DE4447374A1 - New siderophore cpds. esp. myxochelin C, used as chelating agents - Google Patents

New siderophore cpds. esp. myxochelin C, used as chelating agents

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DE4447374A1
DE4447374A1 DE4447374A DE4447374A DE4447374A1 DE 4447374 A1 DE4447374 A1 DE 4447374A1 DE 4447374 A DE4447374 A DE 4447374A DE 4447374 A DE4447374 A DE 4447374A DE 4447374 A1 DE4447374 A1 DE 4447374A1
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myxochelin
methanol
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conventional carrier
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Wolfram Pro Trowitzsch-Kienast
Vera Hartmann
Rolf Dr Reissbrodt
Horst-Dieter Dr Ambrosi
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TROWITZSCH KIENAST WOLFRAM PRO
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Abstract

Siderophores of formula (I) are new. n = 2-4; the absolute configuration at C2 is (S) or (R). (I: n=4) is myxochelin C when the configuration is (S) and myxochelin C(R) when the configuration is (R).

Description

Die Erfindung betrifft Chelatore der allgemeinen Form:The invention relates to chelators of the general form:

wobei die absolute Konfiguration am C-2 sowohl S - wie in 1 - aber auch R sein kann und die Zahl der CH₂-Gruppen 4 aber auch kleiner sein kann, mindestens aber 2 betragen muß. Ferner betrifft die Erfindung einen Siderophor (1), der durch einen oder mehrere der folgenden Parameter gekennzeichnet ist:where the absolute configuration at C-2 can be both S - as in 1 - but also R and the number of CH₂ groups 4 can also be smaller, but must be at least 2. The invention further relates to a siderophore ( 1 ) which is characterized by one or more of the following parameters:

DC-Verhalten (auf Kieselgelplatten, Fa. Merck Si 60, F₂₅₄)
Laufmittel: Dichlormethan mit 10 Proz. Methanol und 1 Proz. Eisessig, Rf=0.29, Ansprüchen mit Fe-(III)-Cl₃-Lösung führt zur schlagartigen Blaufärbung des auch bei 254 nm detektierbaren Fleckes
Fp. 115°C.
Optische Drehung: [α] = +9.14 (c=0.35, in Methanol).
¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃+5% CD₃OD, Abb. 1): δ (ppm) = 7.25 (m, 3H, 3×6′-H der Benzoylreste), 6,9 und 6.25 (m, 6H, 3×5′-H und 3×4′-H), 5.5 CH₂Cl₂-Reste, 4.4 (m, 1H, 2-H), 3.65 (m, 1H, 1-Ha), 3.59 (m, 1H, 1-Hb), 3.43 (m, 2H, 6-CH₂), 1.9-1.5 (m, 6H, 3,4,5-CH₂).
¹³C-NMR-Spektrum siehe Abb. 2.
IR (KBr, Abb. 3):
ν = 3649, 3369, 2937, 1637, 1588, 1489 und 1265 cm-1.
(-)-FAB-MS: m/z=538 [M-H].
MS-Hochauflösung: für C₂₇H₂₈N₃O₉ gef. 538. 1879 und ber. 538. 1826. DC behavior (on silica gel plates, Merck Si 60, F₂₅₄)
Mobile phase: dichloromethane with 10 percent methanol and 1 percent glacial acetic acid, R f = 0.29, claims with Fe- (III) -Cl₃ solution leads to sudden bluing of the stain, which can also be detected at 254 nm
Mp 115 ° C.
Optical rotation : [α] = +9.14 (c = 0.35, in methanol).
1 H-NMR (600 MHz, CDCl₃ + 5% CD₃OD, Fig . 1): δ (ppm) = 7.25 (m, 3H, 3 × 6′-H of the benzoyl residues), 6.9 and 6.25 (m, 6H, 3 × 5′-H and 3 × 4′-H), 5.5 CH₂Cl₂ residues, 4.4 (m, 1H, 2-H), 3.65 (m, 1H, 1-H a ), 3.59 (m, 1H, 1- H b ), 3.43 (m, 2H, 6-CH₂), 1.9-1.5 (m, 6H, 3,4,5-CH₂).
13 C-NMR spectrum see Fig. 2.
IR (KBr, Fig. 3):
ν = 3649, 3369, 2937, 1637, 1588, 1489 and 1265 cm -1 .
(-) - FAB-MS: m / z = 538 [MH].
MS high resolution: for C₂₇H₂₈N₃O₉ found. 538, 1879 and calc. 538, 1826.

