DE2132957A1 - Aziridinone derivatives and process for their preparation - Google Patents

Aziridinone derivatives and process for their preparation

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DE2132957A1
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aziridinone
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Munetugu Miyoshi
Haruki Tamura
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Description

Aziridinon-Derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungAziridinone derivatives and process for their preparation

Priorität: Japan vom J. Juli 1970, Nr. 58471/70Priority: Japan of July 1970, No. 58471/70

Die Erfindung betrifft neue Aziridinon-Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Hauptzweck dieser Verbindungen ist ihre Verwendung als neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Peptiden, da sie eine sehr elegante Peptidensynthese ermöglichen. The invention relates to new aziridinone derivatives and a process for their preparation. Main purpose of these connections is their use as new intermediates for the production of peptides, as they enable a very elegant peptide synthesis.

Die erfxndungsgemäßen Aziridinon-Derivate werden durch die folgende Formel dargestellt:The aziridinone derivatives according to the invention are represented by the following formula:

(D(D

-1- 109082/1890-1- 109082/1890

Dr. MüHer-Bor« Dr. Manltz · Dr. Deufel · Dipl.-Ing. Finsterwald Olpl.-Ing. QrimkowDr. MüHer-Bor «Dr. Manltz Dr. Deufel Dipl.-Ing. Finsterwald Olpl.-Ing. Qrimkow BoMMMdmeig, Am Bürgerpark 8 8 München 22, Robert-Koch-Straß· 1 7 Stuttgart-Bad Cannatatt, MarktotraB· 3BoMMMdmeig, Am Bürgerpark 8 8 Munich 22, Robert-Koch-Straß 1 7 Stuttgart-Bad Cannatatt, MarktotraB 3 TaMon #H31) 73887 Telefon (0611) 293645, Telex 5-22050 mbpat Telefon (0711) 567261TaMon # H31) 73887 Telephone (0611) 293645, Telex 5-22050 mbpat Telephone (0711) 567261 Bank: Zentralkasse Bayer. Volksbanken, München, Kto.-Nr. 9822 Postscheck: München 05485Bank: Central Cash Office Bayer. Volksbanken, Munich, account no. 9822 Post check: Munich 05485

darin steht X für den Benzyloxycarbonyl-, p-Halogenbenzyloxycarbonyl- oder Tosyl-Eest als Schutzgruppe, E bedeutet ein Wasserstoff atom oder einen Phenyl-, Benzyl-, p-Hydroxybenzyl- oder Indolylmethyl-Rest oder einen Alkylrest mit einem bis Tier Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder mit einem Hydroxyl-, Methy!mercapto-, geschütztem Carboxyl- oder geschütztem Amino-Eest substituiert.where X stands for the benzyloxycarbonyl, p-halobenzyloxycarbonyl or tosyl ester as a protective group, E means a hydrogen atom or a phenyl, benzyl, p-hydroxybenzyl or indolylmethyl radical or an alkyl radical with one to animal carbon atoms, unsubstituted or with a hydroxyl, methyl mercapto, protected carboxyl or protected amino-Eest substituted.

Gewöhnlich werden bei der Herstellung von Peptiden die Verfahren mit Carbodiimid, aktivem Ester, Aziden und gemischten Anhydriden angewandt. Diese Verfahren brauchen den Schritt der Umwandlung einer Aminosäure oder eines Peptide zu funktioneilen Derivaten, worin endständige Carboxylgruppen aktiviert sind, und den Schritt der Kondensation der sich ergebenden Derivate mit einer Aminosäure (oder einem Peptid) mit freier Aminogruppe. Diese Verfahren weisen Nachteile auf. Bei der Aktivierung der Carboxylgruppe oder den nachfolgenden Vorgängen können ungünstige Nebenprodukte entstehen. Typische Beispiele dieser Nebenprodukte sind Acylharnstoffe, Alkoxy amino säuren und Isocyanate. Ein weiterer Nachteil dieser Verfahren ist die schwierige Isolierung des gewünschten Peptide aus dem diese Nebenprodukte enthaltenden Eeaktionsgeaisch. Carbodiimide, active ester, azide and mixed methods are commonly used in the preparation of peptides Anhydrides applied. These methods need the step of converting an amino acid or a peptide to function Derivatives in which terminal carboxyl groups are activated, and the step of condensing the resulting Derivatives with an amino acid (or a peptide) with a free amino group. These methods have disadvantages. Unfavorable by-products can arise during the activation of the carboxyl group or the subsequent processes. Typical examples of these by-products are acylureas, alkoxy amino acids and isocyanates. Another disadvantage of this One method is the difficult isolation of the desired peptide from the reaction mixture containing these by-products.

Andererseits werden wenige Verfahren zur Herstellung einiger Aziridinon-Derivate angewandt. Beispielsweise können 1-t-Butyl-3-phenyl-aziridinon und 1-t-Butyl-3,3-dimethyl-aziridinon durch Dehydrohalogenierung von N-t-Butyl-N-chlor-(oder -N-t-Butyl-fc-chlor)phenylacetamid bzw. 2-Brom-N-t-butyl-2-methylpropionamid mit Kalium-t-butylat hergestellt werden (H.E. Baumgarten: Journal of the American Chemical Society, Vol.85 (1963), 3303, ihid. Vol. 84 (1962), 4975, J.C. Sheeham et al; ibid. Vol. 86 (1964) 1356). Nach Sheenham führt die Reaktion dieser bekannten 1-t-Butyl-aziridinon-Derivate mit einemOn the other hand, few methods of making some Aziridinone derivatives applied. For example, 1-t-butyl-3-phenyl-aziridinone and 1-t-butyl-3,3-dimethyl-aziridinone by dehydrohalogenation of N-t-butyl-N-chloro- (or -N-t-butyl-fc-chloro) phenylacetamide and 2-bromo-N-t-butyl-2-methylpropionamide, respectively with potassium t-butylate (H.E. Baumgarten: Journal of the American Chemical Society, Vol. 85 (1963), 3303, ihid. Vol. 84: 4975 (1962) J.C. Sheeham et al; ibid. Vol. 86 (1964) 1356). According to Sheenham, the reaction of these known 1-t-butyl-aziridinone derivatives with a leads

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Alkenol, einem Aryl ami, η oder einem Aminosäureester zur Bildung von ot -substituierten Carbonsäure-t-butylamiden und ermöglicht es, die entsprechenden Aminosäure-Derivate oder Peptide nur in einer kleinen Menge zu erhalten.Alkenol, an aryl ami, η or an amino acid ester to form of ot -substituted carboxylic acid t-butylamides and enables it is necessary to obtain the corresponding amino acid derivatives or peptides only in a small amount.

Anders als bei der Herstellung der bekannten 1-t-Butylaziridinon-Derivate wurde nun gefunden, daß die neuen, erfindungsgemäßen Aziridinon-Derivate (I) ein so vorteilhaftes Merkmal aufweisen, daß ihre Kondensationsreaktion mit Aminosäuren oder Feptiden die entsprechenden Peptide in hoher Ausbeute ohne irgendwelche ungünstigen Hebenprodukte ergeben kann. Es wurde auch gefunden, daß die neuen Aziridinon-Berivate (I) auch leicht durch intramolekulare Dehydratisierung | der entsprechenden Aminosäuren hergestellt werden können. So liefert die Erfindung nicht nur die neuen Aziridinon-Derivate (I), die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Feptiden oder anderen Aminosäure-Derivaten nützlich sind, sondern auch ein neues Verfahren zur Herstellung derselben in industriellem Umfang. Auch liefert die Erfindung einen neuen und bequemen Weg zur Herstellung der Peptide.In contrast to the production of the well-known 1-t-butylaziridinone derivatives it has now been found that the new aziridinone derivatives (I) according to the invention are so advantageous Have feature that their condensation reaction with amino acids or feptides the corresponding peptides in high Yield without any adverse byproducts. It has also been found that the new aziridinone berivate (I) also easily by intramolecular dehydration | the corresponding amino acids can be produced. So the invention not only provides the new aziridinone derivatives (I) which are useful as intermediates in the preparation of feptides or other amino acid derivatives, but also a new method for producing the same on an industrial scale. The invention also provides a new and convenient one Way of making the peptides.

