DE2142343A1 - Verfahren zur isolierung thromboplastischen materials - Google Patents
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Description
BEHRINGWERKE AKTIENGESELLSCHAFT, MARBURG (LAHN)
Aktenzeichen: Hoe 71/b Oil - Ma 128
Datum: 20. August 1971 Dr. Li/Fo
Verfahren zur Isolierung thromboplastisehen Materials
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Isolierung
thromboplastischen Materials, das zur Verbesserung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes Verwendung findet, aus
menschlichen Plazenten.
Es ist bereits bekannt, dass man thromboplastisch.es Material
aus getrocknetem Menschenhirn mittels Chloroformextraktion gewinnen kann. Wegen des Mangels an Ausgangsmaterial kommt
dieses Verfahren jedoch für eine Produktion in grossem Umfang nicht in Frage. Ferner ist bekannt, aus Kaninchen-
und Rinderhirn thromboplastisches Material mittels Aceton und Chloroform zu isolieren. Die Ausbeute der beschriebenen
Verfahren sowie der Reinheitsgrad und die Wirksamkeit der isolierten Präparate konnten jedoch nicht befriedigen. Ihre
Aktivität - auch auf die Gewichtseinheit bezögen - ist niedrig,.ihre Anwendung- löst in vielen Fällen Unverträglichkeiten
aus.
Es wurde nun gefunden, dass man ein besonderes wirksames thromboplastisches Material durch an sich bekannte Aufarbeitung
von menschlichen Plazenten gewinnen kann.
3 0 9 8 0 9/1131 ORIGINAL INSPECTED
2H2343
Bekanntlich wird die Blutgerinnung von den Thrombozyten eingeleitet. Störungen in der Blutgerinnung treten auf
bei Thrombozytenmangel wie bei der Thrombopenie oder bei einer Funktionsänderung der Thrombozyten, eine sogenannte
Thrombopathie, z.B. bei einer Thrombasthenie. Bei dem erfindungsgemässen thromboplastischen Material
handelt es sich um ein Lipid, das aus menschlichen Plazenten durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln isoliert
wird. Es war bisher nicht bekannt, dass das thromboplastische
Material in Plazenten vorkommt und daraus gewonnen werden kann. Ein besonderer Vorteil der, Erfindung ist, dass dem Arzt
ein homologes Material an die Hand gegeben werden kann. Ein Präparat der erhaltenen Aktivität ist bisher nicht beschrieben
worden.
Das erfindungsgemässe Präparat bietet die Möglichkeit, durch
intravenöse Injektion die Gerinnungsfähigkeit des Blutes zu verbessern. Es kann als Hämostyptikum zur Blutstillung nach
Operationen, Zahnextraktionen usw. und bei Thrombozytendefekten, ZoB. bei Thrombasthenie, angewandt werden.
Zur Isolation des thromboplastischen Materials aus Plazenten können die für die Gewinnimg von Lipidfraktionen aus Geweben
gebräuchlichen Verfahren angewandt werden, beispielsweise das in der DPS 820 787 beschriebene. Besonders gute Ergebnisse
werden erzielt, wenn man das zerkleinerte Plazentamaterial mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie
Aceton extrahiert, den Rückstand in einem Gemisch aus einem solchen und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,
z.B. Aceton/Chloroform, vorzugsweise im Volumenverhältnis 1:1 bis 3:1 aufnimmt, das Ungelöste verwirft, die Lösung eindampft,
mit Aceton in der Wärme extrahiert (zweckmässig mehrmals),
nach Abkühlen der gegebenenfalls vereinigten Extrakte den entstandenen Bodensatz sampelt, in Chloroform löst, mit
Wasser, dem eine kleine Menge Aceton zugesetzt ist, ausschüttelt, eindampft und den Rückstand in eine für die
intravenöse Applikation geeignete Form bringt.
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- I -3
Für die erste Extraktion, die zweckmässig mit Aceton
ausgeführt wird, verwendet man 700 - 1400, vorzugsweise etwa 1.000 ml Aceton auf 1000 ml des zerkleinerten Plazentamaterials.
ausgeführt wird, verwendet man 700 - 1400, vorzugsweise etwa 1.000 ml Aceton auf 1000 ml des zerkleinerten Plazentamaterials.
Die eingedampfte Lösung der Aceton-Chloroform-Extraktion wird in 150 - 500. ml, vorzugsweise 330 ml Aceton,(bezogen
auf 1000 ml Ausgangsmaterial) extrahiert.
