DE1643197A1 - Diarylcyclopropanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Diarylcyclopropanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1643197A1 DE19671643197 DE1643197A DE1643197A1 DE 1643197 A1 DE1643197 A1 DE 1643197A1 DE 19671643197 DE19671643197 DE 19671643197 DE 1643197 A DE1643197 A DE 1643197A DE 1643197 A1 DE1643197 A1 DE 1643197A1
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Description

1843197
Holding S*4. ν
P 16 43 %9Ί· 3~k2 - München,, 5» iebraar %97o
Diary 1 gy el oprapande^i va t & zu Ihrer
Erfinditing TaeaieJat aioht atif" nette
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Den ¥ert>indiungen der Er^tiidung feoiaiRt d?ie Formel
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»iuett A^yi- o«$&r %ttl>atitutei?ten Aryl^e^aij bedeuten i; dt« Subat.ituent&xi; &km Qder< mehrere
-Z-
Hydroxy-, Mitro-, Amino-.,. Mono- oder Bi-(niedere)
alkylaminoreste sind, R., ein fasserstaffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigexi Alkylrest, Hydroxy-«
(niederen,)— alkyl—, Amonoalkyl-|: N—mono— oder N,.N—
disubstituderten Airtinoalkylrest t R- einen gerad-
oder verzweigtkettigen Alky !rest; „ Cycloalkyl.— Aryl— (niederenlalkyl-» Aryleyeloalkyl-fniederenl-alkyl-,: Hydroxy— f niederen)alky 1- T, Halogenalkyl- * Aminoalkyl- t ii-monoiSitti'St.itiiierten oder K,K-disitbstit;tiierten Amino— alky !rest, einen Aeyirest,, der stibstituiert sein kann, oder R uiiid ~R„, znasanimen mit dent Stickstoffatom:,, an das sie gebundem sinclt eimen b,et;ei?Q;cycii.seiien Ring» der andere ^tlieratome fe titer ο-atoms) eutltalten kann r fee—
siiwt Gegertstand der Erfindung die Salze der
mit pMajcmazetttilscn branciE— und anorgaiüiselten· Säuren, sowie mit
dem Terfalir-eia der Er-findiing hergestellt en.
¥ert>in;diT*itgen, können als geometriscb.© eis-eis-, eis— tracts-, υαχά. trans—tranis-Esomiere und aiißerdiem als
Q>pti.sQfee/ d,l tiittd; dl—Isomere irar-liegeit« Wenni niclnts
andere» angeigeljen; ist,, soll die Erfindung samt liefe© getrennten geometriselten Isomere anä ütre zrerlegtem Isomere so«i.e <ierem
¥erfaltjre;n der Sr-finiittngr umfaßt dit.&
der
Ar — CTI CH
CH
(II)
in der Ar , Ar2 und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer -Verbindung der Formel R2Y* in der
R2 die vorstehend· Bedeutung hat und Y Halogen ist*
und gegebenenfalls die Umsetzung der* erhaltenen Ver- f
bindung mit einer Säure oder einem Alkylhalogenld zur Herstellung des entsprechenden Salzes. .
Venn R2 einen Acylrest darstellt, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindungsmittels und eines geeigneten Lösungsmittels bei Temperaturen im Bereich von 0 - 50° C durchgeführt. Venn das Acylderivat gegenüber den Verdünnungealkalien (dilute alkalies) stabil ist, kann die Reaktion in zweckmäßiger Welse gemäß der Schotten-Baue-Arbeiteweise durchgeführt werden.
■ ■■ ■ ■-■..--■. ■■■■■■.- (
Venn R2 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylreet,
Cycloalkyl-, Aryl-(niederen)alkyl-, Arylcycloalkyl-(niederen)-alkyl- Hydroxy-(niederen)alkyl-, Aminoalkyl-, N-monoeubstituierten Aminoalkyl- oder N,N-disubstituierten Aminoalkylreat darstellt, wird die Reaktion vorzugsweise In einen geschlossenen Rohr bei Temperaturen oberhalb 50°C in Gegenwart eines Säurebindemittels und eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt.
209825/1117
Die Säureadditionssalze der Erfindung können in der üblichen Weise hergestellt werden, d.h. durch Umsetzung der Ease entweder mit der stöchiometriechen Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem wässerigen mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, wobei das Salz durch Konzentrieren und Kühlen isoliert wird, oder einem Überschuß der Säure In einem wässerigen nichtmischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Chloroform, wobei das gewünschte Salz direkt abgeschieden wird. Diese Salze können auch durch die gebräuchliche Arbeltsweise der doppelten Zersetzung geeigneter Salze hergestellt werden» die in der Technik allgemein bekannt sind·
Bevorzugt werden diejenigen Säuren, die nicht toxische Salze bilden; sie umfassen beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Citronen-, Essig-, Wein-, Malein- und Toluolsulfonsäure.
