DE2142494B2 - Benzalaceton-amidinohydrazon- derivate - Google Patents

Description

Y —C = N — NH — C = NH

j ;

CH₃ Z

in welcher entweder 7. die Aminogruppe und Y die Gruppe

-CH=CH

bedeuten, wobei R¹ und R² für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 — 12 Kohlenstoffatomen stehen, oder Z die N.N-Tetramethylenaminogruppe und Y die Gruppe

-CR³ = CH

R⁴

bedeuten, wobei R³ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R⁴ für Wasserstoff oder eine Nitro-, Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 — 16 Kohlenstoffatomen stehen, sowie die Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen.

2. S-Methoxy-i-decyloxybenzylaceton-amidinohydrazon und sein Hydrochlorid.

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Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die Benzalaceton-amidinohydrazon-Derivate sind und die als antivirale Mittel wirken und zur Chemo-Prophylaxe und zur chemo-therapeutischen Behandlung von Influenza geeignet sind.

Die Benzaiaceton-amidinohydrazon-Derivate der Erfindung haben die allgemeine Formel

= N-NH-C =

H)

CH₃ Z

in der entweder Z die Aminogruppe und Y die Gruppe

OR¹

CH=CH

y~V

OR²

bedeuten, wobei R¹ und R² für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 — 12 Kohlenstoffatomen stehen oder Z die Ν,Ν-Tetramethylen-aminogruppe und Y die Gruppe

— CR³ = CH

bedeutet, wobei R³ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R" für Wasserstoff oder eine Nitro-, Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1—16 Kohlenstoffatomen stehen.

60

65 R¹O

=CH-C = N-NH-C = N
CH, NH₂

in der R¹ und R² ein Wasserstoffatom oder ein« Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl Äthyl, Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, n-Heptyl, n-Hexyl n-Octyl, n-Decyl oder n-Dodecyl bzw. Lauryl, bedeuter und gleich oder verschieden sein können, sowie die Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen. Die Benzalaceton-amidino-hydrazon-Derivate der allgemeinen Formel (II) werden erhalten, wenn man ein substituiertes Benzalaceton der allgemeinen Formel

R¹O

R²O-

>-CH= CH-COCH₃ (Ha)

in der R¹ und R² die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit Aminoguanidin umsetzt, d. h. mit einem einfachen Amidinohydrazin der Formel

H₂N-NH-C = NH

NH₂

(Hb)

Die Umsetzung, die auch mit einem Säureanlagerungssalz der Verbindungen durchgeführt werden kann, verläuft in einem geeigr.jien organischen Lösungsmittel unter Freisetzung von Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kondensationskatalysators, wie konzentrierter Salzsäure, und unter Anwendung von Wärme.

Ein anderes Merkmal der Erfindung sind Benzalaceton-amidino-hydrazon-Derivate der allgemeinen Formel

R-W^V- CH = C-C = N-NH-C = NH R³ CH, /Nx

(Hl)

in der R⁴ Wasserstoff, eine Nitro- oder Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, n-Butoxy, n-Pentyloxy n-Hexyloxy, n-Heptyloxy, n-Octyloxy, n-Decyloxy, n-Dodecyloxy oder n-Hexadecyloxy und R³ Wasserstoff oder einen Methylrest bedeuten, oder seine Säureanlagerungssalze. Man erhält die Benzalaceton-amidinohydrazon-Derivate der allgemeinen Formern (HF) durch Umsetzung eines p-substituierten Benzalacetons oder

eines p-substituierten Λ-Methyl-Benzalacetons der allgemeinen Forme!

R"¹-^^/—CH= C-COCH, (lila)

R¹

in der R^J und R⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit N'.N'-Tetramethylen-aminidinohydrazin der Formel

H₂N-NH-C = NH

(1Mb)

oder dessen Säureanlagerungssalz in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Wasserabspalturig, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kondensationskatalysators wie konzentrierter Salzsäure, tinter Anwendung von Wärme.

Bei der Durchführung der genannten Umsetzungen werden das Benzalaceton-Ausgangsmarerial der Formel (Ha) oder (IHa) mit dem Amidinohydrazin-Reaktionsteilnehmer der Formel (Hb) oder (HIb) jeweils in :s äquimolaren oder im wesentlichen äquimolaren Anteilen umgesetzt. Wenn gewünscht, kann man einen der Reaktionsteilnehmer im Überschuß verwenden, obwohl die Verwendung eines Überschusses an einem Reaktionsteilnehmer die Ausbeute an dem gewünschten Endprodukt nicht wesentlich verbessert. Die Umsetzung wird in einer Lösung der Reaktionsteilnehmer in einem niederen aliphatischen Alkohol wie Methanol, Äthanol. Propanol oder Butanol. durchgeführt, der eine geringe Wassermenge enthalten kann, vorzugsweise jedoch wasserfrei ist. Es können auch andere organische Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer verwendet w. erden, z. B. Chloroform, Benzol, wenn solche Lösungsmittel der Umsetzung gegenüber inert sind. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Um die Umsetzung zu beschleunigen, wird es jedoch vorgezogen, bei erhöhter Temperatur bis zur Siede- oder Rückflußtemperatur des unter Atmosphärendruck verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Um das zu erreichen, wird die Reaktionsmischung in geeigneter Weise auf einem Wasser- oder Dampfbad erwärmt.

Um die Umsetzung zu fördern, wird es des weiteren vorgezogen, in der Reaktionsmischung einen geeigneten Entwässerungs-Kondensationskatalysator, wie eine anorganische Säure, z. B. konzentrierte Salzsäure oder Schwefelsäure, vorliegen zu haben. Wenn die Umsetzung bei Rückflußtemperatur eines Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol, und in Gegenwart von katalytischen Mengen konzentrierter Salzsäure durchgeführt wird, genügt üblicherweise eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis zu 1 Stunde, um die Kondensationsreaktion der Reaktionsteilnehmer zu vollenden. Nach beendeter Umsetzung kann die Reaktionsmischung gekühlt werden, um das Ausfallen des Kondensations-Produktes der Formel (II) oder (III) zu fördern, die dann zur Gewinnung abfiltriert werden. Die Reaktionsmischung kann auch bei !itmosphärischem oder verringertem Druck destilliert werden, um das Lösungsmittel zu entfernen, so daß die Ausfällung des gebildeten Kondensationsproduktes erleichtert wird.