Ferner betrifft die Erfindung einen Siderophor Myxochelin CR (R-enantiomeres Myxochelin C), das durch einen oder mehrere der folgenden Parameter gekennzeichnet ist: alle Daten wie für 1, nur die optische Drehung: [α]=-9.14 (c=0.35, in Methanol).The invention further relates to a siderophore myxochelin C R (R-enantiomeric myxochelin C) which is characterized by one or more of the following parameters: all data as for 1 , only the optical rotation: [α] = - 9.14 (c = 0.35, in methanol).

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Siderophore, insbesondere zur Herstellung der vorstehend angeführten Myxocheline C und CR, bei dem man ausgehend von L-Lysinamid mit Literatur-bekannten Methoden mittels DCC/HOBt-Kopplung die Benzyl-geschützte 2,3-Dihydroxibenzoesäure amidisch an die beiden NH₂-Gruppen bindet, mittels kristallinem Triphosgen das primäre Amid in das Nitril überführt, das Nitril mittels Natriumborhydrid-Reduktion unter Zuhilfenahme von COCl₂ in das primäre Amin 6 überführt. Diese Sequenz besteht aus Lehrbuchchemie und wurde von uns zur Synthese des Naturstoffs Myxochelin B (2) im Rahmen der DECHEMA-Tagung 1991 in Berlin bereits der Öffentlichkeit vorgestellt [1,2] (siehe Schema 1).
Myxochelin B (2) ist ein aus Myxococcus xanthus Stamm Mx×48 isolierter Siderophor. The invention further relates to a process for the production of siderophores, in particular for the production of the above-mentioned myxochelins C and C R , in which, starting from L-lysinamide, the benzyl-protected 2,3- Dihydroxibenzoic acid binds amidically to the two NH₂ groups, the primary amide is converted into the nitrile by means of crystalline triphosgene, and the nitrile is converted into the primary amine 6 by means of sodium borohydride reduction with the aid of COCl₂. This sequence consists of textbook chemistry and was already presented to the public by us at the DECHEMA conference in Berlin in 1991 for the synthesis of the natural product myxochelin B ( 2 ) [1,2] (see Scheme 1).
Myxochelin B ( 2 ) is a siderophore isolated from Myxococcus xanthus strain Mx × 48.

Schema 1 Scheme 1

Reaktionssequenz zum Myxochelin B Reaction sequence to myxochelin B

6 läßt sich durch eine weitere Kopplung mittels DCC/HOBt und einem Äquivalent der Benzyl-geschützten 2,3-Dihydroxibenzoesäure in das 6fach Benzyl-geschützte Triamid 7 überführen. 7 kann leicht durch hydrogenolytische Spaltung in das freie 1 überführt werden (siehe Schema 2). 6 can be converted into the 6-fold benzyl-protected triamide 7 by a further coupling using DCC / HOBt and an equivalent of the benzyl-protected 2,3-dihydroxybenzoic acid. 7 can easily be converted into free 1 by hydrogenolytic cleavage (see Scheme 2).

Schema 2 Scheme 2

Reaktionssequenz von 6 zum Myxochelin C Reaction sequence from 6 to myxochelin C

Alternativ läßt sich 7 auch einfacher aus L-Lysinamid nach Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zum 1,2,6-Triaminohexan und Umsetzen des Triamins mit drei Äquivalenten der Bisbenzyl-geschützten 2,3-Dihydroxibenzoesäure [3] erhalten (Schema 3).Alternatively, 7 can also be obtained more easily from L-lysinamide after reduction with lithium aluminum hydride to 1,2,6-triaminohexane and reaction of the triamine with three equivalents of the bisbenzyl-protected 2,3-dihydroxybenzoic acid [3] (Scheme 3).

Schema 3 Scheme 3

Alternative Sequenz zum Myxochelin C (1) Alternative sequence to myxochelin C ( 1 )

Die neuen, bisher noch nicht beschriebenen Substanzen 7 und 1 werden im folgenden in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften näher charakterisiert.The new, previously not described substances 7 and 1 are characterized in more detail below in their physico-chemical properties.