Die quaternären Ammoniumsalze der Erfindung können ebenfalls in gebräuchlicher ¥eise durch Umsetzung des tertiären Amins mit einem (niederen)Alkylhalogenid, wie Methylbromid oder Methyljodid, in einem geschlossenen üohr gegebenenfalls lh Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels hergestellt werden.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel 13; ist in der gleichzeitig unter unserem Aktenzeichen H/853ο eingereichten Anmeldung offenbart und beansprucht.
209825/1117 BAD original
Die neuen Diarylcyclopropanderivate der Erfindung besitzen bedeutende pharmakologische Eigenschaften " und eine ziemlich niedrige Toxizität.
Sie sind Stimulantten des Zentralnervensystems. Ihre Wirksamkeit ist sehr groß und wurde bei Mäusen, Ratten und Kaninchen entweder durch Modifizierung des Verhaltens des Tieres oder in indirekter Weise durch die Umkehrung der durch Reserpin, Pargilin oder Barbiturate hervorgerufenen Beruhigungswirkung gezeigt. Diese Antiberuhigungswirksamkeit ist nicht mit Monoaminoxydase hemmenden Eigenschaften verbunden.
Insbesondere zeigt 1-(N-^iethyl)-aminomethyl-2,3-cis» transdiphenylcyclopropän eine antidepressante Wirksamkeit, die ebenfalls durch Messen der Veränderungen bei einer durch Pysostigmin hervorgerufenen EEG-Erregungsreaktion bei Kaninchen bei vollem Bewußtsein mit eingepflanzten corticalen und subcorticalen (Hipokampus, Thalamus) Elektroden nach Verabreichung von 2 bis 5 mg/kg der vorstehend erwähnten Verbindung getestet wurde; die lethale Dosierung bei Mäusen liegt über 100 mg/kg per os, während eine tägliche Verabreichung von 50 mg/kg, die Ratten während zwei Monaten gegeben wird, gut vertragen wurde. Diese toxikologischen Werte sind recht günstig in Anbetracht der Tatsache, daß die wirksame Dosierungseinheit beim Menschen etwa 1o bis 5o mg beträgt. ,
Die Verbindungen der Erfindung un ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze mit organischen und anorganischen
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Säuren sowie.mit niederen Alkylhalogeniden können oral, parenteral oder rectal verabreicht werden und können zusammen mit festen oder flüssigen Trägern in jeder geeigneten pharmazeutischen Form, wie Tabletten, Kapseln, Zäpfchen oder Ampullen, verwendet werden.
Eine besondere Zusammensetzung, die erflndungsgemäß hergestellt und verwendet werden kann, ohne =eine Beschränkung darzustellen, ist die nachstehende Zusammensetzung für den parenteralen Gebrauch:
1-(N-Methyl)-aminomethyl-2,3-cis, trans-diphenylcyclopropanhydro-chlorid mg 25
dest. Wasser q.s.ad ml 2
Die Ampullen werden anschließend ko Minuten lang bei 110°C sterilisiert.
Die Erfindung wird nachstehend durch Beispiele erläutert:
Beispiel
l-(Chloracetyl)-aminomethyl-2,3-cis9 trans-diphenyleyelopropan
75o cm Äthyläther wurden zu 86,5o g (o,33 Mol) 1-Amino^-methyl-2 , 3-cis, trans-diphenyIcyclopropan-
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3 hydrochloride gelöst in 900 cm Wasser, gegeben. In diese auf5°C gekühlte und unter Rühren gehaltene Mischung wurde gleichzeitig eine Lösung von 27 S ,(0,675 Mol) Natriumhydroxyd in -2σο cm Wasser und eine Lösung von ha g (O»35 Mol) Chloracetylchlorid in 173 cm wasserfreien Äthyläther eingetropft. Die Mischung wurde noch eine weitere Stunde gerührt, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässerige Lösung mit Äthyläther gewaschen. Der mit der Ätherlauge vereinigte Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und unter einem Vakuum eingedampft. Ausbeute 46,Io g.
Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Isopropyläther gereinigt.
F =93-95 C.
In ähnlicher Weise wurden hergestellt:
1-(ß-Chlorpropionyl)-aminomethyl-2f3-cis, trans-diphenylcyclopropan
F =: 79-81 C (aus Isopropyläther)
Unter Verwendung von Chlorform anstelle von Äthyläther wurden hergestellt:
1—(Dimethylaminoacetyl)-aminomethy1-2,3-cis, trans-diphenylcyclopropan , .
F= 11o-112°C (aus Isopropyläther)
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1 -fjiäthylaminoacetyl) -aminome thyl-2,3-cis, trans-diphenylcyclopropan
F as 95-97°C (aus Isopropyläther)
Analyse (G22H2aN02^!
ber.j C 78,53} H 8,39; N" 8,32 i C 78,5o| H 8,37} N 8,3t
1-(Methylaminoacetyl)-aminomethyl-2,3^cis, trans-diphenylcyclopropan
F= 88-91°C (aus Isopropyläther) sein Hydrochloridsalz schmilzt bei 195-197°C (aus wasserfreiem Äthylalkohol).