Bei der Durchführung der Kondensationsreaktion gemäß der Erfindung ist es möglich, den Amidinohydra-

40

.45

55

f>o zin-Reaktionsteilnehmer der Formeln (Hb) oder (IHb) in Form seiner Säureanlagerungssalze mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, als Sulfat oder Nitrat oder in Form seiner Säureanlagerungssalze mit einer organischen Säure. z. B. als Acetat, zu verwenden. Wenn der Amidinohydrazin-Reaktionsteilnehmer in Form seines Säureanlagerungssalzes verwendet wird und/oder wenn der saure Konaensationskatalysator zur Anwendung gelangt, erhält man das gesamte oder einen Teil des gewünschten Kondensationsproduktes der Formeln (11) oder (III] in Form des entsprechenden Säureanlagerungssalzes Das Kondensationsprodukt in Form des Säureanlagerungssalzes kann leicht in die freie Basenform des Senzalaceton-amidinohydrazon- Derivates umgewandelt werden, in dem man, wenn gewünscht, in bekanntei Weise mit Alkali behandelt. Wenn der Amidinohydra· zin-Reaktionsteilnehmer weder in Form seiner Säureanlagerungssalze verwendet wird noch ein Säurekondensationskatalysator in der Reaktionsmischung vorliegt, erhält man das Kondensationsprodukt natürlich in Form der freien Base des Benzalaceton-amidinohydrazon-Derivates der Formel (U) oder (/(I). Wenn das Benzalaceton-amidinohydrazon-Derivat in Form der freien Base anfällt, kann es anschließend in die Säureaddilionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Nitrat oder Acetat, wenn gewünscht, durch Behandlung mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure in an sich bekannter Weise erhalten werden.

Das nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltene rohe Kondensationsprodukt kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, gereinigt werden.

Das substituierte Benzalaceton der Formel (Ha), das als Ausgangsmaterial für die erste der oben beschriebenen Reaktionen verwendet wird, kann auf folgende Weise erhalten werden: Vanillin, d. h. 4-Hydroxy-3-methoxy-benzaldehyd, wird bei Raumtemperatur in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid, mit Aceton kondensiert und man erhält 4-Hydroxy-3-methoxybenzalaceton. Wahlweise kann Vanillin mit Pyridin in Dichlormethan in Gegenwart von Aluminiumchlorid umgesetzt werden und das anfallende Reaktionsprodukt wird dann hydrolysiert und man erhält 3,4-Dihydroxy-benzaldehyd, der anschließend mit Aceton in Gegenwart von Alkali in ähnlicher Weise kondensiert wird, um 3,4-Dihydroxy-benzalaceton zu ergeben. Das so erhaltene 4-Hydroxy-3-methoxybenzalaceton bzw. 3,4-Dihydroxybenzalaceton können in die Di-Natriumsalze durch Behandlung mit Natriumhydroxid in äthanolischer Lösung umgewandelt werden. Das Natriumsalz kann anschließend mit n-Alkylbromid behandelt werden, um das entsprechende 3,4-Dialkoxybenzalaceton zu erhalten, das durch die vorstehende Formel (Ha) dargestellt wird.

Das p-substituierte Benzalaceton oder p-substituierte -vMethyl-benzalaceton der Formel (IHa), das als Ausgangsmaterial für die zweite der oben beschriebenen Umsetzungen verwendet wird, kann durch Kondensation eines entsprechend substituierten Benzaldehyds mit Aceton oder Methyl-äthyl-keton unter alkalischen Bedingungen und unter Freisetzung von Wassei hergestellt werden, ρ Alkoxy-substituierte Benzalacetone der Formel (HIa) können auch nach der Williamson Synthese aus den entsprechenden p-Hydroxy-benzal acetonen erhalten werden. N',N'-Tetramethylen-amidi·

nohydrazin, das a!s Rcakiiönsiüliiehmer verwendet wird, hat folgende Formel:

Η,ΝΗΝ—C = :

/ \
H,C CH₁

(UJbI

H,C

-CH,

Ein Säure-Additionssalz davon wird mit guten Ausbeuten durch Umsetzung von S-Methyl-isothiosemicarbazid-hydrojodid mit Pyrrolidin (vgl. japanische Veröffentlichung »Yu-u-ki Gosei Kagaku« Band 27, Seite 240,1970) erhalten werden.

Die Benzalaceton- oder Acetophenon-amidinohydrazon-Derivate gemäß der Erfindung haben antivirale Wirksamkeit, insbesondere gegen Influenzaviren und haben außerdem noch verschiedene andere pharmakologische Wirksamkeiten. Darüber hinaus zeigen die Amidinohydrazon-Derivate der Erfindung eine niedrige akute Giftigkeit von LD₅₀ von 2000 mg bis 2500 mg/kg, wie durch orale Anwendung an Mäusen bestimmt wurde. Es wurde gefunden, daß die Amidinohydrazon-Derivate der vorliegenden Erfindung eine merkliche chemotherapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Mäusen haben, die mit Influenzaviren infizier! wurden, und sie sind daher als chemoprophylaktische Medikamente und als chemotherepeutische Mittel für Influenzainfaktionen von Menschen und Tieren geeignet.