Erfindungsgemäß können die Aziridinon-Derivate (I) leicht durch Behandeln einer Aminosäure der Formel:According to the invention, the aziridinone derivatives (I) can easily be prepared by treating an amino acid of the formula:

X - SH - OH - CJOOH (II) -X - SH - OH - CJOOH (II) -

worin X und B die oben definierten Bedeutungen besitzen, mit einem Dehydratisierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel«-wherein X and B have the meanings defined above, with a dehydrating agent in an inert solvent «-

Bas Dehydratisierungsmittel kann Phosgen, Phosphorpentahalogenid (z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid), Thionylhalogenid (z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid) und Phosphoroxyhalogenid (z.B. Fbosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid) um-Bas dehydrating agent can be phosgene, phosphorus pentahalide (e.g. phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide), thionyl halide (e.g. thionyl chloride, thionyl bromide) and phosphorus oxyhalide (e.g. phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide)

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fassen. Tetrahydro furan, Äther oder deren Gemisch sind für die Reaktion als Lösungsmittel geeignet. Weiterhin kann die erfindungsgemäße Dehydratisierung vorzugsweise durch Zutropfen eines basischen Mittels zur Reaktionsmischung unter Neutralisieren durchgeführt werden. Als basisches Mittel kann ein tertiäres Amin wie beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin eingesetzt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei -10° bis -500C, insbesondere bei -15° bis -300C durchgeführt. grasp. Tetrahydrofuran, ether or a mixture thereof are suitable as solvents for the reaction. Furthermore, the dehydration according to the invention can preferably be carried out by adding dropwise a basic agent to the reaction mixture with neutralization. A tertiary amine such as pyridine or triethylamine can be used as the basic agent. Preferably, the reaction at -10 ° is performed to -50 0 C, in particular at -15 ° to -30 0 C.

Das das A&iridinon-Derivat (I) enthaltende Reaktionsgemisch kann als solches als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Peptide oder anderer Aminosäure-Derivate verwendet werden. G-ewünsehtenfalls Jedoch kann das Aziridinon-Derivat (I) leicht aus dem Reaktionsgeisch isoliert werden. Beispielsweise köaaea geeignete Lösungsmittel wie etwa Äther oder Petroläther dem Reaktionsgemisch "bei etwa -20°C zugesetzt werden. Abgeschiedene Kristalle der Ausgangsmaterialien können durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Das so erhaltene Eiltrat wird unter vermindertem Druck auf einem Eisbad eingedampft und in einem Kühlschrank bei ungefähr -200C gehalten. Falls nötig, kann die vorgenannte Verfahrensweise wiederholt werden, bis das Filtrat einen einzigen Fleck bei der Dünnschichtchromatographie zeigt. So können einige Aziridinon-Derivate (I) als im Filtrat ausgefallene Kristalle, die anderen Derivate als öl oder Flüssigkeit durch Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat unter vermindertem Druck erhalten werden.The reaction mixture containing the ayridinone derivative (I) can be used as such as a starting material for the preparation of the peptides or other amino acid derivatives. If desired, however, the aziridinone derivative (I) can easily be isolated from the reaction mixture. For example, suitable solvents such as ether or petroleum ether can be added to the reaction mixture at about -20 ° C. Deposited crystals of the starting materials can be removed from the reaction mixture by filtration. The resulting filtrate is evaporated under reduced pressure on an ice bath and in a refrigerator maintained at about -20 0 C. If necessary, the above procedure may be repeated until the filtrate had a single spot shows in thin layer chromatography. Thus, some Aziridinon derivatives (I) precipitated in the filtrate crystals, other derivatives as an oil or Liquid can be obtained by removing the solvent from the filtrate under reduced pressure.

Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Aziridinon-Derivate (I) mit verschiedenen primären Amino- oder Carbinol-Verbindungen umgesetzt werden können und damit die entsprechenden Peptide oder Aminosäure-Derivate in einer hohen Ausbeute ergeben.It was found that the aziridinone derivatives of the invention (I) can be reacted with various primary amino or carbinol compounds and thus the corresponding Give peptides or amino acid derivatives in a high yield.

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Diese Reaktion kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:This reaction can be represented by the following scheme will:

χ - MH -CH - Eχ - MH -CH - E

(D(D

E'-0H £"-HH2 E'-0H £ "-HH 2

(III) (IV)(III) (IV)

fv/fv /

X - NH - OH - GCX)E1 X - NH - OH - CONH - E" |X - NH - OH - GCX) E 1 X - NH - OH - CONH - E "|

(V) (VI)(V) (VI)

Bevorzugte Beispiele für die Oarbino!verbindungen (III), die in der vorgenannten Eeaktion verwendet weitten können, sind Alkohole (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Benzylalkohol) und Ester von Hydroxysäure-Verbindungen (z.B. Hydroxyessigsäureester, Hydroxypropionsäureester, Hydroxyvaleriansäureester, Hydroxycapronsäureester, K -Hydroxy-ß-methylvaleriansäureester,fc-Hydroxy-ß-phenylpropionsäureester). Geeignete Beispiele für die primären Aminoverbindungen (IV) umfassen Alkylamine (z.B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin), Aralkylamine (z.B. Benzyl- ä amin, Phenethylamin, Naphtylamin), neutrale Aminosäuren (z.B. Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tryptophan, Methionin, Threonin) oder deren Ester, Diester saurer Aminosäuren (z.B. Asparaginsäurediester, Glutaminsäurediester) , Ester basischer Aminosäuren mit einem geschützten Seitenketten-Amino-(oder -Imino-)Eest (z.B. N^-geschützte Lysinester) oder die entsprechenden Peptide ihrer Aminosäuren, usw..Preferred examples of the orarbino compounds (III) which can be used in the aforementioned reaction are alcohols (e.g. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, benzyl alcohol) and esters of hydroxy acid compounds (e.g. hydroxyacetic acid esters, hydroxypropionic acid esters, hydroxyvaleric acid esters, Hydroxycaproic acid ester, K -hydroxy-ß-methylvaleric acid ester, fc-hydroxy-ß-phenylpropionic acid ester). Suitable examples of the primary amine compounds (IV) include alkyl amines (eg methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine), aralkyl (eg benzyl, etc. amine, phenethylamine, naphthylamine), neutral amino acids (eg glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine , Tryptophan, methionine, threonine) or their esters, diesters of acidic amino acids (e.g. aspartic acid diesters, glutamic acid diesters), esters of basic amino acids with a protected side chain amino (or imino) ester (e.g. N ^ -protected lysine esters) or the corresponding peptides their amino acids, etc.

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Die Kondensationsreaktion der Aziridinon-Derivate (I) mit den Carbinolverbindungen (III) oder primären Aminoverbindungen (IV) kann bei einer Temperatur unter -200G in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Tetrahydrofuran, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Itthylenchlorid oder Äther sind als Lösungsmittel für die Reaktion geeignet. In fast allen lallen liegt die Ausbeute der entsprechenden Derivate (V) oder (VI), berechnet auf die verwendete Ausgangs-Aminosäure (II) über 60 % ohne jede Racemisierung bei der Reaktion. Nach beendeter Reaktion können die gewünschten Produkte (V) oder (VI) leicht isoliert und in herkömmlicher Weise gereinigt werden.The condensation reaction of Aziridinon derivatives (I) with the carbinol compounds (III) or primary amino compounds (IV) may be carried out at a temperature below -20 0 G in an inert solvent. Tetrahydrofuran, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene chloride or ether are suitable solvents for the reaction. In almost all cases, the yield of the corresponding derivatives (V) or (VI), calculated on the starting amino acid (II) used, is over 60 % without any racemization in the reaction. After the reaction has ended, the desired products (V) or (VI) can easily be isolated and purified in a conventional manner.

Praktische und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.Practical and preferred embodiments of the invention are illustrated by the following examples.

Beispiel 1example 1

(1) 29,9 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. 4-2 ml eines Gemische aus Phosgen und Äther (Phosgengehalt: 25 g/100 ml) werden der Lösung unter Rühren bei -20°0 zugetropft. Nach 15 loin wird der Lösung in 30 min unter Rühren bei -200C nach und nach eine Lösung von 14· ml Triäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min gerührt und dann durch Zutropfen einer Lösung von Triäthylamin in Tetrahydrofuran neutralisiert. Nach Zugabe von 300 ml trockenem Äther wird das Reaktionsgemisch 30 min bei -200C gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle von Triäthylamin-Hydrochlorid werden durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Dem FiI-trat werden 200 ml trockener Petroläther zugesetzt und das Gemisch läßt man über Nacht in einem Kühlschrank stehen. Die ausgefallenen Kristalle von Triäthylamin-Hydro chlorid und(1) 29.9 g of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran. 4-2 ml of a mixture of phosgene and ether (phosgene content: 25 g / 100 ml) are added dropwise to the solution while stirring at -20.degree. After 15 loin of the solution in 30 min is added with stirring at -20 0 C gradually a solution of 14 · ml of triethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes and then neutralized by adding dropwise a solution of triethylamine in tetrahydrofuran. After addition of 300 ml of dry ether, the reaction mixture is stirred for 30 min at -20 0 C. The precipitated crystals of triethylamine hydrochloride are removed from the reaction mixture by filtration. 200 ml of dry petroleum ether are added to the filter and the mixture is left to stand in a refrigerator overnight. The precipitated crystals of triethylamine hydrochloride and

