DE2136067A1 - Fluorierte Aminosäuren - Google Patents

Fluorierte Aminosäuren

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Description

Die Erfindung "betrifft fluorierte Aminosäuren und insbesondere ω«Fluoraminosäuren und pharmazeutisch verträgliche Salze. Insbesondere befaßt sich die Erfindung mit einer Gruppe von Verbindungen der folgenden Strukturformel
XH2 YH
FC c C00H
NH2
D oder L oder D,L
worin X und Y 1 oder zwei, sindund das Atomgewicht darstellen, so daß die diese Bezeichnungen tragenden Substituenten entweder Wasserstoff oder Deuterium sind. Die Symbole D und L bezeichnen die optischen Isomeren.In diese Gruppe von Verbindungen gehören beispielsweise 3-Fluor-D-alanin, 3-Fluor-
2
L-alanin, 3-FlUOr-D,L-alanin, 2- H-3-Fluor-D-alanin und
2,3,3- H-3-Fluor~D-alanin und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
109887/1972
Die racemische Verbindung 3-Fluor-D,L-alanin ist eine bekannte Verbindung, die von Lettre et al. in Ann. Chem. 708, Seite 75 bis 85 (1967) beschrieben ist. Jedoch wurden die optischen Isomeren vor der Erfindung weder beschrieben, noch wurde die antibakterielle Wirksamkeit des Racemats untersucht. Das' 3-Fluor-D-alanin und dessen optisches Isomeres gemäß der Erfindung wurde nicht durch Auflösung des bekannten Racemats, sondern wie sich aus dem folgenden ergibt, durch direkte Fluorierung des bekannten und im Handel erhältlichen D- bzw. L-Alanins hergestellt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß nur unter spezifischen antibakteriellen Testverfahren in vitro die inhibierende Wirksamkeit von 3~Fluor~D-alanin ermittelt wurde; es war daher möglich, zu zeigen, daß die antibakterielle Wirksamkeit der optischen Isomeren in vitro vergleichbar ist. Jedoch differieren die Isomeren in vivo erheblich. Das D-Isomere behält seine antibakteriellen Eigenschaften bei und dient zum Schutz des infizierten Lebewesens 9 während das L-Isomere keine Fähigkeit zum Schutz bakteriell infizierter Lebewesen zu besitzen scheint und tatsächlich gegenüber derartigen Lebewesen in nur mäßigen Dosierungshöhen letal ist.
Die neuen Verbindungen der Erfindung und deren Salze sind antibakterielle Mittel, die sich zur Inhibierung des Wachstums von pathogenen Bakterien sowohl der gram-positiven als auch der gram-negativen Genera, wie beispielsweise Streptococcus, Escherichia, Staphylococcus, Salmonella, Pseudomonas, Diplococcus, Klebsieila, Proteus, Mycobacterium, Vibrio, Pasteurella und Serratia, sowie deren antibiotisch resistenten Stämmen eignen*, Beispiele für derartige Pathogene sind Escherichia coil, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Proteus mirabilisf Pseudomonas aeruginosa* Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes. Die neuen Verbindungen
- 2
109887/1972
der Erfindung und deren Salze können also als antiseptische Mittel zum Entfernen empfindlicher Organismen aus pharmazeutischen, zahnmedizinischen und medizinischen Einrichtungen verwendet werden und können auch in anderen Bereichen eingesetzt werden, die der Infektion durch derartige Organismen unterliegen.