Die Aktivität des erfindungsgemäss hergestellten Präparates
wird im sogenannten Plasmathrombokinasebildungstest bestimmt.
Das Prinzip dieses Testes beruht auf einer 2-Phasen-Methode, wobei in einer ersten Phase unter Beteiligung von
Calciumionen und im Handel erhältlichen Gerinnungsfaktoren Plasmathrombokinase gebildet wird. In dieser Phase wird
der normalerweise anwesende Thrombozytenfaktor 3 durch das erfindungsgemäss hergestellte Präparat ersetzt. Die'Aktivität
der in dieser ersten Phase gebildeten Plasmathrombokinase wird in einer 2. Phase in Plasma, das hochzentrifugiert
und dadurch thrombozytenarm gemacht wurde, bestimmt. In dieser Phase wird aus dem im Normalplasma vorhandenen Prothrombin
das aktive Ferment Thrombin freigesetzt, das
wiederum die Umwandlung des Fibrinogens in Fibrin katalysiert, Durch die Fibrinbildung kommt das Plasma zur Gerinnung. Dieser Vorgang spielt sich in 10 bis 15 Sekunden ab. Die Verkürzung der Gerinnungszeit' um einige Sekunden deutet auf eine erhebliche Verbesserung der Aktivität des zu
untersuchenden Präparates hin.
wiederum die Umwandlung des Fibrinogens in Fibrin katalysiert, Durch die Fibrinbildung kommt das Plasma zur Gerinnung. Dieser Vorgang spielt sich in 10 bis 15 Sekunden ab. Die Verkürzung der Gerinnungszeit' um einige Sekunden deutet auf eine erhebliche Verbesserung der Aktivität des zu
untersuchenden Präparates hin.
Zur Prüfung des erfindungsgemäss hergestellten thromboplastischen Materials wird mit einer Aluminiumhydroxidsuspension
versetzt,und zentrifugiert. Durch die Adsorption mit Aluminiumhydroxid werden die Gerinnungsfaktoren VII, IX
und X weitgehend entfernt, so dass das Plasma hautpsächlich
*) frisches menschliches Plasma
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-H-
die Faktoren VIII und V enthält. 0,3 ml dieses voradsorbierten
Plasmas in der Verdünnung 1 : 5 werden mit weiteren 0,3 ml einer Serumverdünnung 1 : 10 und 0,3 ml der zu
prüfenden Substanz versetzt. Anstelle der zu prüfenden Substanzen wird üblicherweise im Thrombokinasebildungstext
die gleiche Menge einer Suspension menschlicher Thrombozyten zugesetzt. 'Anschliessend gibt man 0,3 ml einer m/40 Calciumchloridlösung
zu, mischt und erwärmt auf 37°C. In Abständen
von jeweils einer Minute nimmt man aus diesem Testansatz 0,1 ml, versetzt mit 0,1 ml m/40 Calciumchloridlösung und
" gibt zu diesem Gemisch 0,1 ml Substratplasma dazu. (Substratplasma
ist im Handel erhältliches ,völlig von Thrombozyten befreites menschliches Plasma) Die Gerinnungszeit dieses
zweiten Ansatzes wird mit einer der üblichen Laboratoriumsmethoden gemessen.
Ein erfindungsgemäss hergestelltes Präparat und eintim
Handel erhältliches Präparat, hergestellt entsprechend der DPS 820 787» wurden mit dem obigen Test einander gegebenübergestellt.
Dabei wurden folgende Werte erhalten:
9,5 Sekunden für das Verfahrensprodukt 13,0 Sekunden für das bekannte Produkt
Ψ (die gemessenen Werte streuen von 12,5 bis 13,5
Sekunden).