Die Amidinohydrazonderivate der Erfindung können auf verschiedene Weise angewendet v/erden, z. B. oral, intravenös, intrarektal und intraokulär. Außerdem können die Amidinohydrazonderivate der vorliegenden Erfindung in verschiedenen Formen zur Anwendung gelangen, z. B. als injizierbare Lösung, als Suspension. Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Granalien, als Syrup. Suppositorium und in Form einer pulverförmigen sterilen Zusammensetzung, die in sterilem Wasser sofort zur Auflösung gelangt, um eine injizierbare Lösung unmittelbar vor der Anwendung zu ergeben. In den festen Zusammensetzungen können alle bekannten pharmazeutischen Trägermaterialien, wie Laktose, und bekannte Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, mit dem wirksamen Amidinohydrazonderivat der vorliegenden Erfindung vermischt werden, soweit sie miteinander verträglich sind. Bei der therapeutischen Behandlung der Influenzainfektion von erwachsenen Menschen hängt die wirksame Dosis des Amidinohydrazonderivates der vorliegenden Erfindung von der Anwendungsart ab. Für eine geeignete Anwendung soll man eine Dosis von 25—100mg bis zu einer Gesamtdosis von 50 —200 mgje Tag anwenden.

Unter den Amidinohydrazonderivaten der Erfindung seien folgende besondere Verbindungen erwähnt:

S-Methoxy^-decyloxybenzalacetonamidinohydrazon und sein Hydrochlorid,
ß-Methoxy^-n-octyloxybenzalacetonamidinohydrazon und sein Hydrochlorid,
3-Methoxy-4-n-lauryIoxybenzalacetonamidinohydrazon und sein Hydrochlorid,
p-n-Octyloxybenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon und sein Hydrochlorid,
p-n-Decyloxybenzalaceton-N'-N'-tetramethylenamidinohydrazon und sein Hydrochlorid.

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45

55 Zur Ermittlung der antiviralen Eigenschaften der Amidinohydrazonderivate der Erfindung wurden die nachstehenden Versuche durchgeführt. Die Ergebnisse sind den entsprechenden Werten für das bekannte antivirale Mittel 1-Adamantanamin-hydrochlorid (»Amantadine«) gegenübergestellt

(A) Versuche zur Inaktivierung des Virus

Jede Testverbindung wurde in 4 ml destilliertem Wasser gelöst und dann reihenweise mit Hanks' Salzlösung verdünnt, um Testlcsungen zu erhalten, die bestimmte Konzentrationen der Testverbindung enthielten. Zu 0,7 ml jeder Testlösung wurde ein gleiches Volumen einer wäßrigen Suspension des Influenzavirus A₂, Adachi-Stamm in Hanks' Salzlösung (Infekt-titer: lOOMIDioo/0,1 ml). Der Ausdruck »MID« bedeutet Membran-Infekt-Dosis. Die Mischung wurde geschüttelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurden außerdem Röhrchen präpariert, die jeweils 0,8 ml von Hanks' Salzlösung enthielten, zu denen ein Stück der chorio-allanioischen Membran von 11 Tage alten Embrio-Kükeneiern und ein Stück Eierschale gegeben waren. Die obengenannte Mischung (0.2 ml) wurde jedem Inkubations-Röhrchen zur Infektion zugeführt. Die Inkubation wurde bei 36°C während einer Dauer von 48 Stunden vollzogen. Danach wurden alle Röhrchen geprüft. Bei der Bestimmung der virusinaktivierenden Konzentration der Testverbindung wurde die minimale Drogenkonzcntraticn der Testverbindung bei und oberhalb des Wertes bestimmt, bei dem die Virus-Kulturen eine negative Reaktion gegen Hämagglutination zeigten. In Tabelle 1 sind die Versuchsergebnisse für einige Verbindungen der allgemeinen Furmel

R¹O

R:CK(	CH=CH-C = N-NH-C = NH · HCl j I	R1	CH,	NH2
	zusammengestellt.	CHi CH3 CH3 CH3
	Tabelle 1		Konzentration zur Inaktivierung des Virus
R-'		(mcg/ml)
		69 6 2,5 2,97
H CsHn C10H21 C12H25

1 -Adamantanamin-hydrochlorid
(Vergleich)

500

60 Die Tabelle 2 zeigt die Testergebnisse für Verbindungen der allgemeinen Formel

/-CH=C-C-N-NH-C = NH HCI

R^} CH,

,N,

Tabelle 2

Konzentration zur Inaktivierung des Virus (mcg/ml)

n-CeHuO	H	70
nOHisO	H	83
n-CeHnO	H	5
n-CioH2iO	H	7
n-Ci2H25O	H	25
n-CeHwO	CH3	40,5
n-CioH2iO	CH3	21,5
1-Adamantanamin	-hydrochlorid	500
(Vergleich)

Tabelle 3

-C = N-NH-C = NH-HCl

NH,

R'

Dosis

Virusverdünnung

(mcg/Ei) (EIDso:1O

Unterdrückung der Virusver mehrung (%)

C10H21 CH3

C12H25 CHa

Vergleich

500	ΙΟ"7
250	ΙΟ'7
125	ΙΟ'7
	ΙΟ'7
500	10-7
250	ΙΟ"7
125	ΙΟ"7
62£	ΙΟ"7
siehe	Tabelle 4

99,6 95.5 9U 93,0

983 973 99,2 98,0

Die Tabelle 4 zeigt die Testergebnisse für eine Verbindung der aligemeinen Formel

¹⁰ Tabelle

(B) Unterdrückung der Visusvermehrung

Eine Zellbrühe von Influenzavirus (PR8), die bei — 70⁰C tiefgefroren gelagert war, wurde auf 10 EID50 unter Verwendung von Earle's Lösung verdünnt, der Lactoalbumin zugegeben war. Die erhaltene Virussuspension wurde in Anteilen von 0,1 ml je Ei auf 10 Tage lang bebrütete Kükeneier allantoisch geimpft. In jeder Gruppe wurden 10 wachsende Eier für jede Bestimmung verwendet. Nach der Infektion mit dem Virus wurde eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung in Methanol-Wasser in die infizierten Eier in verschiedenen Dosen eingebracht und 48 Stunden bebrütet. Danach wurden die Hämagglutinationseinheiten bestimmt (vgl. J. Immunology, Vol. 65 [1950], S. 347-353) und ausgedrückt in Prozent der Kontrolleier (d. s. virusinfizierte Eier, die nicht mit der zu prüfenden Verbindung behandelt worden sind). Die so erhaltenen Werte werden als Unterdrückung der Virusvermehrung in % bezeichnet. Die Dosierung der zu prüfenden Verbindung wurde nach Vorversuchen so gewählt, daß sie geringer war als die Konzentration, bei der virusinfizierte Eier, die diese Verbindung erhalten hatten, zu 100% überleben konnten, wenn sie nach Zugabe der genannten Dosen der betreffenden Verbindung 24 Stunden lang bebrütet wurden.