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Ausgangsmaterialien werden durch Filtrieren entfernt. Pas so erhaltene Filtrat wird im Vakuum auf einem ELswasserbad eingeengt. Bern Rückstand werden 300 ml trockener Petroläther zugesetzt. Die so erhaltene Mischung läßt man in einem Kühlschrank stehen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 200 ml trockenem Äther gelöst und die unlöslichen Materialien durch Filtrieren entfernt. Dann werden 200 ml trockener Äther dem Filtrat zugesetzt. Man läßt die Mischung in einem Kühlschrank stehen, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. 18,6 g N-Benzyloxycarbonyl-3-benzyl-aziridinon werden als Nadeln erhalten. Schmelzpunkt: 73 - 73,50C, M§° '· -36,0° (0-1, Tetrahydrofuran). Ef-Wert der Dünnschichtchromatographie «0,9 (Lösungsmittel " Chloroform : Äthylacetat : Essigsäure = 85 : 15 : 3)- Das Infrarot-Absorptionsspektrum (in CHGl,) der Verbindung zeigt die Carbonylresten entsprechenden Absorptionsbanden bei 1840 und 1690 cm , zeigt jedoch keine der Iminogruppe entsprechende Absorptionsbande.Starting materials are removed by filtration. The filtrate obtained in this way is concentrated in vacuo on an EL water bath. 300 ml of dry petroleum ether are added to the residue. The mixture thus obtained is left to stand in a refrigerator. The precipitated crystals are collected by filtration. The crude product thus obtained is dissolved in 200 ml of dry ether and the insoluble materials are removed by filtration. Then 200 ml of dry ether are added to the filtrate. The mixture is allowed to stand in a refrigerator, and the precipitated crystals are collected by filtration. 18.6 g of N-benzyloxycarbonyl-3-benzyl-aziridinone are obtained as needles. Melting point: 73 to 73.5 0 C, M§ ° '· -36.0 ° (0-1, tetrahydrofuran). Ef value of thin layer chromatography «0.9 (solvent: chloroform: ethyl acetate: acetic acid = 85: 15: 3) - The infrared absorption spectrum (in CHGl,) of the compound shows the absorption bands corresponding to carbonyl residues at 1840 and 1690 cm, but does not show any absorption band corresponding to the imino group.

Kernresonanz-(NMR)-Spektrum (in CDCl,, lud ):Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectrum (in CDCl ,, loaded ):

7,21 (bs, 5H), 7,37 (bs, 5H), 5,30 (s, 2H) 4,55 (t, 1H), 3,26 (dd, 2H), 3,03 (dd, 2H)7.21 (bs, 5H), 7.37 (bs, 5H), 5.30 (s, 2H) 4.55 (t, 1H), 3.26 (dd, 2H), 3.03 (dd, 2H)

(2) 3,9 g L-Isoleucin-äthylester-hydrochlorid werden in 40 ml | Chloroform gelöst. Nach dem Neutralisieren mit 2,8 ml Triäthylamin wird die Lösung bei -20°C zu einer Lösung von 5,6 g N-Benzyloxycarbonyl-3-benzyl-aziridinon in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 2 h gerührt, wobei die Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur gesteigert wird. Der Mischung werden 80 ml Chloroform zugesetzt. Dann wird die Mischung mit Wasser, 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 1n Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen. Die Chloroformschicht(2) 3.9 g of L-isoleucine ethyl ester hydrochloride are dissolved in 40 ml of | Dissolved chloroform. After neutralization with 2.8 ml of triethylamine the solution is at -20 ° C to a solution of 5.6 g of N-benzyloxycarbonyl-3-benzyl-aziridinone given in 30 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 2 h, the temperature is gradually increased to room temperature. 80 ml of chloroform are added to the mixture. Then the mixture is made with Water, 5% aqueous sodium bicarbonate solution, 1N hydrochloric acid and water washed successively. The chloroform layer

_ Γ7 __ Γ7 _

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wird abgetrennt, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Äthylacetat und Petroläther werden dem Bückstand zugesetzt. Die Mischung läßt man im Kühlschrank stehen, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. 7»7 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-isoleucinäthylester we&en erhalten. Ausbeute: 87»5 %» Schmelzpunkt: 98 - 99°C.is separated off, dried and then concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and petroleum ether are dem Residue added. The mixture is left to stand in the refrigerator, and the precipitated crystals are filtered off collected. 7 »7 g of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-isoleucine ethyl ester we & en received. Yield: 87 »5%» melting point: 98-99 ° C.

1<ΧΊΏ : -10,0° (0 = 1,- Äthanol). 1 <ΧΊ Ώ : -10.0 ° (0 = 1, - ethanol).

Beispiel 2Example 2

(1) 12,6 g N-Benzyloxycarbonyl-L-valin werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst. 21 ml einer Mischung aus Phosgen und Äther (Phosgengehalt: 25 g/100 ml) werden der Lösung unter Rühren bei -200C zugetropft. Nach 15 min wird eine Lösung von 7 ml Triäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran nach und nach der Lösung über 30 min unter Rühren bei -20°C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 30 min gerührt und dann durch Zutropfen einer Lösung von Triäthylamin in Tetrahydrofuran neutralisiert. Nach Zugabe von 150 ml trockenem Äther wird die Reaktionsmischung 30 min bei -200C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle Triäthylaminhydrochlorid werden aus der Reaktionsmischung durch Filtrieren entfernt. Dem Filtrat werden 100 ml trockener Petroläther zugesetzt, und die Mischung läßt man in einem Kühlschrank über Necht stehen. Die abgeschiedenen Kristalle des Triäthylaminhydrochlorid und der Ausgangsmaterialien werden abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat wird im Vakuum auf einem Eiswasserbad zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. 10,6 g N-Benzyloxycarbonyl-3-isopropyl-aziridinon werden als Ol erhalten.(1) 12.6 g of N-benzyloxycarbonyl-L-valine are dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran. 21 ml of a mixture of phosgene and ether (phosgene content: 25 g / 100 ml) are added dropwise to the solution with stirring at -20 0 C. After 15 minutes, a solution of 7 ml of triethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran is gradually added to the solution over 30 minutes at -20 ° C. while stirring. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes and then neutralized by adding dropwise a solution of triethylamine in tetrahydrofuran. After addition of 150 ml of dry ether, the reaction mixture is stirred for 30 min at -20 0 C. The precipitated crystals of triethylamine hydrochloride are removed from the reaction mixture by filtration. 100 ml of dry petroleum ether are added to the filtrate and the mixture is left to stand in a refrigerator. The deposited crystals of triethylamine hydrochloride and the starting materials are filtered off. The filtrate obtained in this way is concentrated in vacuo on an ice-water bath to remove the solvent. 10.6 g of N-benzyloxycarbonyl-3-isopropyl-aziridinone are obtained as oil.

Rf-Wert der Dünnschichtchromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Äthylacetat : Essigsäure =85 : 15 : 3). Das Infrarotabsorptionsspektrum (in CHCl^) der Verbindung zeigt die Carbonylgruppen entsprechenden Absorptionsbande bei 1840 und 1690 cm, zeigt aber keine der Iminogruppe entsprechende Absqptionsban.de.Rf value of thin layer chromatography = 0.9 (solvent, Chloroform: ethyl acetate: acetic acid = 85: 15: 3). The infrared absorption spectrum (in CHCl ^) of the compound shows the absorption band corresponding to carbonyl groups at 1840 and 1690 cm, but does not show any corresponding to the imino group Absqptionsban.de.

1 09882/ 181 09882/18

(2) Eine Lösung von 7jO g Glycinäthylester-HydroChlorid in 300 ml Chloroform wird mit Triäthylamin neutralisiert und die Lösung nach und nach bei -20°C einer Lösung von 10,6 g N-Benzyloxycarbonyl-3-isopropyl-aziridinon in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 2 h gerührt, wobei ihre Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur gesteigert wird. Der Mischung werden 200 ml Chloroform zugesetzt. Dann wird die Mischung in der in Beispiel 1 - (2) beschriebenen Weise behandelt. 13,8 g N-Benzyloxycarbonyl-L-valyl-glycinäthylester werden erhalten. Ausbeute: 81,7 %t Schmelzpunkt: 162 - 1640C. μ (2) A solution of 7jO g of glycine ethyl ester hydrochloride in 300 ml of chloroform is neutralized with triethylamine and the solution is gradually added to a solution of 10.6 g of N-benzyloxycarbonyl-3-isopropyl-aziridinone in 30 ml of tetrahydrofuran at -20 ° C admitted. The mixture is stirred for 2 hours, its temperature being gradually increased to room temperature. 200 ml of chloroform are added to the mixture. Then the mixture is treated in the manner described in Example 1- (2). 13.8 g of N-benzyloxycarbonyl-L-valyl-glycine ethyl ester are obtained. Yield: 81.7% t Melting point: 162-164 0 C. μ

: -27 (0=1, Äthanol).: -27 (0 = 1, ethanol).

