß 30 Stunden erhitzt, unter Hydrolysieren der Thioamidverbindung. Eine geringe Menge Aktivkohle wird der Reaktionslösung zugesetzt, und das sich ergebende flüssige Gemisch wird nach dem Erhitzen filtriert. Man läßt das Filtrat in einem Kühlschrank stehen unter Auskristallisieren von gelben Nadeln von 2 - (4' - Dimethylaminophenyl)- 5 - bcnzothiazolylessigsäurehydrochlorid. Der Zersetzungpunkt desselben liegt bei 220 bis 221 C.

Das in der obigen Weise erhaltene Hydrochlorid wird zu 700 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt und sodann im Kühlschrank stehengelassen unter Auskrislallisieren von gelben Nadeln von 2-(4'-Dimethylaminophenyl)-5-benzoihialzolylessigsüure mit einem Fp. = 230 bis 23 IC. Die Ausbeute beträgt 10,2 g (43,0% des theoretischen Wertes).

Elemcntaranalysc für C₁₇H₁₆N₂O₂S:

Berechnet ... C 65,36, H 5,16. N 8,97%;
gefunden .... C 65,28, H 5,11. N 8,86%.

Beispiel 3
2-Phcnyl-5-benzothiazolylessigsäure

10,0 g 2 - Phenyl - 5 - acetylbenzothiazol und 1,6 g Schwefel werden zu 20.0 g Morpholin zugesetzt, und das Gemisch wird auf einem ölbad unter Rückfluß 20 Stunden erhitzt. Das umgesetzte Gemisch wird im Vakuum eingeengt unter Auskristallisieren von 2 - Phenyl - 5 - morpholinolhiocarbonylmelhylbenzothiazol. Vermittels Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Äthanol erhält man einen Fp. = 157 bis 160 C.

Das so erhaltene Thioamid wird zu 100 ml einer 10%igen Kaliumhydroxidlösung zugesetzt und das Gemisch auf einem Dampfbad unter Rückfluß 20 Stunden lang erhitzt. Das umgesetzte Gemisch wird mit verdünnter Salzsäurelösung angesäuert unter Auskristallisieren von 2- Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure. Die rohen Kristalle werden aus einem Gemisch aus Benzol und Dioxan umkristallisiert, wobei sich ein Fp. = 178 bis 179° C ergibt. Die Ausbeute beträgt 6,7 g (62,9% der theoretischen Menge).

Elementaranalyse Tür C₁₅H_nNO₂S:

Berechnet ... C 66,90, H 4,12, N 5,20%:
gefunden .... C 66,75, H 4,14, N 5,25%.

2,7 g der oben erhaltenen 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure werden zu einem Gemisch aus 0,73 g Diäthylamin und 10 ml Wasser unter Rühren gegeben, und die umgesetzte Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert, um 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäurediäthylamin-Salz kristallisieren zu lassen. Die Rohkristalle werden aus Aceton umkristallisiert und ergeben ein reines Produkt mit dem Schmelzpunkt 100 bis 104°C. Die Ausbeute beträgt 2,98 g (87,7% der theoretischen Menge).

Beispiel 4
2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäu:c

2,53 g 2-Phenyl-5-acetylbenzothiazol und 13 ml Ammoniumpoiysulfidlösung (gelb) werden zu 10 ml Dioxan zugesetzt, und das Gemisch wird in einem verschlossenen Rohr bei einer Ofentemperatur von 155 bis 165°C 10 Stunden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt unter Auskristallisieren gelber Nadeln von Z-Phenyl-S-benzothiazolylacetamid. Die rohen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, nachdem die Methanollösung vermittels Filtration mit einer geringen Menge Aktivkohle geklärt worden ist. Anschließend werden die hergestellten Kristalle aus einem Gemisch aus Benzol und Dioxan umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt der erhaltenen Kristalle 206 bis 207⁰C beträgt. Die Ausbeute an Acetamidverbindung beläuft sich auf 2,2 g (82,1 % des theoretischen Wertes).