Die Tabelle 3 zeigt die Testergebnisse für Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹O

35

40

45

60 VCH=C-C = N-NH-C = NH- HCI

i ! I

R³ CH,

R4	RJ	Dosis	Virus	Unter
			verdünnung	drückung
				der Virus-
				veimehrung
		(mcg/Ei)	(EID5o:1O-7)	(%)

CeH 17O H	1000	10	6	96,4
	500	10	6	94,2
	250	10	6	93,6
1-Adamantan-	500	10	-7	79,9
aminhydro-	250	10	-7	59,3
chlorid	125	10	7	50,0
(Vergleich)	62,5	10	7	29,3

(C) Bestimmung der toxischen Konzentration
für Kükenembryos

Die zu untersuchende Verbindung wurde serienmäßig mit Hanks' Ausgleichssalzlösung verdünnt, um Testlösungen herzustellen, die jede eine bestimmte Konzentration dieser Verbindung enthielten. 0,1 ml der Testlösung wurde in jedes Brutröhrchen eingebracht, das ein Teil einer chorio-allantoischen Membran eines 11 Tage alten wachsenden Kükeneies enthielt und ein Teil Eierschale sowie 0,9 ml Hanks' Ausgleichssalzlösung. Die Röhrchen wurden versiegelt und 48 Stunden bei 36° C geschüttelt. Die chorio-allantoische Membran wurde mit Phosphatpuffersalzlösung (PBS) leicht gewaschen und dann in eine O,5°/oige Lösung von Trypanblau PBS 1 bis 2 Minuten eingetaucht Anschließend wurde die Membran vollständig mit der PBS-Lösung gewaschen. Diejenige Konzentration der Testverbindung, die eine tiefblaue Verfleckung der Membran nach der vollständigen Waschung mit PBS-Lösung ergab, wurde als die toxische Konzentration der Testverbindung angesehen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 5 angeführt.

Tabelle 5 Testverbindungen

55 Toxische
Konzentration

(mcg/ml)

S-Methoxy-^hydroxybenzalaceton-

amidinohydrazon-hydrochlorid

S-Methoxy-^-n-octyloxybenzalaceton-

amidinohydr&zon-hydrochlorid

S-Methoxy-^n-decyloxybenzalaceton-

amidinohydrazon-hydrochlorid

3-Methoxy-4-n-lauryloxybenzalacetonamidinohydrazon-hydrochlorid

1 - Adamantanamin-hydrochlorid (Vergleich)

125

17,5

52,6

75,0

313

609534/477

3

(D) Bestimmung der akuten Toxizität bei Mäusen

Die Benzalaceton-amidinohydrazon-Derivate der Erfindung üben eine geringe Toxizität auf Warmblüter aus, wie vorstehend ausgeführt wurde. Dies wurde durch orale Anwendung der nachstehend angeführten Verbindungen bei Mäusen und Berechnung der LDso-Werte gezeigt. Zu Vergleichszwecken wurde 1-Adamantanamin-hydrochlorid, ein bekanntes antivirales Mittel, in der gleichen Weise geprüft. Die erhaltenen Testergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 6 angeführt.

Tabelle 6

Testverbindungen

LD₅O
(mg/kg)

3-Methoxy-4-decyloxybenzalacetonamidinohydrazon-hydrochlorid 2500

1 - Adamantanamin-hydrochlorid
(Vergleich) 1500

(E) Bestimmung der Wirksamkeit hinsichtlich der Verlängerung des Lebens von Mäusen, die mit Influenzavirus infiziert wurden

Drei Wochen alte Mäuse vom ICR-Stamm (Körpergewicht 9-11 g) wurden mit Äthyläther schwach anästhetisiert und anschließend intranasal mit Influenzavirus (PR8) infiziert. 3-Methoxy-4-deeyloxybenzalaceton-amidino-hydrazon-hydrochlorid wurde in einer Dosis von 37,5 mg/kg zweimal am Tag drei Tage lang zur Behandlung oral gegeben. Die behandelten Mäuse wurden 8 Tage beobachtet. Die mittlere Überlebensdauer (in Tagen) der infizierten Mäuse zeigt die nachstehende Tabelle 7

.1°

40

10

Tabelle 7

Teslverbindung	Mittlere
	Überlebens-
	dauer(Tage)
i-Methoxy^-decyloxybenzalaceton-
amidinohydrazon-hydrochlorid	6,2
Kontrolle (nicht behandelt)	4,7
1 -Adamantanamin-hydrochlorid
(Vergleich)	6,0

Aus den Ergebnissen der vorstehenden Tabelle kann man erkennen, daß das Überleben der behandelten Mäuse im Mittel etwa 1,5 Tage im Vergleich zu den Kontrollproben verlängert wurde. Man kann erkennen, daß die Überlebensverlängerung von etwa 1,5 Tagen einen bemerkenswerten therapeutischen Effekt der verwendeten Testverbindung darstellt, da die geprüften jungen Mäuse üblicherweise gegenüber Influenzavirusinfektionen sehr empfindlich sind.