N,N,N-1,2,6-Tris-(2,3-O-dibenzyloxi-benzoyl)-1,2,6-triaminohexan (7)N, N, N-1,2,6-tris (2,3-O-dibenzyloxybenzoyl) -1,2,6-triaminohexane ( 7 )

173.9 mg (0.52 mmol) Bis-O-benzyl-geschützte Benzoesäure, Fp. 123°C (dargestellt nach Literaturvorschrift [3], Fp. 124°C) werden in 8 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) gelöst. Nach Zugabe von 156.8 mg (1.16 mmol) N-Hydroxibenzotriazol (HOBt) und 52.9 mg (0.26 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird die Lösung auf 0°C abgekühlt und eine Stunde unter Eiskühlung danach eine weitere Stunde bei RT gerührt.173.9 mg (0.52 mmol) bis-O-benzyl-protected benzoic acid, mp. 123 ° C (shown after Literature specification [3], mp. 124 ° C) are in 8 ml of dry dimethylformamide (DMF) solved. After adding 156.8 mg (1.16 mmol) N-hydroxibenzotriazole (HOBt) and 52.9 mg (0.26 mmol) dicyclohexylcarbodiimide (DCC) the solution is cooled to 0 ° C. and a Hour while cooling with ice, then stirred for a further hour at RT.

245 mg Tetra-O-benzylgeschütztes Myxochelin B, das aus L-Lysin nach oben angegebenen Schema 2 erhalten wurde, wird in 5 ml trockenem DMF gelöst und dieser Lösung zugetropft. Halbstündige DC-Kontrolle (Dichlormethan/5% Methanol) zeigt nach Ansprühen mit Ninhydrin, daß nach zwei h kein Edukt mehr vorhanden ist. Nach dieser Zeit wird das Lösemittel bei Ölpumpenvakuum abdestilliert. Der grünliche Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, zunächst mit 2 N Salzsäure, danach mit 1 M Natriumhydrogencarbonat-Lösung und schließlich mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Bei Wasserstrahlvakuum wird vom Dichlormethan befreit. Der Rückstand wird in trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen, der dabei ausfallende Dicyclohexyl-Harnstoff abfiltriert. Es werden 265.1 mg Rohprodukt erhalten, die über eine Mitteldruck-Säulenchromatographie mit Dichlormethan/0.37% Methanol fraktioniert werden. Bei einem Fluß von 6 ml/min wird 7 zwischen Rt=12 und 14 min gesammelt. Nach Einengen werden 104.2 mg 7 erhalten als helles, zähes Öl (Ausb. 37%).245 mg of tetra-O-benzyl-protected myxochelin B, which was obtained from L-lysine according to scheme 2 above, is dissolved in 5 ml of dry DMF and added dropwise to this solution. Half-hour DC control (dichloromethane / 5% methanol) after spraying with ninhydrin shows that after two hours there is no longer any starting material. After this time, the solvent is distilled off under an oil pump vacuum. The greenish residue is taken up in dichloromethane, first washed with 2 N hydrochloric acid, then with 1 M sodium hydrogen carbonate solution and finally with water until neutral, dried over sodium sulfate. In a water jet vacuum, the dichloromethane is removed. The residue is taken up in dry tetrahydrofuran and the dicyclohexyl urea which precipitates is filtered off. 265.1 mg of crude product are obtained, which are fractionated by means of medium pressure column chromatography with dichloromethane / 0.37% methanol. At a flow of 6 ml / min, 7 is collected between R t = 12 and 14 min. After concentration, 104.2 mg 7 are obtained as a light, viscous oil (yield 37%).