Die D-Isomeren der neuen Verbindungen und Salze sind insbesondere wertvoll, weil sie nicht nur die oben erwähnte Brauchbarkeit besitzen, sondern auch zur Behandlung von Krankheiten geeignet sind, .die durch die obigen Organismen bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden, und können in einer großen Vielzahl therapeutischer Dosierungen in üblichen Trägern, wie beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Kapsel oder Tablette oder in einer flüssigen Lösung oder Suspension verabreicht werden. Geeignete Zubereitungen können Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Konservierungsmittel, Bindemittel, Geschmacksstoffe und Überzugsmittel einschließen, die dem Fachmann auf diesem speziellen Gebiet bekannt sind, und die Dosis der Produkte kann über einen weiten Bereich variieren, wobei eine obere Grenze durch die autoantagonistische Schwelle des infizierenden Organismus mit Bezug auf 3-Fluor-D-alanin in dem unmittelbaren Bereich der erwarteten antibakteriellen Wirkung gegeben ist. Beispielsweise liegen Dosierungen im Bereich von etwa 250 mg bis etwa 500 mg zwei- bis viermal täglich an aktivem Bestandteil je 70 kg erwachsener Mensch. Ein wachsendes Tier mit Futterzuteilung sollte bei wachstumsermöglichender Therapie etwa 100 g/907 kg (100 g/ton) vollständiges Futter erhalten. Sie können auch parenteral durch Injektion in einem sterilen Arzneimittelträger verabreicht werden.
Die Einzigartigkeit des vorher angeführten antibakteriellen
109887/1972
14 475
in vitro-Tests wurde durch die ungewöhnliche Eigenschaft des 3-Fluor-D-alanins, bei hohen Konzentrationen autoantagonistisch zu sein, bestimmt. Bei antibakteriellen Standardsieben, die so ausgebildet sind, daß sie Wirksamkeiten einer sehr geringen Größenordnung aufnehmen und somit wo relativ hohe Konzentrationen an Testverbindung angewendet werden, fehlt demnach die Wirksamkeit von 3-Fluor-D-alanin.
Diese autoantagonistische Eigenschaft ist für die Brauchbarkeit nicht nachteilig, da sie nur beispielsweise in vivo bei Dosierungen von mehr als etwa dem Zehnfachen des mittleren wirksamen heilenden Ausmaßes auftritt.
Während 3-Fluor-L-alahin rasch und vollständig mit toxischen Folgen umgewandelt wird, ist 3-Fludr-D-alanin einem wesentlich langsameren Abbau in vivo unterworfen. Ein mögliches Mittel ist das D-Aminosäureoxidaseenzym, das reichlich im Menschen und in Ratten vorliegt, jedoch zu einem geringeren Ausmaß in der Maus und bestimmten pflanzenfressenden Lebewesen, jedoch weder die Stoffwechselgeschwindigkeit, die den Blutspiegel des Therapeutikums beeinflussen kann, noch die Nebenprodukte dieses Stoffwechsels wirken der Verwendung der Verbindung in dem für Menschen oder Tiere vorgeschlagenen Dosierungsausmaß entgegen.
Es wurde ferner als eine weitere Ausführungsform der Erfindung gefunden, daß Deuterierung neue Deuteroanaloge ergibt, die gegenüber dem Angriff durch D-Aminosäureoxidase merklich weniger empfindlich sind, jedoch die antibakterielle Wirksamkeit der Ausgangsverbindung beibehalten. Die in vivo Wirksamkeit wird dadurch gesteigert und unterstützt.
1QSS87/1872
Wirksamkeit von 3-Fluor-D-alanin im Vergleich mit anderen Antibiotika bei der Behandlung infizierter Mäuse
Weiblichen CD. 1 Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 21,Og wurden 0,5 ml einer geeigneten Verdünnung einer i6-stündigen Kulturbrühe, die die angegebenen Pathogene enthält, intraperetoneal injiziert.(Die Schwere der infiziösen Herausforderung wird in jedem Fall als das Vielfache der Verdünnung der Kulturlösung dargestellt, die für nur 50 % des nicht behandelten Bestands letal war, die LDcq Dosis) Das Therapeutikum wurde dann unverzüglich in einem 0,5 ml Volumen auf einem der angegebenen Wege: entweder subkutan auf der Dorsaloberfläche (S.C.), intraperitoneal (I.P.) oder durch Gaben (oral, P.O.) verabreicht. Im Fall von Mäusen, die durch Streptococcus oder Diplococcus-Organismen infiziert waren, wurde gleichfalls eine zweite Dosis an Therapeutikum 6 Stunden nach der Infektion verabreicht. Die Ergebnisse dieser Versuche sind als die statistisch interpolierte Dosis wiedergegeben, die notwendig ist, um 50 % des infizierten Bestandes während eines Zeitraums von 7 Tagen nach Infektion und Behandlung zu schützen (Todesfälle unter den Behandlungsversagern und nicht mit Arzneimitteln behandelten Vergleichen treten in allen Fällen innerhalb der ersten drei Tage auf). Die Abkürzungen, die für die dem Vergleich unterzogenen Verbindungen verwendet wurden, sind folgende: 3FDA = 3-Fluor-D-alanin; CYC = D-Cycloserin; TET = Tetracyclin; CLM = Chloramphenicol.