(F) Bestimmung der Wirkung hinsichtlich der Verzögerung der Vermehrung von Lungeninfluenzavirus bei

Mäusen

Drei Wochen alte Mäuse vom ICR-Stamm (Körpergewicht 9-11 g) wurden mit Äthyläther schwach anästhetisiert und anschließend intranasal mit Lungeninfluenzavirus (A/PR8) infiziert. Die nachstehend angeführten Verbindungen wurden jeweils intraperitoneal zweimal am Tag in verschiedenen Mengen, wie nachstehend angegeben, drei Tage lang nach der Infektion mit dem Virus injiziert. Zu Vergleichszwecken wurde die bekannte antivirale Verbindung 1-Adamantanamin ebenfalls in gleicher Weise in verschiedenen Dosen, wie vorstehend beschrieben, bei der Kontrollgruppe von Mäusen gegeben. 72 Stunden nach der Infektion wurden die Mäus«_ getötet und das Virus in bekannter Weise aus der Länge isoliert. Die Verringerung der Virusvermehrung in Prozenten wurde dann durch Titrieren der Hämagglutinationseinheiten in bekannter Weise und Berechnung nach folgender Gleichung bestimmt:

_ HA Tiler der mit Testverbindung behandelten Gruppe HA Titer der unbehandeüen Kontrollgruppe

100.

Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 8 zusammengefaßt. Tabelle 8

Testverbindungen

% Verringerung bei täglichen Dosen von:

2 · mg/kg 2 · 10
mg/kg

2 · 50
mg/kg

2 ■ 100

mg/kg

2 · 150 mg/kg

S-Methoxy^-decyloxy-benzalaceton-amidinohydrazon- 53.4 hydrochlorid

1-Adamantanamin-hydrochlorid (Vergleich) —

92,0

47,0

63,4

81,0

Aus den Ergebnissen der vorstehenden Tabellen ist zu erkennen, daß die Benzalaceton-amidinohydrazon- Derivate der Erfindung wirksam und geeignet als antivirale Mittel zur therapeutischen Behandlung von Influenzavi- -usinfektionen sind

Die Herstellung der Benzalaceton-amidino-hydraran-Derivate der Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen erläutert

Beispiel 1

Herstellung von 3,4-DihydroxybenzaIacetonamidinohydrazon-hydrochlorid

Zu 20 ml Methanol wurden 1,8 g (1/100 Mol) 3,4-Dihydroxy-benzalaceton und 1,4 g (1/100 MoI) Aminoguanidin-bicarbonat gegeben. Die Mischung wurde durch

3684

tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Bewegung angesäuert.

Die Mischung wurde dann 30 Minuten unter Rückfluß auf dem Wasserbad erhitzt, um die Ausfällung von gelbgefärbten Kristallen zu bewirken. Nach dem Kühlen wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Ausbeute 2.4 g. Schmelzpunkt 228-229° C.

Die Umkristallisation aus verdünntem wäßrigem Äthanol ergab 1,9 g (Ausbeute 70,4%) von gelbgefärbten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 229-230°C, die als 3,4-Dihydroxybenzalaceton-amidinohydrazonhydrochlorid identifizier: wurden.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 48.80, H 5,58, N 20,70%:
gefunden: C 48,80, H 5,69, N 20,55%.

Beispiel 2

Herstellung von B-Methoxy^-hydroxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid

Zu 30 ml Äthanol wurden 1,9 g (1/100 Mol) S-Methoxy^-hydroxybenzalaceton und 1,4 g

(1/100 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat gegeben. Die Lösung wurde durch tro ofen weise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Bewegen angesäuert.

Nach 30 Minuten Erhitzen der Mischung unter Rückfluß wurde sie gekühlt, um das Ausfallen eines gelbgefärbten kristallinen Produkts zu erreichen, das anschließend abfiltriert wurde. Ausbeute 2,5 g (91,9%). Schmelzpunkt 220 - 222' C. Die Umkristallisation dieses Produktes aus Äthanol ergab 2,1 g (Ausbeute 73%) von schwachgelhgefärbten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 214-216°C, die ah 3-Methoxy-4-hydroxybenzalaceton-amidinohydrazor -hydrochlorid identifiziert wurden.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 50,62, H 6,02, N 19,68%;
gefunden: C 50,51, H 6,22, N 19,52%.

Beispiel 3

Herstellung von 3,4-Dimethoxybenzalacetonamidinohydrazon-hydrochlorid

Zu 15 ml Methanol wurden 2 g (1/100 Mol) 3,4-Dimethoxybenzalaceton und 1,4 g (1/100 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat gegeben und die Lösung durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Rühren angesäuert

Nach dem Erhitzen der Mischung 30 Minuten auf dem Wasserbad unter Rückfluß wurde sie gekühlt, um das Ausfallen eines gelbgefärbten kristallinen Produktes zu bewirken, das dann abfiltriert wurde. Ausbeute 2,8 g. Die Umkristallisation dieses Produktes aus Methanol ergab 1,8 g (Ausbeute 60%) von schwach gelbgefärbten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 209-210⁰C, die als das gewünschte Produkt identifiziert wurden.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 52^6, H 6,41, N 18,75%; gefunden: C 52,49, H 6,51, N 19,05%.

Beispiel 4

Herstellung von S-Methoxy^n-hexyloxybenzalaeeton-amidinohydrazon-hydrochlorid

Zu 10 ml Methanol wurden 2,8 g (1/100 Mol) 3-Methoxy-4-n-hexyloxybenzalaceton und 1,4 g [1/100 Mol) Aminoguanidiin-bicarbonat gegeben und die Lösung durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Rühren angesäuert. Die Mischung wurde 30 Minuten am Rückflußkühler erwärmt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibenden gelbgefärbten Kristalle wurden mit Äthyläther versetzt und gut miteinander vermischt. Die ungelöst zurückbleibenden Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute 3,5 g. Schmelzpunkt 183-185°C. Die Umkristallisation dieses kristallinen Produktes ergab ίο 2,9 g (Ausbeute 78,4%) von gelbgefärbten säulenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 185- 187⁰C, die als S-Methoxy^-n-hexyloxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid identifiziert werden.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 58,61, H 7,92, N 15,19%;
gefunden: C 58,58, H 7,95, N 15,23%.