Beispiel 3Example 3

(1) 12,6 g N-Benzyloxycarbonyl-L-valin werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst. 21 ml einer Mischung von Phosgen und Äther (Phosgengehalt: 25 g/100 ml) werden der Lösung unter Rühren bei -20°C zugesetzt. Nach 15 min wird eine Lösung von 7 ml Triäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran nach und nach der Lösung über 30 min unter Rühren bei -200C zugefügt. Die Reaktionsmischung wird weitere 30 min gerührt und dann durch Zutropfen einer Lösung von Triäthylamin in Tetrahydrofuran neutralisiert. Dann wird die Reaktionsmischung in der glei- d chen Weise wie in Beispiel 2 - (1) beschrieben, behandelt. 10,2 g N-Benzyloxycarbonyl-3-isopropyl-aziridinon werden als öl erhalten.(1) 12.6 g of N-benzyloxycarbonyl-L-valine are dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran. 21 ml of a mixture of phosgene and ether (phosgene content: 25 g / 100 ml) are added to the solution at -20 ° C. while stirring. After 15 min, a solution of 7 ml of triethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran little by little to the solution over 30 min is added with stirring at -20 0 C. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes and then neutralized by adding dropwise a solution of triethylamine in tetrahydrofuran. Then the reaction mixture is treated in the same manner as described in Example 2- (1). 10.2 g of N-benzyloxycarbonyl-3-isopropyl-aziridinone are obtained as an oil.

(2) 30 ml Methanol werden bei -200C der Lösung von 10,2 g N-Benzyloxycarbonyl-3-isopropyl-aziridinon in 30 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Lösung wird 3 h gerührt, während ihre Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur erhöht wM. Der Lösung werden 300 ml Äthylacetat zugesetzt. Dann wird(2) 30 ml of methanol at -20 g 0 C the solution of 10.2 N-benzyloxycarbonyl-3-isopropyl-aziridinon in 30 ml tetrahydrofuran. The solution is stirred for 3 h while its temperature is gradually increased to room temperature, wM. 300 ml of ethyl acetate are added to the solution. Then it will be

109882/1890109882/1890

A*A *

die Mischung in der gleichen Weise wie in Beisjiel 1 - (2) beschrieben, behandelt. 11,0 g N-Benzyloxycarbonyl-L-valinmethylester werden erhalten. Ausbeute: 82,8 %, Schmelzpunkt: 55 - 560C.the mixture is treated in the same manner as described in Example 1 - (2). 11.0 g of N-benzyloxycarbonyl-L-valine methyl ester are obtained. Yield: 82.8%, melting point: 55-56 0 C.

20
[V/D : -18,9° (C = 1, Methanol).20th
[V / D : -18.9 ° (C = 1, methanol).

Beispiel 4Example 4

6 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. 8,4 ml einer Mischung aus Phosgen und Äther (Phosgengehalt: 25 g/100 ml) werden der Lösung unter Rühren bei -200C zugesetzt. Nach 15 min wird eine Lösung aus 2,8 ml Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran der Lösung über 30 min unter Rühren bei -200C nach und nach zugefügt. Die Reaktinsmischung wird weitere 30 min gerührt und dann durch Zutropfen einer Lösung von Triäthylamin in Tetrahydrofuran neutralisiert. Nach Zugabe von 60 ml trockenem Äther wird die Reaktionsmischung 30 min bei -200C gerührt. Die ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid-Kristalle werden aus der Reaktionsmischung durch Filtrieren entfernt. 40 ml trockener Petroläther werden dem FiI-trat zugesetzt, und die Mischung läßt man über Nacht in einem Kühlschrank stehen. Die ausgeschiedenen Kristalle des Triäthylaminhydrochlorids und der Ausgangsmaterialien werden abfiltriert. Dem FiItrat wird eine Mischung aus 4,5 g L-cc-Hydroxylsovaleriansäur e-benzyl ester und 20 ml Pyridin bei -20°C zugegeben. Die Mischung wird 3 h gerührt, wobei ihre Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur gesteigert wird. Der Reaktionsmischung werden 300 ml Äthylacetat zugesetzt. Die Mischung wird nacheinander mit 1n- Salzsäure und einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Dann wird sie getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. 9,8 g Ii-06-^N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyloxyy -isovaleriansäure-benzylester werden als Ul erhalten. Ausbeute: 100 %.6 g of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine are dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran. 8.4 ml of a mixture of phosgene and ether (phosgene content: 25 g / 100 ml) to the solution with stirring at -20 0 C was added. After 15 minutes a solution of 2.8 ml of triethylamine in 20 ml of tetrahydrofuran, the solution is over 30 minutes with stirring at -20 0 C gradually added. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes and then neutralized by adding dropwise a solution of triethylamine in tetrahydrofuran. After addition of 60 ml of dry ether, the reaction mixture is stirred for 30 min at -20 0 C. The precipitated triethylamine hydrochloride crystals are removed from the reaction mixture by filtration. 40 ml of dry petroleum ether are added to the filter and the mixture is allowed to stand in a refrigerator overnight. The precipitated crystals of the triethylamine hydrochloride and the starting materials are filtered off. A mixture of 4.5 g of L-cc-hydroxylsovaleric acid e-benzyl ester and 20 ml of pyridine is added to the filtrate at -20.degree. The mixture is stirred for 3 hours, its temperature being gradually increased to room temperature. 300 ml of ethyl acetate are added to the reaction mixture. The mixture is washed successively with 1N hydrochloric acid and an aqueous saturated sodium bicarbonate solution. Then it is dried and concentrated under reduced pressure to remove the solvent. 9.8 g of Ii-06- ^ N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyloxyy-isovaleric acid benzyl ester are obtained as UI. Yield: 100%.

- 10 -- 10 -

109882/1890109882/1890

Das Produkt wird der katalytischen Reduktion in Gegenwart von Palladium/Kohle in Methanol unterworfen, wobei L-Phenylalanyl-L-OC-hydroxyisovaleriansäure erhalten wird. Schmelzpunkt: 289 - 29O0C.
20 The product is subjected to catalytic reduction in the presence of palladium / carbon in methanol, L-phenylalanyl-L-OC-hydroxyisovaleric acid being obtained. Melting point: 289-29O 0 C.
20th

: +14,8° (0-1, 25 % Essigsäure).: + 14.8 ° (0-1, 25% acetic acid).

Laufstrecke bei Elektrophorese (2000 V, pH 3,75, 100 min) = 4,2 cm (Laufstrecke des L-Phenylalanins =1,1 cm)Running distance in electrophoresis (2000 V, pH 3.75, 100 min) = 4.2 cm (distance of the L-phenylalanine = 1.1 cm)

Beispiel 5Example 5

(1) 22,3 g N-Benzyloxycarbonyl-L-alanin werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. 50 ml Phosgen in Äther (Phosgengehalt: 20g/100 ml) werden der Lösung unter Rühren bei -20°0 zugetropft. Nach 15 min wird eine Lösung von 14 ml Triäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran der Lösung über 30 min unter ™ Rühren bei -20°C nach und nach zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 30 min gerührt und dann durch Zutropfen einer Lösung von Triethylamin in Tetrahydrofuran neutralisiert. Dann wird die Reaktionsmischung in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 - (1) beschrieben, behandelt. 18 g N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-aziridinon werden als öl erhalten. Rf-Wert der Dünnschichtchromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Ithylacetat : Essigsäure =85 : 15 : 3). Das Infrarotabsoprtionsspektrum (in CHOl^) der Verbindung zeigt die Carbonylgruppen entsprechenden Absorptionsbande:. bei 1840 und 1690 cm , zeigt aber keine der Iminogruppe entsprechende Absorptionsbande. g(1) 22.3 g of N-benzyloxycarbonyl-L-alanine are in 150 ml Tetrahydrofuran dissolved. 50 ml phosgene in ether (phosgene content: 20 g / 100 ml) are added dropwise to the solution at -20 ° 0 while stirring. After 15 minutes, a solution of 14 ml of triethylamine is added in 50 ml of tetrahydrofuran of the solution for 30 min under ™ Stirring at -20 ° C gradually added. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes and then added dropwise neutralized a solution of triethylamine in tetrahydrofuran. Then the reaction mixture is made in the same manner as in Example 2 - (1) described, treated. 18 g of N-benzyloxycarbonyl-3-methyl-aziridinone are obtained as an oil. Rf value of thin layer chromatography = 0.9 (solvent, Chloroform: ethyl acetate: acetic acid = 85: 15: 3). The infrared absorption spectrum (in CHOl ^) of the compound shows the absorption band corresponding to carbonyl groups :. at 1840 and 1690 cm, but does not show any absorption band corresponding to the imino group. G

(2) 14 g Glycinäthylester-hydroChlorid werden in 300 ml Chloroform gelöst. Nach Neutralisation mit 14 ml Triethylamin wird die Lösung bei -20°C einer Lösung von 18 g N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-aziridinon in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 2 h gerührt, wobei ihre Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur gesteigert wird. Der Mischung werden 300 ml Chloroform zugegeben. Dann wird die(2) 14 g of glycine ethyl ester hydrochloride are dissolved in 300 ml Dissolved chloroform. After neutralization with 14 ml of triethylamine, the solution becomes a solution of 18 g of N-benzyloxycarbonyl-3-methyl-aziridinone at -20 ° C added in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 2 h, keeping its temperature is gradually increased to room temperature. 300 ml of chloroform are added to the mixture. Then the