1098Ö7/1972
Therapeutische Wirksamkeit (ED^q) rag
Organismus
tO-CO OO
3FDA
CYCLO
TET
CLM
Escherichia coli 2017
7 bis 10 LD^n 		"B" I.P.
S.C.
P.O.		 0,331
0,361
0,377		 2^50
2,36		 0,008
0,044
0,600		 0,040
0,52
0,446
Klebsiella pneumoniae
10 bis 30 LD50 		2616 S.C.
P.O.		 0,162
0,109		 0,332
1,51		 0,190
1,42		 . 0,340
0,440
Pseudomonas aeruginosa
9LD50 		3009 S.C. 0,897 2,4. 7,66
Streptococcus pyogenes
9LD50 		2949 S.Ce(x2) > 0,023 1,25 '· 0,02 0,71 .
Staphylococcus aureus
3 LD50 		1-37 S.C9 0,538 0,726 0,046 1,5
Diplococcus pneumoniae S.C.(x2) 0,104 >10 0,084 1,780
Salmonella schottmuelleri 3010 14 LD50 P.O.
0,294
2,5
1,217
3-Fluor-D-alanin zeigt eine klare Überlegenheit der Wirksamkeit zur Behandlung eines breiten Spektrums bakterieller Infektionen. Insbesondere bei dem praktischen oralen Weg ergibt 3-Fluor-D-alanin ein Ausmaß an Wirksamkeit, das dem ,der eingeführten Antibiotika Chloramphenicol und Tetracyclin gleich ist oder darüber hinausgeht.
Vergleich der Sicherheit und der Heilwirksamkeit von 5-Fluor-L-alanin (3-FLA) und 3-Fluor-D-alanin (5FDA) bei Mäusen
Gruppen von 5 weiblichen CD, 1 Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 21 g dienten entweder als nicht infizierte Kontrolltiere oder als Tiere für die antibakterielle Therapie mit nachfolgender intraperitonealer Injektion von 0,5 ml einer verdünnten Lösungskultur von Escherichia coli 2017, was einen Wert von 7 LDeq an bakteriellen Pathogenen darstellt. Das Therapeutikum wurde in den angegebenen Dosierungen in einem 0,5 ml Volumen auf dem oralen Weg in jedem Fall verabreicht.
Dosis mg % Überleb 3-FDA ende der Gruppe Mäuse
nicht infizierte 100 . infizierte
Kontrolltiere 3-FDA
3-FLA 100 3-FLA 0
0 100 100 0 0
0,078 100 0 20
0,312 100 100 0 100
1,250 100 100 0 80
5 0 0 —,
20 __.. __
40
Die Toleranz von Mäusen gegenüber 3-FDA übersteigt diejenige gegenüber 3-FLA um einen Faktor von wenigstens 10·
- 7 109887/1972
14 475
Unterhalb der maximal tolertierten Dosis ist 3-FLA ohne therapeutische Wirkung. Während mäßige Mengen an 3-FDA vollkommen schützen, zeigen höhere Werte in vivo, was sie nicht in vitro tun, Anzeichen von Autoantagonismus.