DC-Verhalten (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄, Alufolie):
Laufmittel: Dichlormethan mit 7 proz. Methanol, Rf=0.42.
Optische Drehung: [α]=+1.34 (c=0.6 in CHCl₃).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, siehe Abb. 4): δ (ppm)=8.28 (d, J=7.4 Hz, 1H, NH am C-2), 7.98 (t, J=5.5 Hz, 1H, NH am C-6), 7,81 (t, J=3.9 Hz, 1H, NH am C-1), 7.30 (m, 20H, aromat. Protonen der Benzylreste), 5.05 (m, 8H, -CH₂-Reste der Benzylgruppen), 3,99 (m, 1H, 2-H), 3.35 (m, 1H, 1-Ha), 3,25 (m, 1H, 1-Hb), 3.11 (m, 2H, 6-CH₂), 1.15-0.98 (m, 6H, 3,4,5-CH₂)
¹³C-NMR (in CDCl₃) siehe Abb. 5.
IR (CCl₃, Abb. 6): ϑ=3390 (NH), 3034 (arom. H), 2939 (CH), 1662 (Amid-I), 1562 (Amid-II).
(+)-FAB-MS: Matrix: 3-Nitrobenzylalkohol m/z = 1080 (M+H)⁺.
MS-Hochauflösung: für C₆₉H₆₆N₃O₉ gefunden 1080, 4671 und berechnet: 1080, 4799. DC behavior (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄, aluminum foil):
Solvent: dichloromethane with 7 percent. Methanol, R f = 0.42.
Optical rotation : [α] = + 1.34 (c = 0.6 in CHCl₃).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃, see Fig . 4): δ (ppm) = 8.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H, NH at C-2), 7.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H, NH at C-6), 7.81 (t, J = 3.9 Hz, 1H, NH at C-1), 7.30 (m, 20H, aromatic protons of the benzyl residues), 5.05 (m, 8H, -CH₂ residues of Benzyl groups), 3.99 (m, 1H, 2-H), 3.35 (m, 1H, 1-H a ), 3.25 (m, 1H, 1-H b ), 3.11 (m, 2H, 6- CH₂), 1.15-0.98 (m, 6H, 3,4,5-CH₂)
13 C NMR (in CDCl 3) see Fig . 5.
IR (CCl₃, Fig . 6): ϑ = 3390 (NH), 3034 (arom. H), 2939 (CH), 1662 (amide-I), 1562 (amide-II).
(+) - FAB-MS : Matrix: 3-nitrobenzyl alcohol m / z = 1080 (M + H) ⁺.
MS high resolution : found for C₆₉H₆₆N₃O₉ 1080, 4671 and calculated: 1080, 4799.

N,N,N-1,2,6-Tris-(2,3-dihydroxibenzoyl)-1,2,6-triaminohexan, Myxochelin C (1)N, N, N-1,2,6-tris- (2,3-dihydroxibenzoyl) -1,2,6-triaminohexane, myxochelin C ( 1 )

93.8 mg (0.087 mmol) 7 werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 1 ml 10proz. Essigsäure versetzt. Der Lösung werden 93.8 mg Palladium mit 10proz. Aktivkohle als Katalysator zugesetzt. Mittels einer Hydrierapparatur (als H₂-Reservoir dient ein Luftballon) wird zunächst mit N₂ gespült, danach für zwei h bei RT hydriert. Nach 90 min wird das Experiment beendet, vom Katalysator wird abfiltriert, die Lösemittel werden bei Ölpumpenvakuum (30°C) abgedampft.93.8 mg (0.087 mmol) 7 are dissolved in 3 ml of methanol and 1 ml of 10 percent. Acetic acid added. The solution is 93.8 mg palladium with 10 percent. Activated carbon added as a catalyst. By means of a hydrogenation apparatus (a balloon serves as an H₂ reservoir) is first rinsed with N₂, then hydrogenated at RT for two hours. After 90 minutes, the experiment is ended, the catalyst is filtered off, the solvents are evaporated off under an oil pump vacuum (30 ° C.).

Der dunkel gefärbte Rückstand wird zur Abtrennung von restlichem Katalysator und von Metallkomplexen, die sich aus Spuren von Metallen in den verwendeten Lösemitteln bereits gebildet hatten, in ca. 1 ml einer Lösung aus Dichlormethan und 10proz. Methanol, die zuvor über Chelex zur Entfernung von Eisenspuren filtriert wurde, aufgenommen und über eine kleine Pasteurpipette, die mit Kieselgel (100 mg) gefüllt war, aufgetragen. 1 wird mit weiteren ca. 10 ml des Lösemittels von dieser Mini-Säule eluiert, die Lösung wird anschließend bei Ölpumpenvakuum vom Lösemittel befreit, wobei 1 in weißen Plättchen auskristallisiert.The dark-colored residue is used to separate residual catalyst and metal complexes that had already formed from traces of metals in the solvents used, in about 1 ml of a solution of dichloromethane and 10 percent. Methanol, which had previously been filtered through Chelex to remove traces of iron, was taken up and applied via a small Pasteur pipette filled with silica gel (100 mg). 1 is eluted from this mini-column with a further approx. 10 ml of the solvent, the solution is then freed from the solvent under an oil pump vacuum, 1 crystallizing out in white plates.