- 11 109882/1890 - 11 109882/1890

Mischung in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 1 - (2) beschrieben. 22,0 g N-Benzyloxycarbonyl-L-alanylglycinäthylester werden erhalten. Ausbeute: 71»1 % ? Schmelzpunkt: 99 - 101°0Mixture treated in the same way as described in Example 1 - (2). 22.0 g of N-benzyloxycarbonyl-L-alanylglycine ethyl ester are obtained. Yield: 71 »1 % ? Melting point: 99-101 ° 0

L J Ώ : -22,2° (0=1, Äthanol) LJ Ώ : -22.2 ° (0 = 1, ethanol)

Beispiel 6Example 6

(1) 26,5 g N-Benzyloxycarbonyl-L-leucin werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung in der gleichen Weise, wie in Beispiel 5 - (1) beschrieben, behandelt. 22 g N-Benzyloxycarbonyl-3-isobutyl-aziridinon werden als Öl erhalten.(1) 26.5 g of N-benzyloxycarbonyl-L-leucine are in 150 ml Dissolved tetrahydrofuran, and the solution treated in the same manner as described in Example 5 - (1). 22 g of N-benzyloxycarbonyl-3-isobutyl-aziridinone are obtained as an oil.

Ef-Wert der Dünnschichtchromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Äthylacetat : Essigsäure = 85 : 15 : 3)· Das Infrarotabsorptionsspektrum (in CHCl7.) der Verbindung zeigt die Carbonylgruppen entsprechenden Absorptionsbande bei 1840 und 1690 cm , zeigt aber keine der Iminogruppe entsprechende Absorptionsbande.Ef value of thin layer chromatography = 0.9 (solvent, chloroform: ethyl acetate: acetic acid = 85: 15: 3) The infrared absorption spectrum (in CHCl 7. ) Of the compound shows the absorption band corresponding to carbonyl groups at 1840 and 1690 cm, but does not show any of the Absorption band corresponding to the imino group.

(2) 14 g Glycinäthylester-hydrochlorid werden in 300 ml Chloroform gelöst. Nach dem Neutralisieren mit 14 ml Triäthylamin wird die Lösung bei -200C einer Lösung von 22 g N-Benzyloxycarbonyl-3-isopropyl-aziridinon in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Dann wird die Mischung in der gleichen Weise, wie in Beispiel 5 - (2) beschrieben, behandelt. 22,5 g N-Benzyloxycarbonyl-L-leucylglycin-äthylester werden erhalten. Ausbeute: 63 > 8 %, Schmelzpunkt 102 - 1040C(2) 14 g of glycine ethyl ester hydrochloride are dissolved in 300 ml of chloroform. After neutralizing with 14 ml of triethylamine the solution is stirred at -20 0 C a solution of 22 g of N-benzyloxycarbonyl-3-isopropyl-aziridinon added in 50 ml tetrahydrofuran. Then the mixture is treated in the same manner as described in Example 5- (2). 22.5 g of N-benzyloxycarbonyl-L-leucylglycine ethyl ester are obtained. Yield: 63> 8%, melting point 102-104 0 C.

«.frJD : -25,5° (0 = 1, Äthanol).«.FrJ D : -25.5 ° (0 = 1, ethanol).

Beispiel 7Example 7

(1) 26,5 g N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucin werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (1) beschrieben. 22 g(1) 26.5 g of N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine are in 150 ml Tetrahydrofuran is dissolved, and the solution is treated in the same manner as described in Example 5 - (1). 22 g

- 12 -- 12 -

109882/1890109882/1890

N-Benzyloxycarbonyl-3-sec-butyl-aziridinon werden als öl erhalten. N-Benzyloxycarbonyl-3-sec-butyl-aziridinone are obtained as an oil.

Rf-Wert der Dünnschichtchromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Äthylacetat : Essigsäure wie 85 : 15 J 3)· Das Infrarotabsorptionsspektrum (in CHCl^) der Verbindung zeigt die Carbonylresten entsprechenden Absorptionsbande bei 1840 _A Rf value of thin layer chromatography = 0.9 (solvent, chloroform: ethyl acetate: acetic acid such as 85: 15 J 3). The infrared absorption spectrum (in CHCl ^) of the compound shows the absorption band corresponding to carbonyl residues at 1840 _A

und 1690 cm , zeigt aber keine dem Iminorest entsprechende Absorptionsbande.and 1690 cm, but shows no absorption band corresponding to the imino residue.

(2) 14 g Glycinäthylesterhydrochlorid werden in JOO ml Chloroform gelöst. Nach dem Neutralisieren mit 14 ml Triäthylamin wird die Lösung bei -200C einer Lösung von 22 g N-Benzyloxy- \ carbonyl-J-sec-butyl-aziridinon in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Dann wird die Mischung in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (2) beschrieben. 22,6 g N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-glycin-äthylester werden erhalten. Ausbeute: 64,5 %, Schmelzpunkt: 155 - 156°C(2) 14 g of glycine ethyl ester hydrochloride are dissolved in JOO ml of chloroform. After neutralizing with 14 ml of triethylamine to the solution at -20 0 C to a solution of 22 g of N-benzyloxy \ carbonyl-J-sec-butyl-aziridinon in 50 ml tetrahydrofuran. Then the mixture is treated in the same manner as described in Example 5- (2). 22.6 g of N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-glycine ethyl ester are obtained. Yield: 64.5%, melting point: 155-156 ° C

/ocl20: -25,6° (0 = 1, Äthanol)
D/ ocl 20 : -25.6 ° (0 = 1, ethanol)
D.

Beispiel 8 Example 8

(1) 35j7 S N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure-ß-benzylester werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird in der gleichen Weise, wie in Beispiel 5 - (1) beschrieben, behandelt. 50 g N-Benzyloxycarbonyl-J-benzyloxycarbonylmethylaziridinon werden als Öl erhalten.(1) 35j7 S N-Benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid β-benzyl ester are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran, and the solution is described in the same manner as in Example 5 - (1), treated. 50 grams of N-benzyloxycarbonyl-J-benzyloxycarbonylmethylaziridinone are obtained as an oil.

Ef-Wert der DünnschichtChromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Äthylacetat : Essigsäure = 85 : 15 J 3)· Das Infrarot-Absorptionsspektrum (in CHCl,) der Verbindung zeigt die Carbonylresten entsprechenden Absorptionsbande beiEf value of thin-layer chromatography = 0.9 (solvent, Chloroform: ethyl acetate: acetic acid = 85: 15 J 3) · The infrared absorption spectrum (in CHCl,) of the compound shows the absorption band corresponding to the carbonyl residues at

—1
1840 und 1690 cm , zeigt aber keine den Iminorest entsprechende Absorptionsbande.-1
1840 and 1690 cm, but shows no absorption band corresponding to the imino residue.

- 13 -- 13 -

109882/1890109882/1890

(2) 215 6 L-Phenylalanin-methylester-hydrochlorid werden in 300 ml Chloroform gelöst. Fach dem Neutralisieren mit 14 ml Triäthylamin wird die Lösung bei -20°C einer Lösung von 30 g N-Benzyloxycarbonyl-S-benzyloxycarbonylmethyl-aziridinon in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Dann wird die Mischung in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (2) beschrieben. 37»3 S N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-asparagyl-L-phenylalanin-methylester werden erhalten. Ausbeute: 72,4 %, Schmelzpunkt: 114 - 1160C(2) 215 6 L-phenylalanine methyl ester hydrochloride are dissolved in 300 ml of chloroform. Tray neutralizing with 14 ml of triethylamine, the solution is added at -20 ° C to a solution of 30 g of N-benzyloxycarbonyl-S-benzyloxycarbonylmethyl-aziridinone in 50 ml of tetrahydrofuran. Then the mixture is treated in the same manner as described in Example 5- (2). 37 »3 S N-benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-asparagyl-L-phenylalanine methyl ester are obtained. Yield: 72.4%, melting point: 114-116 0 C.

MD : -14,8° (0 = 1, Dimethylformamid)M D : -14.8 ° (0 = 1, dimethylformamide)

Beispiel 9Example 9

(1) 29,9 g ÜJ-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (1) beschrieben. 25,3 g N-Benzyloxycarbonyl-3-benzyl-aziridinon werden als öl erhalten. (1) 29.9 g of ÜJ-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine are in 150 ml Tetrahydrofuran is dissolved, and the solution is treated in the same manner as described in Example 5 - (1). 25.3 g N-Benzyloxycarbonyl-3-benzyl-aziridinone are obtained as an oil.