Analyse (C19H23GlN2O):
her.: C 68,97; H 7,00; N 8,47; Cl 1o,72 gef.: C 68,98; H 6,92; N 8,48; Cl 1o,75
1 —' (Äthylaminoacetyl)-aminomethyl-2,3-cis, trans-diphenylcyclopropan F =s 95-97°C (aus Isopropylätrher) Analyse (C20H24N2O):
her.: C 77,88; H 7,84· N 9,08 gef.i C 77,37; H 7,88r N 9,08 sein Hydrochloridsalz schmilzt bei195-197°C»
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1-(i3-Metliylaminoprop±önyl)-aminometliyl-2,3-cis, trans-d±ph,enyl-cyclqpropan
Kp = 2oo-22o°C/0,1 mm
1~(jT--Meth.ylaminopropyl)~ aminomethyl- ■■'"""
2,3-cis, trans—dxpiienylcyciopropandihydrochlorid F= 2if6-2h8°C (aus Athylalkotiol) Analyse (C2O H28C12H2^'
ber.i C 65,39s H 7,68; N 7,63; Cl 19,30
gef.i C 65,45j H 7,8o{ N 7,63; Cl 19,o1
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Claims (1)

  1. Patentanspruch
    (in der Ar und Ar„ gleich, oder verschieden sind und jeweils einen Aryl- oder substituierten Arylrest bedeuten, wobei die Substituenten ein oder mehrere Halogenatome, (niedere)Alkyl-, (niedere) Alkoxy-, Tfifluoreethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Mono- oder Di(niedere) alkylaminoreste sind, R1 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, Hydroxy-(niederen)alkyl-, Aminoalkyl-, N-mono- oder N,N-disubstituierten Aminoalkylrest, R_ einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, Cycloalkyl-, Aryl-(niederen) alkyl-, Aryl-cycloalkyl-(niederen)alkyl- Hydroxy-(niederen)alkyl-f Halogenalkyl-, Aminoalkyl-, N-mono- oder N,N-d]fc-substituierten Aminoalkylrest, einen Acylrest, der substituiert sein kann,
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    oder B, und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, der andere Ätheratome enthalten kann, darstellen) , und ihre Salze mit pharmazeutisch ■verträglichen organischen oder anorganischen Säuren sowie mit niederen Älky!halogeniden.
    2.) Verfahren zur Serstellung der Verbindungen der
    allgemeinen Formel . . ■"
    Af1 —- CH CH —-
    GH2
    in der Ar und Ar_ gleich oder verschieden sind und jeweils einen Aryl- oder subst-ituierte.n Arylrest bedeuten, wobei die Substituenten ein oder mehrere Halogenatome, (niedere)Alkyl-, (niedere) Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Mono- oder Di(niedere)alkylaminoreste sind, R ein Wasserstoff atom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, Hydroxy-(niederenjalkyl-i Aminoalkyl-, N-mono- oder Ν,ίΝ-disubstituierten Aminoalkylrest, R2 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, Cycloalkyl-, Aryl-(niederen)älkyl-, Arylcycloalkyl-(niederen)alkyl-, Hydroxy-(niederen) alkyl-, Halogenaikyl-, Aminoalkyl·- , N-mono— oder N,N-disubstituierten AminoaIkyIrest, einen
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    Acylrest, der substituiert sein kann, oder R und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, der andere Ätheratome enthalten kann, darstellen, und ihrer Salze mit pharmazeutisch brauchbaren organischen:oder anorganischen Säuren sowie mit niederen Alkylhalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der For-
    Ar
    Ar1     CH N CH
    /     Ar
    Ä 2     S Vch'
    j     CH2
    in der Ar ,. Ar_ und R1 die vorstehende Bedeutung .habeii, mit feinen Verbindung der Formel R-Y, in . der-Ruädie vorstehende Bedeutung hat= und Y Halogen ist, in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder einem Alkylhalogenid zur Herstellung des entsprechenden Salzes umsetzt.
    3«) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion, wenn R- einen Acylrest darstellt, bei einer Temperatur von 0 bis 50 C durchführt.
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    k,) Verfahren, nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.
    5.) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Mischung organischer Lösungsmittel durchführt»
    6.) Verfahren nach Anspruch 2-, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem geschlossenen Rohr bei einer Temperatur oberhalb 50 G durchführt, wenn R_ einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-(niederen)alkyl-, Arylcycloalkyl- (nie-. deren)alkyl--, Hydroxy-(niederen)alkyl-, Halogenalkyl-, Aminoalkyl-, N-monosubstituierten Aminoalkyl- oder N»N-disubstituierten Aminoalkylrest darstellt.
    2"6/mo 209 825/1117
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