Einfluß der Konzentrationsgradienten von 3-FDA und 3-FLA auf das Bakterienwachstum (Erläuterung des Autoantagonismus)
Die Oberfläche einer 2 mm dicken Nähragarschicht in einer
4 /2 Petrischale wurde mit 10 Organismen/cm einer Kultur von Escherichia coli 2017 überzogen, und dann wurden darauf Papierscheiben von 7 mm Durchmesser gelegt, welche die angegebenen Mengen 3-FDA oder 3-FLA trugen. Nach 16-stündiger Inkubierung bei 370C wurden die von bakteriellem Wachstum freien kreisförmigen Zonen, welche die Scheiben umgeben, geraessen. Einzig im Fall von 3-FDA und dort lediglich bei höheren Arzneimittelwerten wurde ein "an der Papierscheibe haftender Wachstumsring beobachtet, an den sich ein Ring aus bakterienfreiem Agar anschloß. Die innere Wachstumszone, genau in dem Hochkonzentrationsbereich des durch das diffundierende Arzneimittel gebildeten Konzentrationsgradienten wird als die Zone des Autoantagonismus bezeichnet.
Menge auf
der Scheibe
/Ug __		 Durchmesser der Zonen
herum,
3-FLA		 24 Autoantago
nismus		 um die Scheiben
mm
3-FDA		 Autoanta-
gonismus
' Inhibierung 28 0 Inhibierung 0
25 32 0 30 11
50 34 0 33 13
100 37 0 35 15
200 0 38 * 17
400 41
109887/1972
14 475 Ο
Die neuen fluorierten Aminosäuren der Erfindung werden nach einem Verfahren hergestellt, bei dem das Substrat mit einem Fluoroxyperfluoralkan oder Fluoroxypentafluorschwefel unter dem Einfluß eines frei radikalischen Initiators, wie beispielsweise Licht, einschließlich Ultraviolettlicht, ionisierende Strahlung, wie beispielsweise α-Strahlen oder Mikrowellen oder chemische Ketteninitiatoren, wie beispielsweise Azoverbindungen, z.B. Azo-bisisobutyronitril oder Kombinationen derartiger frei radikalischer Initiatoren behandelt wird.. Nach der bevorzugten Verfahrensweise wird das.Substrat in einem geeigneten Lösungsmittel, das gegenüber der Fluorierungsreaktion inert ist, wie beispielsweise flüssiger Fluorwasserstoff, Fluorsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Schwefelsäure, gelöst, die Lösung wird gegenüber dem frei radikalischen Initiator ausgesetzt, die erforderliche Menge des Fluoroxyreagenses wird unter kräftigem Rühren und unter Beibehaltung der Temperatur zu dem Reaktionsgemisch langsam zugegeben^und das Rühren und die Bestrahlung werden bis zur Beendigung der Reaktion fortgesetzt.
Wegen des niedrigen Siedepunktes der Reagentien ist es zweckmäßig, die Reaktion bei Temperaturen von nur -8(K durchzuführen, wobei die Reaktion bei Atmosphärendruck fortschreitet.
Ein geeignetes Reaktionsgefäß fürReaktionen bei Atmosphärendruck ist ein aus einem KeI-F^-Stab hergestelltes Gefäß, das mit einem ultraviolett-transparenten Fenster ausgestattet ist. Die Reaktion kann auch in einem Druckkessel, beispielsweise einer Hastelloy-Bombe oder einer Stahlbombe mit einer Platinauskleidung durchgeführt werden, wobei in diesem Fall höhere Temperaturen, z.B. bis
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14 475
zu etwa 10(HJ angewendet werden können. In diesem Fall ist die Anwendung von α-Strahlen oder Röntgenstrahlen als frei radikalischer Initiator zweckmäßig, da diese energiereichen Strahlen die Wände des Reaktors durchdringen.
Das oben beschriebene Verfahren kann nach üblicher absatzweise arbeitender Technik durchgeführt werden, oder es kann auch in kontinuierlicher V/eise in einem rohrförmigen Reaktor mit oder ohne Packung, wie beispielsweise Raschigringe, Sättel oder dergleichen durchgeführt werden, wodurch das Substrat oder dessen Lösung und das Fluorierungsmittel gepumpt werden, vorzugsweise im Gegenstrom t während Aussetzung gegenüber Radikale erzeugender Bestrahlung stattfindet.