(2) 25,3 g N-Benzyloxycarbonyl-3-benzyl-aziridinon werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Eine Mischung aus 20 ml tert.-Butanol und 20 ml Pyridin wird der Lösung bei -200C zugegeben. Das Gemisch wird 1 h gerührt, dann 3 k, wobei die Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur gesteigert wird. Nach der Reaktion werden 500 ml Äthylacetat dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wird mit 1 η Salzsäure und einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Dann wird es getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. 29,8 g N-Benzyloxycarbonyl-L-Phenylalanin-tert.-butylester werden erhalten. Ausbeute: 83,3 %,(2) 25.3 g of N-benzyloxycarbonyl-3-benzyl-aziridinone are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran. A mixture of 20 ml of tert-butanol and 20 ml of pyridine is added to the solution at -20 0 C. The mixture is stirred for 1 h, then for 3 k, gradually increasing the temperature to room temperature. After the reaction, 500 ml of ethyl acetate are added to the reaction mixture. The mixture is washed with 1 η hydrochloric acid and an aqueous saturated sodium bicarbonate solution. Then it is dried and concentrated under reduced pressure to remove the solvent. 29.8 g of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine tert-butyl ester are obtained. Yield: 83.3%

Schmelzpunkt: 81 - 82°C,
20
D : -6,0° (C = 1;Äthanol).Melting point: 81 - 82 ° C,
20th
D : -6.0 ° (C = 1 ; ethanol).

- 14 -- 14 -

109882/1890109882/1890

Beispiel 10Example 10

(1) 28,5 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylglycin werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (1) beschrieben. 24 g N-Benzyloxycarbonyl-3-phenyl-aziridinon werden als öl erhalten. (1) 28.5 g of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylglycine are in 150 ml Tetrahydrofuran is dissolved, and the solution is treated in the same manner as described in Example 5 - (1). 24 g N-Benzyloxycarbonyl-3-phenyl-aziridinone are obtained as an oil.

Rf-Wert der Dünnschichtchromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Ithylacetat : Essigsäure = 85 : 15 : 5). Das Infrarot-Absorptionsspektrum (in CHCl^) der Verbindung zeigt die Garbonylresten entsprechenden Absorptionsbande bei 1840 und 1690 cm , zeigt aber keine dem Iminorest entsprechende Absorptionsbande. iRf value of thin layer chromatography = 0.9 (solvent, Chloroform: ethyl acetate: acetic acid = 85: 15: 5). That Shows infrared absorption spectrum (in CHCl ^) of compound the absorption band corresponding to garbonyl residues at 1840 and 1690 cm, but does not show any corresponding to the imino residue Absorption band. i

(2) 14 g Glycinäthylester-hydrochlorid werden in 300 ml Chloroform gelöst. Nach dem Neutralisieren mit 14 ml Triäthylamin wird die Lösung bei -20°C zu einer Lösung von 24 g N-Benzyloxycarbonyl-3-phenyl-aziridinon in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dann wird die Mischung in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (2) beschrieben. 20,4 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylglycyl-glycinäthylester werden erhalten. Ausbeute:(2) 14 g of glycine ethyl ester hydrochloride are dissolved in 300 ml of chloroform solved. After neutralization with 14 ml of triethylamine, the solution is at -20 ° C to a solution of 24 g of N-benzyloxycarbonyl-3-phenyl-aziridinone given in 50 ml of tetrahydrofuran. Then the mixture is treated in the same way, as described in Example 5 - (2). 20.4 g of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylglycyl-glycine ethyl ester will get. Yield:

55,6 ?o, Schmelzpunkt: 142 - 144°C
?n55.6? O, melting point: 142-144 ° C
? n

IAl0 : +32,5° (0=1, Äthanol)IAl 0 : + 32.5 ° (0 = 1, ethanol)

Beispiel 11Example 11

(1) 28,3 g N-Benzyloxycarbonyl-L-methionin werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - O) beschrieben. 24 g N-Benzyloxycarbonyl-3-(2-methylmercaptoäthyl)-aziridinon werden als öl erhalten.(1) 28.3 g of N-benzyloxycarbonyl-L-methionine are in 150 ml Dissolved tetrahydrofuran, and the solution is treated in the same way as described in Example 5 - O). 24 g N-Benzyloxycarbonyl-3- (2-methylmercaptoethyl) aziridinone are obtained as an oil.

109882/1890109882/1890

Ef-Wert der IKinns chi cht Chromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Äthylacetat : Essigsäure wie 85 : 15 : 3)· Das Infrarotabsorptionsspektrum (in CHCl,) der Verbindung zeigt die Carbonylresten entsprechenden Absorptionsbanden bei 1840 und 1690 cm , zeigt aber keine dem Iminorest entsprechende Absorptionsbande.Ef value of IKinn chi cht chromatography = 0.9 (solvent, Chloroform: ethyl acetate: acetic acid such as 85: 15: 3) · Das Infrared absorption spectrum (in CHCl,) of the compound shows the absorption bands corresponding to carbonyl residues at 1840 and 1690 cm, but shows no absorption band corresponding to the imino residue.

(2) 14 g Glycinäthylester-hydrochlorid werden in 300 ml Chloroform gelöst. Nach dem Neutralisieren mit 14 ml Triäthylamin wird die Lösung bei -200C zu einer Lösung von 24 g N-Benzyloxycarbonyl-3-(2-methylmercaptoäthyl)-aziridinon in 50 Tetrahydrofuran gegeben. Dann wird die Mischung in der gleichen Weise, wie in Beispiel 5 - (2) beschrieben, behandelt. 25,2 g N-Benzyloxycarbonyl-L-methionyl-glycinäthylester werden erhalten. Ausbeute: 68,0 %, Schmelzpunkt: 92 - 93°C,(2) 14 g of glycine ethyl ester hydrochloride are dissolved in 300 ml of chloroform. After neutralizing with 14 ml of triethylamine to the solution at -20 0 C a solution of 24 g to N-benzyloxycarbonyl-3- (2-methylmercaptoäthyl) -aziridinon in 50 tetrahydrofuran. Then the mixture is treated in the same manner as described in Example 5- (2). 25.2 g of N-benzyloxycarbonyl-L-methionyl-glycine ethyl ester are obtained. Yield: 68.0%, melting point: 92-93 ° C,

L*JD :-15,5 (C = 1, Äthanol).L * J D : -15.5 (C = 1, ethanol).

Beispiel 12Example 12

(1) 23,9 g N-Benzyloxycarbonyl-L-threonin werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (1) beschrieben. 18 g N-Benzyloxycarbonyl-3-(1-hydroxyäthyl)-aziridinon werden als öl erhalten.(1) 23.9 g of N-benzyloxycarbonyl-L-threonine are in 150 ml Tetrahydrofuran is dissolved, and the solution is treated in the same manner as described in Example 5 - (1). 18 g N-Benzyloxycarbonyl-3- (1-hydroxyethyl) aziridinone are obtained as an oil.

Ef-Wert der DünnschichtChromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Äthylacetat : Essigsäure = 85 : 15 '> 3)· Das Infrarot-Absorptionsspektrum (in CHCl,) der Verbindung zeigt die Carbonylresten entsprechenden Absorptionsbande bei 1840 und 1690 cm" , zeigt aber keine dem Iminorest entsprechende Absorptionsbande.Ef value of thin layer chromatography = 0.9 (solvent, chloroform: ethyl acetate: acetic acid = 85: 15 '> 3). The infrared absorption spectrum (in CHCl,) of the compound shows the absorption bands corresponding to carbonyl residues at 1840 and 1690 cm " but no absorption band corresponding to the imino residue.

(2) 21,5 g L-Phenylalanin-methylester-hydrochlorid werden in 3OO ml Chloroform gelöst. Nach dem Neutralisieren mit 14 ml(2) 21.5 g of L-phenylalanine methyl ester hydrochloride are in 3OO ml of chloroform dissolved. After neutralizing with 14 ml

- 16 109882/1890 - 16 109882/1890

Triethylamin wird die Lösung bei -200C zu einer Lösung von 18g N-Benzyloxycarbonyl-3-(1-hydroxyäthyl)-aziridinon in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dann wird die Mischung in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (2) beschrieben. 19» 3 g N-Benzyloxycarbonyl-L-threonyl-L-phenylalanin-methylester werden erhalten. Ausbeute: 45,8 %, Schmelzpunkt: 103 - 105oC,Triethylamine, N-benzyloxycarbonyl-3- added to the solution at -20 0 C to a solution of 18g (1-hydroxyethyl) -aziridinon in 50 ml of tetrahydrofuran. Then the mixture is treated in the same manner as described in Example 5- (2). 19 »3 g of N-benzyloxycarbonyl-L-threonyl-L-phenylalanine methyl ester are obtained. Yield: 45.8%, melting point: 103-105 o C,

Wjj : +6,1° (0 = 1, Dimethylformamid).Wjj: + 6.1 ° (0 = 1, dimethylformamide).