Ein weiteres Prüfungsverfahren für die Wirksamkeit ist die
Bestimmung der sogenannten Rüssel viper venom-Zeit (RW). Hierbei wird der im Plasma befindliche Gerinnungsfaktor X
durch das Gift der Vipera russeli aktiviert. Die aktive Form des Faktor X bindet sich unter Zuhilfenahme von ·
Calciumionen an thromboplastisches Material (Lipid'). An
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2H2343
t>
s
den dadurch entstandenen Komplex lagert sich weiterhin Faktor V an. Der so entstandene Lipid-Enzym-Komplex spaltet
dann das Prothrombin zu Thrombin, das seinerseits fibrinogen zur Gerinnung bringt. Man bestimmt die Zeit, die zwischen
der Zugabe von Calciumchlorid zu dem beschriebenen System und dem Gerinnungseinrritt verstreicht. Je gerinnungsaktiver
das thromboplastische Material ist, umso stärker ist die Prothrombinspaltung und umso kürzer werden die Zeiten. In
praxi wird so vorgegangen, dass das thromboplastische Material in dekadischer· Verdünnung konstanten Mengen von
Humanplasma und Gift der Vipera russeli zugesetzt wird, wobei sich bei einer bestimmten Verdünnung ein Zeitminimum zeigt.
Im folgenden ist ein erfindungsgemäss hergestelltes Plazentenlipid
einem Lipid, das gemäss dem Stand der Technik hergestellt
wurde, gegenübergestellt. Die beiden Zeitminima liegen bei Verdünnung von 1 ; 100. Das Zeitminimum des erfindungsgemäss
hergestellten Plazentenlipids ist wiederum erheblich niedriger als das des Lipids des Standes der Technik.
Verdünnung Plazentenlipid Lipid9 hergestellt gemäss
dem Stand der Technik *)
konz. 105" Io7"
1:10 47,5" -50"
1:100 42" 49"
1:1000 52" 57"
1:10000 75" 82"
*) (DBP 820 787)
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Zwei menschliche Plazenten werden im gefrorenen Zustand vermählen. 1000 ml des dabei aufgetauten Materials werden
mit 1000 ml Aceton eine Stunde bei 200C gerührt und anschliessend
filtriert. Das Filtrat wird verworfen. Der Filtrierrückstand wird mit 1500 ml Aceton und 500 ml Chloroform
15 Stunden bei 200C gerührt, filtriert und das Filtrat zwischen 40 und 500C unter vermindertem Druck eingedampft.
Der dabei entstandene Lipidrückstand wird zweimal mit 330 ml Aceton zum Sieden erhitzt. Die beiden Extrakte werden vereinigt
und auf -200C abgekühlt. Dabei fällt das Lipid aus, das durch Dekantieren des Lösungsmittels isoliert, in 25 ml
Chloroform aufgenommen, mit 600 ml Wasser überschichtet und 1 'Stunde gerührt wird. Im Schütteltrichter wird die Chloroformphase
vom Wasser getrennt und mit 10 ml eines Gemisches aus einem Teil Aceton und einem Teil Wasser gemischt"und mit
einem Vibrationsmischer 5 Minuten gerührt. Die dabei entstehende Suspension wird 20 Minuten bei 5000 g zentrifugiert,
die oben sich sammelnde Schicht vorsichtig entnommen und die verbleibende Chloroform-Lipid-Lösung unter vermindertem Druck
eingedampft. Das vom Chloroform befreite Lipid wird in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und in 90 ml einer 5 %igen
wässrigen Fructoselösung von 40 - 45 C eingetropft. Das
'Lösungsmittel wird anschliessend im Vacuum bei 400C entfernt,
das Volumen mit Wasser wieder auf 90 ml augefüllt, die wässrige kolloidale Lösung mit 0,1 η Salzsäure auf einen
pH-Wert von 6,5 eingestellt und eine Stunde bei 100 C gehalten. Es wird eine schwach gelbliche, opaleszierende
Lösung erhalten, die im Thrombokinasebildungstext eine' Gerinnungszeit von 9,5 Sekunden zeigt.
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Claims (1)
- Patentansprüchef. (1) Verfahren zur Isolierung thromboplastischen Materials, dadurch gekennzeichnet, dass menschliche Plazenten in an sich bekannter Weise auf Lipidbestandteile aufgearbeitet v/erden.(2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass maa menschliche Plazenten zerkleinert, mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Rückstand in ein Gemisch aus einem solchen und einem mit V/asser nicht mischbaren Lösungsmittel aufnimmt, das Ungelöste verwirft, die Lösung eindampft, mit Aceton in der Wärme extrahiert, nach Abkühlen des Extrakts den Bodensatz sammelt, in Chloroform löst, mit Wasser, dem eine kleine Menge Aceton zuges-etzt ist, ausschüttelt, eindampft und den Rückstand in eine für die intravenöse Applikation geeignete Form bringt.(3) Thromboplastisches Material aus menschlichen Plazenten.C
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