Elementaranalyse Tür C)₅Hi₂N₂OS:

Berechnet ... C 67,14, H 4,51, N 10,44%;
gefunden .... C 66,98, H 4,43, N 10,18%.

Elementaranalyse für C₁₅H

Berechnet ... C 66.90, H 4,12, N 5,20%;
gefunden .... C 66,86, H 4,05, N 5,22%.

Beispiel 5
2-Phenyl-6-benzothiazolessigsäure

2-Phenyl-o-morpholinothiocarbonylmethylbenzothiazol mit einem Fp. = 181 bis 182° C wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 3 synthetisiert, mit der Ausnahme, daß 2-Phenyl-6-acetylbenzothiazol an Stelle von 2-Phenyl-5-acetylbenzothiazol angewandt wird.

Weiterhin wird das so erhaltene Thioamid in der gleichen Weise wie im Beispiel 3 umgesetzt unter Erzielen von 2-Phenyl-6-benzothiazolylessigsäure mit einem Fp. = 173 bis 175" C. Die Ausbeute beläuft sich auf 6,2 g (58,8% des theoretischen Wertes).

Elementaranalyse für C₁₅H₁₁NO₂S:

Berechnet ... C 66,90, H 4, !2, N 5,20%;
gefunden .... C 66.71, H 4,08, N 5,28%.

Beispiel 6
2-Phenyl-6-benzothiazolylessigsäurc

6,0 g 2-Phenyl-6-acetylbenzothiazol und 30,8 ml Ammoniumpoiysulfidlösung (gelb) werden zu 24 ml Dioxan zugesetzt, und das Gemisch wird in einem verschlossenen Rohr bei einer Ofentemperatur von 150 bis 160^cC 10 Stunden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Auskristallisieren von gelben Nadeln des 2-Phenyl-6-benzothiazolylacetamids gekühlt. Die rohen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, nachdem die Äthanollösung vermittels Filtration mit einer geringen Menge Aktivkohle geklärt worden ist, wobei sich nach Umkristallisieren der so hergestellten Kristalle aus Dioxan ein Fp. der abschlicßenden Kristalle von 229 bis 230"C ergibt. Die Ausbeute an Acetamidverbindung beläuft sich auf 5,3 g (83,5% der theoretischen Menge).

Elerhcntaranalysc für C₁₅H₁₂N₂OS:

Berechnet ... C 67,14, H 4,51, N 10,44%;
gefunden .... C 67,21, H 4,38, N 10,39%.

50

Das so hergestellte Acetamid wird zu 10 ml einer 20% igen Salzsäurelösung zugesetzt und das flüssige Gemisch auf dem Dampfbad unter Rückfluß 10 Minuten erhitzt unter Auskristallisieren von 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure. Das Umkristallisieren der rohen Kristalle aus einem Gemisch aus Benzol und Dioxan führt zu einem Fp. = 178 bis 179¹C. Die Ausbeute beträgt 1,8 g (81,7% des theoretischen Wertes). Das so hergestellte Acetamid wird zu 30 ml 20%iger Salzsäurelösung zugesetzt, und das flüssige Gemisch wird auf dem Dampfbad unter Rückfluß 20 Minuten erhitzt unter Auskristallisieren von 2-Phcnyl-6-benzothiazolylessigsäurc. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Dioxan ergibt sich ein Schmelzpunkt von 173 bis 175°C. Die Ausbeute beträgt 4,4 g (82,8% des theoretischen Wertes).

Elemcntaranalyse für C₁₅H₁₁NO₂S:

Berechnet ... C 66,90, H 4,12, N 5,20%;
gefunden .... C 66,88, H 4,08, N 5,25%.

Claims

Patentanspruch:
Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂CO₂H

worin der Essigsäurerest entweder in der 5-Siellung des Benzolhiazolringes gebunden ist und A ein Wasserstoffatom, eine 2-Hydroxy- oder 4-Dimethylaminogruppe bedeutet oder der Essigsäurerest in der 6-Stellung des Benzothiazolringes gebunden ist und A ein Wasserstoffatom bedeutet, und deren Salze.