Beispiel 13Example 13

(1) 20,9 g N-Benzyloxycarbonyl-glycin werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird in der gleichen Weise " behandelt, wie in Beispiel 5 - (Ό beschrieben. 12 g N-Benzyloxycarbonyl-aziridinon werden als öl erhalten.(1) 20.9 g of N-benzyloxycarbonyl-glycine are dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran dissolved, and the solution is "treated in the same way" as described in Example 5 - (Ό. 12 g of N-benzyloxycarbonyl-aziridinone are obtained as an oil.

Ef-Wert der Dünnschichtchromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Äthylacetat : Essigsäure wie 85 : 15 > 3)· Das Infrarot-Absorptionsspektrum (in CHCl^) der Verbindung zeigt die Carbonylresten entsprechenden Absorptionsbande bei 1840 und 1690 cm , zeigt aber keine dem Iminorest entsprechende Absorptionsbande.Ef value of thin layer chromatography = 0.9 (solvent, chloroform: ethyl acetate: acetic acid such as 85:15 > 3) The infrared absorption spectrum (in CHCl ^) of the compound shows the absorption band corresponding to carbonyl residues at 1840 and 1690 cm, but does not show any absorption band corresponding to the imino residue.

(2) 13,9 g GIycinäthylester werden in 300 ml Chloroform gelöst. Uach dem Neutralisieren mit 14 ml Triäthylamin wird die -uösung bei -20°C zu einer Lösung von 12 g N-Benzyloxy- g carbonyl-aziridinon in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dann wird die Mischung in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (2) beschrieben. 8,6 g N-Benzyloxycarbonylglycyl-glycin-äthylester werden erhalten. Ausbeute: 44 %, Schmelzpunkt: 78 - 800C.(2) 13.9 g of glycine ethyl ester are dissolved in 300 ml of chloroform. After neutralization with 14 ml of triethylamine, the solution is added at -20 ° C. to a solution of 12 g of N-benzyloxy-g carbonyl-aziridinone in 50 ml of tetrahydrofuran. Then the mixture is treated in the same manner as described in Example 5- (2). 8.6 g of N-benzyloxycarbonylglycylglycine ethyl ester are obtained. Yield: 44%, melting point: 78-80 ° C.

109882/1890109882/1890

Beispiel 14Example 14

(1) 32,2 g N-Benzyloxycarbonyl-L-tryptophan werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (1) beschrieben. 27,0 g N-Benzyloxycarbonyl-3-(3-indoly!methyl)-aziridinon werden als öl erhalten.(1) 32.2 g of N-benzyloxycarbonyl-L-tryptophan are added to 200 ml Tetrahydrofuran is dissolved, and the solution is treated in the same manner as described in Example 5 - (1). 27.0 g N-Benzyloxycarbonyl-3- (3-indoly! Methyl) -aziridinone are used as get oil.

Ef-Wert der DünnschichtChromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Äthylacetat : Essigsäure wie 85 : 15 : 3)· Das Infrarot-Absorptionsspektrum (in CHCl^) der Verbindung zeigt die Garbonylresten entsprechenden Absorptionsbande bei 1840 und 1690 cm" , zeigt aber keine dem Iminorest entsprechende Absorptionsbande.Ef value of thin-layer chromatography = 0.9 (solvent, Chloroform: ethyl acetate: acetic acid such as 85: 15: 3) · Das Infrared absorption spectrum (in CHCl ^) of the compound shows the absorption band corresponding to garbonyl residues at 1840 and 1690 cm ", but does not show any absorption band corresponding to the imino residue.

(2) 19,9 g L-Methioninmethylester-hydrochlorid werden in 3OO ml Chloroform gelöst. Nach dem Neutralisieren mit 14 ml Triäthylamin wird die Lösung bei -200C einer Lösung von 27,0 g N-Benzyloxycarbonyl-3-(3-indolyl-methyl)-aziridinon in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Dann wird die Mischung in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (2) beschrieben. 37,6 g N-Benzyloxycarbony 1-L-tryptophyl-L-methioninmethylester werden erhalten. Ausbeute: 77,9 %, Schmelzpunkt: 137 - 1380C,(2) 19.9 g of L-methionine methyl ester hydrochloride are dissolved in 300 ml of chloroform. After neutralizing with 14 ml of triethylamine the solution is stirred at -20 0 C a solution of 27.0 g of N-benzyloxycarbonyl-3- (3-indolyl-methyl) -aziridinon in 50 ml of tetrahydrofuran. Then the mixture is treated in the same manner as described in Example 5- (2). 37.6 g of N-benzyloxycarbony 1-L-tryptophyl-L-methionine methyl ester are obtained. Yield: 77.9%, melting point: 137-138 0 C,

(XlD : -24° (0 = 1, Methanol).(Xl D : -24 ° (0 = 1, methanol).

Beispiel 15Example 15

(1) 61,6 g Dicyclohexylaminsalz von N^ -Benzyloxycarbonyl-N tosyl-L-lysin werden mit einer wässrigen Schwefelsäurelösung neutralisiert. So erhaltenes N*-Benzyloxycarbonyl-N -tosyl-L-lysin wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (1) beschrieben. 55 g N-Benzyloxycarbonyl-3-(4-tosylamino-n-butyl)-aziridinon werden als öl erhalten.(1) 61.6 g of the dicyclohexylamine salt of N 1 -benzyloxycarbonyl-N tosyl-L-lysine be with an aqueous sulfuric acid solution neutralized. N * -benzyloxycarbonyl-N-tosyl-L-lysine thus obtained is dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran, and the solution is treated in the same way as in Example 5 - (1) described. 55 g of N-benzyloxycarbonyl-3- (4-tosylamino-n-butyl) aziridinone are obtained as an oil.

- 18 -- 18 -

109882/1890109882/1890

Ef-Wert der Dünnschichtchromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Äthylacetat : Essigsäure wie 85 : 15 : 3)·Ef value of thin layer chromatography = 0.9 (solvent, Chloroform: ethyl acetate: acetic acid such as 85: 15: 3)

(2) 13,9 g Glycinäthylester-hydrochlorid werden in 300 ml Chloroform gelöst. Nach dem Neutralisieren mit 14 ml Triäthylamin wird die Lösung bei -20°C zu einer Lösung von 55 g N-Benzyloxycarbonyl-3-(4-tosylamino-n-butyl)-aziridinon in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dann wird die Mischung in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (2) beschrieben. 27 g N^-Benzyloxycarbonyl-N^-tosyl-L-lysyl-glycinäthylester werden erhalten. Ausbeute: 52 %, Schmelzpunkt: 151 - 1520C,(2) 13.9 g of glycine ethyl ester hydrochloride are dissolved in 300 ml of chloroform. After neutralization with 14 ml of triethylamine, the solution is added at -20 ° C. to a solution of 55 g of N-benzyloxycarbonyl-3- (4-tosylamino-n-butyl) aziridinone in 50 ml of tetrahydrofuran. Then the mixture is treated in the same manner as described in Example 5- (2). 27 g of N ^ -Benzyloxycarbonyl-N ^ -tosyl-L-lysyl-glycine ethyl ester are obtained. Yield: 52%, melting point: 151-152 0 C,

Γ 720 Γ 7 20

1^ίΏ : -4,8° (0-1, Chloroform). 1 ^ ί Ώ : -4.8 ° (0-1, chloroform).

Beispiel 16 Example 1 6

(1) 31»9 g N-Tosyl-L-phenylalanin werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (1) beschrieben. 26 g N-Tosyl-3-benzyl-aziridinon werden als öl erhalten.(1) 31 »9 g of N-tosyl-L-phenylalanine are dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran dissolved, and the solution is treated in the same manner as described in Example 5 - (1). 26 g of N-tosyl-3-benzyl-aziridinone are obtained as an oil.

Ef-Wert der DünnschichtChromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Äthylacetat : Essigsäure wie 85 : 15 ί 3)· Das Infrarot-Absorptionsspektrum (in CHCl,) der Verbindung zeigt die Carbonylresten entsprechenden Absorptionsbande bei 1840 und I69O cm~ , zeigt aber keine dem Iminorest entsprechende Absorptionsbande.Ef value of thin-layer chromatography = 0.9 (solvent, Chloroform: ethyl acetate: acetic acid such as 85:15 ί 3) · The infrared absorption spectrum (in CHCl,) of the compound shows the absorption band corresponding to carbonyl residues at 1840 and 1690 cm ~, but does not show any corresponding to the imino residue Absorption band.

(2) 13*9 g Glycinäthylester-hydrochlorid werden in 300 ml Chloroform gelöst. Nach dem Neutralisieren mit 14 ml Triäthylamin wird die Lösung bei -200C zu einer Lösung von 26 g N-Tosyl-3-benzyl-aziridinon in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dann wird die Mischung in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 5 - (2) beschrieben. 22,2 g N-Tosyl-L-phenylalanyl-glycinäthyl-(2) 13 * 9 g of glycine ethyl ester hydrochloride are dissolved in 300 ml of chloroform. After neutralizing with 14 ml of triethylamine to the solution at -20 0 C to a solution of 26 g of N-tosyl-3-benzyl-aziridinon in 50 ml of tetrahydrofuran. Then the mixture is treated in the same manner as described in Example 5- (2). 22.2 g of N-tosyl-L-phenylalanyl-glycine ethyl

;er 20; he 20

ester werden erhalten. Ausbeute: 55 %> Schmelzpunkt: 1O5-1O7°C,esters are obtained. Yield: 55%> Melting point: 1O5-1O7 ° C,

+ 27,9° (C = 1, Äthanol).+ 27.9 ° (C = 1, ethanol).