Beispiel5

Herstellung von 3-Methoxy-4-n-octyloxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid

Zu 10 ml Äthanol wurden 1,5 g (1/200 Mol) 3-Methoxy-4-n-octyloxybenzalaceton und 0,7 g (1/200 Mol) Aminoguanidinbicarbonat gegeben und die Lösung durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Bewegen angesäuert. Die Mischung wurde 30 Minuten am Rückflußkühler erwärmt und anschließend das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Zu den zurückbleibenden gelbgefärbten Kristallen wurde Äthyläther gegeben und alles gut miteinander verrieben. Die zurückbleibenden unlöslichen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Ausbeute 1,7 g. Schmelzpunkt 167-168°C. Beim Umkristallisieren dieses kristallinen Produktes aus Methanol wurden 1,4 g (Ausbeute 70%) von schwach gelbgetönten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 171 — 172°C erhalten, die als das gewünschte Produkt identifiziert wurden.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 60,51, H 8,38, N 14,11%:
gefunden: C 60,72, H 8,56, N 19,09%.

B e i s ρ i e 1 6

Herstellung von 3,4-Di-n-octyloxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid

Zu 15 ml Äthanol wurden 2 g (1/200 Mol) 3,4-Di-n-octaloxybenzalaceton und 0,7 g (1/200 MoI) Aminoguanidin-bicarbonat gegeben und die Lösung durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Bewegen angesäuert. Die Lösung wurde 30 Minuten am Rückflußkühler erwärmt und anschließend das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibenden gelbgefärbten Kristalle wurden mit Äthyläther versetzt und gut miteinander verrieben. Die zurückbleibenden unlöslichen Kristalle wurden abfiltriert Ausbeute 2,1 g. Der Schmelzpunkt war nicht zu bestimmen, da dieses Produkt das Volumen in der Nähe von 68⁰C verringert und bei etwa 145°C schmilzt und ein undurchsichtiges Aussehen bekommt

Beim Umkristallisieren dieses kristal'men Produktes aus Äthanol wurden 1,5 g (Ausbeute 60%) von schwach gelbgefarbten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 150-154⁰C erhalten, die als 3,4-Di-n-octyloxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid identifiziert wurden.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 65,49, H 9,57, N 11,32%;
gefunden: C 65,60, H 9,71, N 11,50%.

Beispiel 7

Herstellung von S-Methoxy^-n-decycloxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid

Zu 10 ml Äthanol wurden 1,7 g (1/200 Mol) 3-Mcthoxy-4-n-decyloxybenzalaceton und 0,7 g (1/200 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat gegeben und die entstandene Lösung durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Rühren angesäuert Nach 30 Minuten Erhitzen der Lösung am Rückflußkühler wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und man erhielt Kristalle von gelblichbrauno^r Farbe als Rückstand. Dieses kristalline Produkt wurde mit zugesetztem Äthyläther gut verrieben und die zurückbleibenden unlöslichen Kristalle abfiltriert. Ausbeute 1,6 g.

Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Methanol wurden 1,5 g (Ausbeate 71,4%) von schwach gelbgefärbten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 154°C erhalten, die anschließend als das gewünschte 3-Methoxy-4-n-decyloxybenzalaceton-amidino-hydrazon-hydrochlorid identifiziert wurden.

Elementaranalyse:

Berechnet: C62.17, H 8.77, N 13,18%;
gefunden: C62.19, H8.91, N 13,11%.

Beispiel 8

Herstellung von S-Methoxy^-n-lauryloxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid

Zu 10 ml Äthanol wurden 1,8 g (1/200 Mol) 3-Methoxy-4-n-lauryIoxybenzalaceton und 0,7 g (1/200 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat gegeben und die entstandene Lösung durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Rühren angesäuert. Nach 3C Minuten Erhitzen der Lösung am Rückflußkühler wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibenden gelbgefärbten Kristalle wurden mit zugesetztem Äthyläther gut verrieben und die zurückbleibenden unlöslichen Kristaiie abfiltriert. Ausbeute 2,2 g. Schmelzpunkt 112° C (unter Zersetzung).

Beim Umkristallisieren dieses kristallinen Produktes aus Methanol erhielt man 1,8 g (Ausbeute 78,3%) von schwachgelbgefärbten Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152° C, die als das gewünschte Produkt identifiziert wurden.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 63,62, H 9,21, N 12^7%;
gefunden: C 63,59, H 9,24, N 12,22%.

Beispiel 9

Herstellung von 3,4-Di-n-lauryIoxybenzalacetonamidinohydrazon-hydrochloirid

Zu 40 ml Äthanol wurden 1,7 g (1/300' Mol) 3,4-Di-nlauryloxybenzalaceton und 0,45 g (1/300 Mol) Aminojuanidin-bicarbonat gegeben und die Lösung durch Topfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure inter Rühren angesäuert Nach 30 Minuten Erhitzen der lösung am Rückflußkühler wurde das Lösungsmittel inter verringertem Druck abdestiHiert Die zurückblei-

It

benden gelbgefärbten Kristalle wurden mit zugesetztem Äth>läther gut verrieben und die zurückbleibenden unlöslichen Kristalle dann abfiltriert. Ausbeute 2,6 g.

Dieses kristalline Produkt hatte einen nich? bestimmbaren Schmelzpunkt; es begann in der Nähe von 100°C zu schmelzen und schien bei etwa 180°C fast vollständig geschmolzen zu sein und hatte ein undurchsichtiges .Aussehen. Bei Umkristallisierung dieses Produktes aus

Äthanol erhielt man 1,2 g (Ausbeule 66,7%) von

ίο schwachgeibgefärbten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 182⁰C, die als das gewünschte Produkt identifiziert wurden.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 69.21, H 10,46, N 9,22%;
gefunden: C 69,06, H 10,75, N 9,11%.

Beispiel 10

Herstellung von Benzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 2,01 g (0,01 Mol) von Ν',Ν'-Tetramethylenamidinohydrazin-di-hydrochlorid und 1,46 g (0,01 Mol) Benzalaceton in 15 ml Äthanol wurde eine katalytisch^ Menge Salzsaure gegeben und die Mischung eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,21 g (Ausbeute 75%) von gelbgefärbten Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 266⁰C. Die Umkristallisierung dieses Produktes aus 17%igem wäßrigem Äthanol ergab ein schwachgelbgefärbtes, pulvriges Produkt mit einem Schmelzpunkt von 265,5 bis 266,5°C, das als das gewünschte Produkt identifiziert wurde.