Es werden 39 mg von 1 mit Fp. 115°C erhalten, Ausb. 83%.
DC-Verhalten (auf Kieselgelplatten Fa. Merck wie oben):
Laufmittel: Dichlormethan mit 10 Proz. Methanol und 1 Proz. Eisessig, Rf=0.29, Ansprühen mit Fe-(III)-Cl₃-Lösung führt zur schlagartigen Blaufärbung des auch bei 254 nm detektierbaren Fleckes.
Optische Drehung: [α] = +9.14 (c=0.35, in Methanol).
¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃+5% CD₃OD, Abb. 1): δ (ppm) = 7.25 (m, 3H, 3×6′-H der Benzoylreste), 6.9 und 6.25 (m, 6H, 3×5′-H und 3×4′-H), 5.5 CH₂Cl₂-Reste, 4.4 (m, 1H, 2-H), 3.65 (m, 1H, 1-Ha), 3,59 (m, 1H, 1-Hb), 3.43 (m, 2H, 6-CH₂), 1.9-1.5 (m, 6H, 3,4,5-CH₂).
¹³C-NMR siehe Abb. 2.
IR (KBr, Abb. 3):
ν = 3649, 3369, 2937, 1637, 1588, 1489 und 1265 cm-1.
(-)-FAB-MS: m/z=538 [M-H].
MS-Hochauflösung: für C₂₇H₂₈N₃O₉ gef. 538. 1879 und ber. 538. 1826. 39 mg of 1 with mp 115 ° C. are obtained, yield. 83%.
DC behavior (on silica gel plates from Merck as above):
Mobile phase: dichloromethane with 10 percent methanol and 1 percent glacial acetic acid, R f = 0.29, spraying with Fe- (III) -Cl₃ solution leads to a sudden blue coloration of the spot, which can also be detected at 254 nm.
Optical rotation: [α] = +9.14 (c = 0.35, in methanol).
1 H-NMR (600 MHz, CDCl₃ + 5% CD₃OD, Fig . 1): δ (ppm) = 7.25 (m, 3H, 3 × 6′-H of the benzoyl residues), 6.9 and 6.25 (m, 6H, 3 × 5 '-H and 3 × 4'-H), 5.5 CH₂Cl₂ residues, 4.4 (m, 1H, 2-H), 3.65 (m, 1H, 1-H a ), 3.59 (m, 1H, 1- H b ), 3.43 (m, 2H, 6-CH₂), 1.9-1.5 (m, 6H, 3,4,5-CH₂).
13 C-NMR see Fig. 2.
IR (KBr, Fig. 3):
ν = 3649, 3369, 2937, 1637, 1588, 1489 and 1265 cm -1 .
(-) - FAB-MS: m / z = 538 [MH].
MS high resolution: for C₂₇H₂₈N₃O₉ found. 538, 1879 and calc. 538, 1826.

Myxochelin C-Eisen-(III)-KomplexMyxochelin C-iron (III) complex

Wird eine Lösung von 1 in Methanol mit verdünnter Eisen-(III)-chlorid-Lösung - ebenfalls methanolisch - versetzt, tritt sofortige Blaufärbung ein:If a solution of 1 in methanol is mixed with a dilute iron (III) chloride solution - also methanolic - an immediate blue color appears:

λmax = 571.5 nm.λ max = 571.5 nm.

Zur Darstellung der enantiomeren Verbindung Myxochelin CR wird lediglich unter Beibehalt aller Reaktionsbedingungen vom R-Lysinamid ausgegangen.The enantiomeric compound myxochelin C R is assumed to be based on R-lysinamide only while maintaining all the reaction conditions.

Zur Darstellung der um eine CH₂-Gruppe kürzeren Verbindung können die enantiomerenreinen D- und L-Ornithinamide eingesetzt werden.To represent the shorter compound by a CH₂ group, the enantiomerically pure D- and L-ornithinamides are used.

Zur Darstellung der um zwei CH₂-Gruppen kürzeren Chelatore lassen sich die enantiomerenreinen 2,4-Diaminobuttersäureamide einsetzen.The enantiomerically pure can be used to represent the chelators shorter by two CH₂ groups Use 2,4-diaminobutyric acid amides.

Anstelle der Amide lassen sich auch die entsprechenden Alkylester der genannten Edukte einsetzen. Die Überführung der Ester- in die Amidfunktionen gelingt mit Ammoniak nach Lehrbuchvorschriften.Instead of the amides, the corresponding alkyl esters of the starting materials mentioned can also be used deploy. The conversion of the ester to the amide functions is accomplished with ammonia Textbook regulations.

Ferner betrifft die Erfindung ein therapeutisches Mittel bestehend mindestens aus einem der erwähnten Siderophore neben einem üblichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.The invention further relates to a therapeutic agent consisting of at least one of the Siderophores mentioned in addition to a conventional carrier and / or diluent.