Als geeignete Strahlungsquelle zur Erzeugung von Radikalen erwies sich eine Hanovia Quecksilber-Xenon Bogenlampe Nr. 9778-1, die mit einer 1000 Watt Stromzufuhr betrieben wurde. Die Lampe war auf einem Schoeffel LFl 15 1-N Projektor montiert, der mit einer Quarzkondensator-linse und einem Wärmefilter (Wasser) ausgestattet war«,
Beispiel 1
5-Fluor-D-alanin
In eine Lösung aus 1?822 g D(-) Alanin in 45 ml flüssigem HF wurden 0,6 g Fluoroxytrifluo,rmethangas während eines Zeitraums von etwa 1 Stunde eingeleitet, während die Lösung magnetisch gerührt, in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt und durch Ultraviolettlicht bestrahlt wurde. Nach 80-minütiger weiterer Ultraviolettbestrahlung wurden weitere 2 g Fluoroxytrifluormethangas eingeleitet, während die Lösung 11/2 Stunden und anschließend eine weitere Stunde mit Ultraviolettlicht bestrahlt wurde.
109887/1972
Das Lösungsmittel wurde entfernt, indem ein Stickstoffgasstrom hindurchgeblasen wurde. Der Rückstand wurde in Eiswasser gelöst, und eine Probe davon wurde im Spinco-Beckman--Aminosäurenanalysegerät analysiert, wobei sich eine 41 %-ige Ausbeute an 3-Fluor-D-alanin und 32 % nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ergaben. Zur Isolierung wurde das Gemisch auf Dowex 50 χ 8 Kationenaustauschharz (H+-FOmI) (ein von der Dow Chemical Company, Midland, Michigan vertriebenes Polystyrolharz mit im Kern befindlichen Sulfonsäureresten) chromatographiert. Zur Eluierung wurde 2n-HCl verwendet. Aus den entsprechenden Fraktionen wurde durch Eindampfen im Vakuum reines 3-Fluor-D-alanin erhalten. 3-Fluor-D-alanin wurde aus dem Hydrochlorid in einem Wasser-Pyridin-Isopropanol-Gemisch freigesetzt; Fp 166 bis 168PC (Zers.); [a]^°, -9,3° (C, 2 in 1n-HCl).
Beispiel 2
3-Fluor-L-alanin
Unter Anwendung des Verfahren gemäß Beispiel 1, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten D-Alanins eine gleiche Menge L-Alanin eingesetzt wurde, wurde 3-Fluor-L-alanin erhalten; Fp 167 bis 168PC; [a]j~°, + 9,1 ( C, 2 in In-HCl).
Beispiel 3
2-2H-3-Fluor-D-alanin
Deuterium wurde in der α-Stellung des D-Alanins eingearbeitet, indem L-Alanin der Einwirkung von Alaninracemase
ρ
in HpO ausgesetzt wurde, wobei zu diesem Zweck ein rohes Enzympräparat aus Staphylococcus aureus [E. Ito und J,L. Strominger, J. Biol. Chem. 237, 2689 (1962)], das er-
- 11 -
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14 475
schöpfend gegen gepuffertes H2O dialysiert worden war, angewendet wurde. Nach Gewinnung von salzfreiem Alanin aus dem Reaktionsgemisch durch Ionenaustauschverfahren wurde das gebildete D-Alanin von dem eingesetzten L-AIanin durch die Maßnähme der chemischen N-Acetylierung und spezifischen enzymatischen Desacetylierung des L-Isomeren mit Schweinenierenacylase I gemäß J.P. Greenstein und M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, Band 3, Seite 1831 (Wiley and Sons, New York, 1961) abgetrennt. Das nach saurer Hydrolyse des acetylierten Rückstandes erhal-
2 2
tene 2- H-D-Alanin war zu 95 % an - H, speziell in der 2-Stellung angereichert (bestimmt durch NMR) und enthielt weniger als 1 % L-Alanin, was enzymatisch mit L-Alanin: Oxoglutarattransaminase bestimmt wurde.