Elementaranalyse I
Berechnet: C61.53, H 7,23, N 19.14%;
gefunden: C 61,36, H 7,19, N 19,11%.

Beispiel 11

Herstellung von p-Nitrobenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlnrid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 10 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle des ßenzalacetons eine äquimolare Menge p-Nitrobenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde in Form von gelbgefärbten Plättchen mit einem

Schmelzpunkt von 213 bis 213,5⁰C (umkristallisiert aus Äthanol) in einer Ausbeute von 71% erhalten.

Elementaranalyse für C15H20O2N5CI:
Berechnet: C 53,33, H 5,97, N 20,73%;
gefunden: C 53,23, H 5,80, N 20,58%.

Beispiel 12

Herstellung von «-Methylbenzalaceton-N'.N¹-
^ tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 10 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von Benzalaceton eine äquimolare Menge «-Methylbenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form eines farblosen Pulvers nut einem Schmelzpunkt von 238 bis 239,5"C (unter Zersetzung; umkristallisiert aus Äthanol) in einer Ausbeute von 74% erhalten.

Elsmentaran?lyse fürCioH. N₄Cl:

Berechnet: Cb2.b3, H 7.5b. N 18,26%;
gefunden: C 62.31. H 7.5/. N 18,29%.

Beispiel 13

Herstellung von p-Hydroxybenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohyürazon-hydrochlorid

Zu 7 ml Äthanol wurden 0,81 g (0,005 Mol) p-Hyaroxybenzalaceton und 0,83 g (0,005 Mol) N¹, N'-Tetramethylenamidinohydrazin-di-hydrochlorid gegeben und die Lösung mit einer fcatalytischen Menge Salzsäure versetzt Die Mischung wurde eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle aus der Reaktionsmischung abfiltriert, mit einer geringen Menge von wasserfreiem Äthanol gewaschen und getrocknet Man erhielt 130 g (Ausbeute 84%) eines gelbgefärbten, pulverartigen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 270,5⁰C. Beim Umkristallisieren aus einer wäßrigen Lösung von 85%igem Äthanol erhielt man ein schwachgelbgefärbtes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 271 bis 271.5"C.

Elementaranalyse für C15H21ON4CI:
Berechnet: C 58.34, H 6,85. N 18.14%:
gefunden: C 58,61. H 6.64, N 18.30%.

2! 42

wunscnte Produkt wurde in Form von gelbgefärb'en, säulenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 230,5⁰C (umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 74% erhalten.

Elementaranalyse für CiBHjON₄CI:
Berechnet: C 61.61, H 7.76, N 15,97%;
gefunden: C 61.71, H 7.93. N 15,97%.

Beispiel 17

Herstellung von p-n-Butoxybenzalaceton-N'.N¹-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Butoxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde in Form eines schwachgelbgefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 228⁰C in einer Ausbeute von 83% erhalten.

40

Beispiel 14

Herstellung von p-Methoxybenzalaceton-Ν',Ν¹-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher V/eise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton p-Methoxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde in Form von gelbgefärbten, säulenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 261°C (unter Zersetzung; umkristallisiert aus Äthanol) in einer Ausbeute von 67% erhalten.

Elementaranalyse IUrCi₆H₂₃ON₄Cl:
Berechnet: C 59,52. H 7,18, N 17,36%;
gefunden: C 59.31, H 7,33, N 17,13%.

Beis piel 15

Herstellung von p-Äthoxybenzalaceton-N'.N¹-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Äthoxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde in Form eines gelbgefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 251°C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 92% erhalten.

Elementaranalyse für C17H25ON4CI:
Berechnet: C 60,61, H 7,48, N 16,63%;
gefunden: C 60,52, H 7,53. N 16.68%.

Beispiel 16

Herstellung von p-n-Propoxybenzalaceton-Ν',Ν¹-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Propoxybenzalaceton verwendet wurde. Das ge-Elementaranalyse für C^r
Berechnet: C 62.53, H 8,01, N 15,36%;
gefunden: C 62,55, H 8,19. N 15,46%.

25 Beispiel 18

Herstellung von p-n-Pentyloxybenzalaceton-N ',N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Pentyloxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde in Form eines schwachgelbgefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 224⁰C in einer Ausbeute von 84% erhalten.

Elementaranalyse für C₂OHuON₄CI:
Berechnet: C 63,39, H 8.25, N 14,79%;
gefunden: C 62,98, H 8,19, N 14,75%.

Beispiel 19

Herstellung von p-n-Hexyloxybenzalaceton-Ν',Ν¹-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß p-Hydroxybenzalaceton durch eine äquimolare Menge p-n-Hexyloxybenzalaceton ersetzt wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form eines schwachgelbgefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 221,5° C in einer Ausbeute von 74% erhalten.

Elementaranalyse fürC2iH33ON₄CI:
Berechnet: C 64,18, H 8,46, N 14,26%;
gefunden: C 64,14. H 8,34, N 14,12%.

Beispiel 20

Herstellung von p-n-Heptyloxybenzalaceton-Ν',Ν¹-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Heptyloxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in From eines schwachgelbgefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216°C in einer Ausbeute von 73% erhalten.

609 534/477

Eiementaranalyse für C₃₃Hj₅ON₄CI:
Berechne;: C 64.92. H 6.o7, N UJ;
gefunden: C 64.90, H 8,89. N 13.77%.

Beispiel 2!

Herstellung von p-n-Octyloxybenzalaceton-N'.N¹-tetrameihylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurue in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Octyloxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form eines gelbgefärbten Pulvers, mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 213,5° C in einer Ausbeute von 77% erhalten.

Elementaranalyse für C23H J₇ON₄CI:
Berechnet:C 65,61, H 836, N 1331%;
gefunden: C 65,75, H 8,87. N 13,15%.