- 19 109882/1890 - 19 109882/1890

Beispiel 17Example 17

10 g N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-L-phenylalanin werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. 20 ml phosgenhaltiger Äther (Phosgengehalt: 20 g/100 ml) werden der Lösung unter Rühren bei -20°C zugetropft. Nach 15 min wird eine Lösung von 4,2 ml Triäthylamin in 15 ml Tetrahydrofuran der Lösung nach und nach in 30 min unter Rühren bei der gleichen Temperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min gerührt, dann durch Zutropfen einer Lösung von Triäthylamin in Tetrahydrofuran neutrsLisiert. Dann wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 1 - (1) beschrieben. 5»7 6 N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-3-benzyl-aziridinon werden kristallin erhalten. Schmelzpunkt: 81 - 820C,10 g of Np-chlorobenzyloxycarbonyl-L-phenylalanine are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. 20 ml of phosgene-containing ether (phosgene content: 20 g / 100 ml) are added dropwise to the solution at -20 ° C. while stirring. After 15 minutes, a solution of 4.2 ml of triethylamine in 15 ml of tetrahydrofuran is added to the solution gradually over 30 minutes while stirring at the same temperature. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes and then neutralized by adding dropwise a solution of triethylamine in tetrahydrofuran. Then the reaction mixture was treated in the same manner as described in Example 1- (1). 5 »7 6 Np-chlorobenzyloxycarbonyl-3-benzyl-aziridinone are obtained in crystalline form. Melting point: 81-82 0 C,

LKJ1J ; -26,5° (0 = 1, Tetrahydrofuran).LKJ 1 J; -26.5 ° (0 = 1, tetrahydrofuran).

Rf-Wert der DünnschichtChromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chloroform : Äthylacetat : Essigsäure wie 85 : 15 '· 3)· Das Infrarot-Absorptionsspektrum (in CHCl^) der Verbindung zeigt die Carbonylresten entsprechenden Absorptionsbande bei 1840 _A Rf value of thin layer chromatography = 0.9 (solvent, chloroform: ethyl acetate: acetic acid such as 85: 15 '· 3). The infrared absorption spectrum (in CHCl ^) of the compound shows the absorption band corresponding to carbonyl residues at 1840 _A

und 1690 cm , zeigt aber keine dem Iminorest entsprechende Absorptionsbande.and 1690 cm, but shows no absorption band corresponding to the imino residue.

Beispiel 18Example 18

11 j3 g N-p-Brombenzyloxycarbonyl-L-phenylalanin werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. 20 ml phosgenhaltiger Äther (Phosgengehalt: 20 g/100 ml) werden der Lösung unter Rühren bei -200C zugetropft. Nach 15 min wird dieser Lösung eine Lösung von 4,2 ml Triäthylamin in 15 ml Tetrahydrofuran nach und nach in 30 min unter Rühren bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Mischung wird weitere 30 min gerührt und dann durch Zutropfen einer Lösung von Triäthylamin in Tetrahydrofuran neutralisiert. Dann wird das Reaktionsgemisch in der11 j3 g of Np-bromobenzyloxycarbonyl-L-phenylalanine are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. 20 ml ether phosgene (phosgene content: 20 g / 100 ml) are added dropwise to the solution with stirring at -20 0 C. After 15 minutes, a solution of 4.2 ml of triethylamine in 15 ml of tetrahydrofuran is added to this solution gradually over 30 minutes while stirring at the same temperature. The mixture is stirred for a further 30 minutes and then neutralized by adding dropwise a solution of triethylamine in tetrahydrofuran. Then the reaction mixture is in the

- 20 109882/1890 - 20 109882/1890

gleichen Weise "behandelt, wie in Beispiel 1 - (1) beschrieben. 6,7 g H-p-Brombenzyloxycarbonyl-3-benzyl-aziridinon werden kristallin erhalten. Schmelzpunkt: 86 - 870C,treated the same way, "as in Example 1 - described (1) 6.7 g of Hp-bromobenzyloxycarbonyl-3-benzyl-aziridinon be obtained in crystalline form melting point:.. 86-87 0 C,

D -11,0° (C = 1, Tetrahydrofuran). Rf-Wert der Dünnschichtchromatographie = 0,9 (Lösungsmittel, Chiroform : Ithylacetat : Essigsäure =85 : 15 · 3)· Das Infrarot-Absorptionsspektrum (in CHGl^) der Verbindung zeigt die Carbonylresten entsprechenden Absorptionsbande bei 1840 D -11.0 ° (C = 1, tetrahydrofuran). Rf value of thin layer chromatography = 0.9 (solvent, chiroform: ethyl acetate: acetic acid = 85:15 x 3) The infrared absorption spectrum (in CHGl ^) of the compound shows the absorption band corresponding to carbonyl residues at 1840

-1
und I69O cm , zeigt aber keine dem Iminorest entsprechende Absorptionsbande.-1
and 160 cm, but shows no absorption band corresponding to the imino residue.

- Patentansprüche- claims

- 21 -- 21 -

1 09882/1890 1 09882/1 890

Claims (6)

Pat entansprüchePatent claims Aziridinon-Derivat der Formel;Aziridinone derivative of the formula; worin X eine der Benzyloxycarbonyl-, p-Halogenobenzyloxycarbonyl- oder QJosyl-Schutzgruppen darstellt und R ein Wasserstoff atom oder ein Phenyl-, Benzyl-, p-Hydroxybenzyl- oder Indolylmethyl-Eest oder ein Alkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder mit einer Hydroxyl-, Methylmercapto-, geschützten Carboxyl- oder geschützten Amino-Gruppe substituiert, ist.wherein X is one of the benzyloxycarbonyl, p-halogenobenzyloxycarbonyl or Q represents isyl protecting groups and R is hydrogen atom or a phenyl, benzyl, p-hydroxybenzyl or indolylmethyl group or an alkyl group with one to four carbon atoms, unsubstituted or with a hydroxyl, methyl mercapto, protected carboxyl or protected amino group substituted, is. 2. Aziridinon-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoff-, Phenyl-, Benzyl-, Indolylmethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 2-Methylmercaptoäthyl-, Benzyloxycarbonylmethyl-, 4-To sylamino-n-butyl-, Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder sec.-Butyl-Rest ist.2. aziridinone derivative according to claim 1, characterized in that R is a hydrogen, phenyl, benzyl, Indolylmethyl, 1-hydroxyethyl, 2-methylmercaptoethyl, Benzyloxycarbonylmethyl-, 4-To sylamino-n-butyl-, methyl-, Isopropyl, isobutyl or sec-butyl radical. 3. Verfahren zur Herstellung eines Aziridinon-Derivats nach Anspruch 1, oder dessen entsprechenden Estern oder Amiden, gekennzeichnet durch Behandeln einer Aminosäure der ]?ormel:3. Process for the preparation of an aziridinone derivative according to Claim 1, or its corresponding esters or amides, characterized by treating an amino acid der]? ormel: X - HH - GH - COOHX - HH - GH - COOH worin X und R die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, mit einem dehydratisierenden Mittel in einem inerten Lösungsmittel hierfür und gegebenenfalls Umsetzen des entstandenen Aziridinon-Derivats mit einer Carbinol-Verbindung oder einer primären Amino-Verbindung unter Bildung der entsprechende! Ester oder Amide.wherein X and R have the same meanings as in claim 1 with a dehydrating agent in one inert solvent for this and optionally reacting the aziridinone derivative formed with a carbinol compound or a primary amino compound to form the corresponding! Esters or amides. - 22 1Θ3832/189Θ - 22 1Θ3832 / 189Θ 4. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung durch Zugabe eines tertiären Amins zum Reaktionsgemisch unter Neutralisieren durchgeführt wird.4. The method according to claim 3> characterized in that the dehydration by Adding a tertiary amine to the reaction mixture is carried out with neutralization. 5. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung bei -10° bis -500C, insbesondere bei -15° bis -30°C durchgeführt wird.5. The method of claim 3 »characterized in that the dehydration is carried out at -10 ° to -50 0 C, in particular at -15 ° to -30 ° C. 6. Verfahren nach Anspruch 31 dadurch gekennzeichnet, daß als dehydratisierendes Mittel Phosgen, Phosphorpentahalogenid, Phosphoroxyhalogenid f oder Thiony!halogenid verwendet wird.6. The method according to claim 31, characterized in that as a dehydrating agent Phosgene, phosphorus pentahalide, phosphorus oxyhalide f or Thiony! halide is used. - 23 109882/1890 - 23 109882/1890
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