■ Unter Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 1, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten D-Alanins eine äquivalente Menge des wie vorstehend erzeugten 2- H-D-Alanins
2
eingesetzt wurde, wurde 2- H-3-Fluor-D-alanin erhalten;
Fp 1690C; [a]^0, -9,2 (C, 2 in In-HCl).
Beispiel 4
3,3,2-j~H-3~Fluor-D-alanin
3,3j 3- H-D-Alanin wurde aus dem handelsüblichen Perdeuteroalaninracemat durch die Maßnahme der chemischen N-Acetylierung und enzymatischen Desacetylierung des L-Anteils wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgelöst,
Photofluorierung des Perdeutero-D-alanins nach dem in
2 Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ergibt 3j3,2- H-3-
Fluor-D-alanin.
- 12 -
BAD ORIGINAL
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14 475
kl
Beispiel 5
•Trockengefüllte Kapsel, die 330 mg an aktivem Bestandteil je Kapsel enthält
Je Kapsel 3-Fluor-D-alanin 330 rag
Lactose, ausreichend zur Füllung
einer Kapsel Nr. 0 145 mg
Kapsel Größe Nr. 0 . 475 mg
3-Fluor-D-alanin wird zu einem Pulver mit einer Siebkorngröße von 250 /u (Nr. 60) zerkleinert, und dann wird Lactose durch ein Siebtuch mit Sieböffnungen von 250 /u (Nr. 60) hindurch auf das Pulver gegeben, und die vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten vermischt. Nach Erhalt eines gleichmäßigen Gemischs v/erden die Feststoffe auf eine Teilchengröße von veniger als 10 /u vermählen und dann in trockene Gelatinekapseln Nr. 0 gefüllt.
Beispiel 6 Orale Flüssigkeit, die 100 g aktiven Bestandteil/l enthält
Je 1000 ml
3-Fluor-D-alanin . 100,0 g
Saccharose 60,0 g
Glueone 25,0 g
Zitronensäure 25,Og
Konzentriertes Orangenöl 0,2 ml
Gereinigtes Wasser, U.S.P. auf 1000,0 ml
Die Saccharose und Glucose werden in etwa 400 ml V/asser
- 13 - BAD
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unter Erv/ämen gelöst» Die Lösung wird dann gekühlt und Zitronensäure und Orange&öl werdsn zugegeben* Die Lösung wird auf ein Volumen νοη etwa 9CG al sit Wasser gebracht, und ^-Fluor-B^alaniii wird zugegeben« Die Lösung wird filtriert und auf ein Volumen von 1000 ml gebracht.
BAD ORaGfNAL
- 14 -
103887/1372

Claims (1)

  1. 45
    Patentansprüche
    >. Verbindung der Formel
    YH
    D- oder L- worin χ 1 oder 2 ist und y 1 oder 2 ist,
    2. 3-Fluor-D-alanin«
    3. 3-Fluor-L-alanin.
    4. 2-Tl-3-Fluor-D-alanin.
    6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verl.intlung nach Anspruch 1 in der D-Form,
    7« Arzneimittel nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3-Fluoi*2>alanin, 2-2H-3-Fluor-D-alanin oder 2,3,3-2H-3-Fluor~D-elanin.
    8. Desinfektionsir.ittelj gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 in der D-, L-" oder D, L-Fc m.
    - 15 - BAD ORIGINAL
    109887/1972
    Ab
    9. Desinfektionsmittel nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch \
    einen Gehalt an 3-Fluor-D-alanin, 3-Fluor-L-alanin oder 3-Fluor-D,L-alanin.
    BAD ORIG/NAL
    - 16 -
DE2136067A 1970-08-03 1971-07-19 3-Fluor-D-alanin, 3-Fluor-D-alanin-2-d, deren Salze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2136067C3 (de)

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