Beispiel 22

Herstellung von p-n-Decyfoxybenzafaceton-N'.N¹-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Decyloxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von gelbgefärbten, plattenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 209,5⁰C (umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 74% erhalten.

Elementaranalyse für C₃₅H₄₎ON₄CI:
Berechnet: C 66,86, H 9.20, N 12.48%;
gefunden: C 66,70, H 9,55. N 12.25%.

Beispiel 23

Herstellung von p-Hydroxy-x-methylbenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Hydroxy-a-methylbenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von schwachgelbgefärbten plattenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 223,5 bis 224° C (umkristallisiert aus Methanol) in einer Ausbeute von 75% erhalten.

!0 Elementaranalyse für Ci/H₃₅ON₄CI:
Berechnet: C 60,61. H 7,48. N 16,63%;
gefunden: C 60.49. H 7,58, N 16,61%.

Beispiel 25

Herstellung von p-Äthoxy-a-methylbenzalaceton-N¹, N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Äthoxy-a-methylbenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen, plattenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 202'³C (unter Zersetzung; umkristaliisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 39% erhalten.

40

Elementaranalyse für CIeH₃)ON₄CI:
Berechnet: C 59,52, H 7,18. N 17,36%;
gefunden: C 59,69, H 7.37. N 17.15%.

Beispiel 24

Herstellung von p-Methoxy-Ä-methylbenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in do Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Methoxy-A-methylbenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen, plattenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 228,5°C (umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 58% erhalten.

Elementaranalyse für CIa
Berechnet: C 61.61. H 7,76, N 15,97%;
gefunden: C 61,70. H 7,70. N 16,00%.

Beispiel 26

Herstellung von p-Propoxy-A-methylbenzalaceton-N^.N'-tetramethylenaniidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Propoxy-amethylbenzalacetoP verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farbäosen, plattenzrtigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 19b bis 197⁵C (unter Zersetzung; umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 84% erhalten.

Elementaranalyse für C|oH_MON₄CI:
Berechnet: C 62.53. H 8,01, N 15.36%;
gefunden: C 62.79, H 8,31, N 15,03%.

Beispiel 27

Herstellung von p-Butoxy-a-methylbenzalaccton-N¹, N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß an Stelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Butoxy-a-methylbenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen, plattenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199⁰C in einer Ausbeute von 87% erhalten.

Elementaranalyse fürC₃oHj|ON₄CI:
Berechnet: C 63.39, H 8.27. N 14,79%:
gefunden: C 63.56, H 8.00, N 14,87%.

Beispiel 28

Herstellung von p-Pentyloxy-a-methylbenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Pentyloxy-a-methylbenzalaceton verwendet wurde. Das Reaktionsprodukt wurde dann in Form von farblosen, plattenartiger Kristallen mit einem Schmelz-

μϋΓικί von 186 bis iSo"C(unier Zersetzung·, umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 54% erhalten.

Elememaranalvse für Q₁HJjON^CI; Berechnet C 64.18, H 8,46, N 14,26%; gefunden: C 64,18, H 8,84. N 13,85%

Beispiel 29

Herstellung von p-Hexyloxy-a-methylbenzalaceton-N', N' -tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Hexyloxy-Ä-methylbenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 187°C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 37% erhalten. _;o

Elementaranalyse für CaHj₅ON₄CJ: Berechnet: C 64.92, H 8,67, N 13,77%; gefunden: C 6532. H 8.93. N 13,45%.

B e i s ρ i e 1 30

Herstellung von p-Heptyloxy-ct-methylbenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Heptyloxy-iX-methylbenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 186 i> bis 188'C (unter Zersetzung; umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 62% erhalten.

Elementaranalyse für C?iH37ON₄Cl: Berechnet: C 65.61, H 8,86, N 13,31%; gefunden: C 65.38, H 9,10, N 12,93%

Beispiel 31

Herstellung von p-Octyloxy-tvmethylbenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

45

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in ' Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Octyloxy-tt-methylbenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C (unter Zersetzung; umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 52% erhalten.

Elementaranalyse fur Cj₄H₃₉ON₄CI:
Berechnet: C 66,26, H 9,04. N 12,88%;
gefunden: C 66.69, H 9,21, N 12,73%.

Beispiel 32

Herstellung von p-Decyloxy-a-methylbenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidino'.ydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Decyloxy-Ä-methylbenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194°C (umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 59% erhalten.

Elementara.ialyüefürC2sH₄₃ON₄CI:
Berechnet: C 67,43, H 9,36, N 12,10%;
gefunden: C 67,67, H 9,17, N 12,00%.

Beispiel 33

Her-Stellung von p-n-Dodecyloxybenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiell3mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Dodecyloxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form eines gelblich gefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200'C (umkristallisiert aus Äthanol) in einer Ausbeute von 72% erhalten.

Elementaranalyse für C₂7H₄₅ON₄CI.·
Beiechnet: C 67,96, H 9,51, N 11,74%;
gefunden: C 67,80, H 9,80, N 11,62%.

Beispiel 34

Herstellung von p-n-Hexadecyloxybenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid

Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Hexadecyloxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form eines gelbgefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196°C (umkristallisiert aus Äthanol) in einer Ausheute von 70% erhalten.

Elementaranalyse für C31H₅₃ON₄CI:
Berechnet: C 69,82, H 10,02, N 10,51%;
gefunden: C 69,53, H 10,07, N 10,38%.

Claims (1)

Patentansprüche: Die Erfindung betrifft, auch die Säureanlagerungssa ze Her geiiitiiiiicu «c1uu1uuu51.11. Wenn R1. R2 oder R4 Alkyl- oder Alkoxygruppen sin

1. Benzalaceton-amtdinohydrazon-derivate der haben diese vorzugsweise gerade Ketten, könne gemeinen Formel 5 jedoch auch, wenn erwünscht, verzweigte Kette

aufweisen.

Ein Merkmal der Erfindung sind somit Benzalacetor amidinohydrazon-Derivate der allgemeinen Formel

allgemeinen Formel