Dieses Mittel kann zur Entfernung von Eisen und Aluminium bei den verschiedensten Erkrankungen des Menschen und von Tieren z. B. bei der Hämosiderose oder der Thalassämie oder auch bei Morbus Alzheimer eingesetzt werden.This agent can be used to remove iron and aluminum in a wide variety Human and animal diseases e.g. B. in hemosiderosis or Thalassemia or Alzheimer's disease can be used.

Ferner betrifft die Erfindung ein therapeutisches Mittel bestehend mindestens aus einem der erwähnten Siderophore neben einem üblichen Träger und/oder Verdünnungsmittel. Dieses Mittel kann zur Bekämpfung von viraler, bakterieller oder parasitärer Erkrankungen von Mensch und Tier eingesetzt werden.The invention further relates to a therapeutic agent consisting of at least one of the Siderophores mentioned in addition to a conventional carrier and / or diluent. This Means can be used to combat viral, bacterial or parasitic diseases of Humans and animals are used.

Ferner betrifft die Erfindung ein therapeutisches Mittel bestehend mindestens aus einem der erwähnten mit Eisen beladenen Siderophore neben einem üblichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.The invention further relates to a therapeutic agent consisting of at least one of the mentioned iron-loaded siderophores in addition to a conventional carrier and / or Diluent.

Diese Mittel können zur chemo-therapeutischen Behandlung von Tumoren eingesetzt werden. Dieser Einsatz ergibt sich aus der Tatsache, daß Eisen-Komplexe in der Lage sind, Sauerstoff-Radikale zu erzeugen, die, wenn sie in die Nähe von DNA oder RNA gelangen, diese zerstören.These agents can be used for the chemo-therapeutic treatment of tumors. This use arises from the fact that iron complexes are able To generate oxygen radicals that, when they get close to DNA or RNA, destroy them.

Ferner betrifft die Erfindung ein Mittel bestehend mindestens aus einem der erwähnten Siderophore neben einem üblichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.The invention further relates to an agent consisting of at least one of the mentioned Siderophores in addition to a conventional carrier and / or diluent.

Dieses Mittel kann eingesetzt werden in seiner Eigenschaft als Chelator zur Entfernung von Metallen allgemein, diese können selbstverständlich auch radioaktiv sein.This agent can be used in its capacity as a chelator for the removal of Metals in general, these can of course also be radioactive.

Ferner betrifft die Erfindung die Darstellung des (2S und/oder 2R)-1,2,6-Triaminohexans, das mittels Reduktion vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid aus S-, bzw., R-Lysinamid erhalten wird, und als Zwischenprodukt für die Synthese von Myxochelin C und CR benutzt werden kann. The invention further relates to the preparation of (2S and / or 2R) -1,2,6-triaminohexane, which is obtained from S-, or, R-lysinamide by means of reduction, preferably by means of lithium aluminum hydride, and as an intermediate for the synthesis of myxochelin C and C R can be used.

Ferner betrifft die Erfindung das optisch-aktive (2S und/oder 2R)-1,2,6-Triaminohexan, das als Ausgangsverbindung für die Synthese optisch aktiver Polyamide, die z. B. für selektive chirale Adsorptionsphasen eingesetzt werden können.The invention further relates to the optically active (2S and / or 2R) -1,2,6-triaminohexane, the as a starting compound for the synthesis of optically active polyamides which, for. B. for selective chiral adsorption phases can be used.

Beschreibung der Darstellung der Siderophore am Beispiel für 1Description of the representation of the siderophores using the example for 1 N,N,N-1,2,6-Tris-(2,3-O-dibenzyloxi-benzoyl)-1,2,6-triaminohexan (7)N, N, N-1,2,6-tris (2,3-O-dibenzyloxybenzoyl) -1,2,6-triaminohexane ( 7 )

173.9 mg (0.52 mmol) Bis-O-benzyl-geschützte Benzoesäure, Fp. 123 °C (dargestellt nach Literaturvorschrift [3], Fp. 124°C) werden in 8 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) gelöst. Nach Zugabe von 156.8 mg (1.16 mmol) N-Hydroxibenzotriazol (HOBt) und 52.9 mg (0.26 mmol) DCC wird die Lösung auf 0°C abgekühlt und eine Stunde unter Eiskühlung danach eine weitere Stunde bei RT gerührt.173.9 mg (0.52 mmol) bis-O-benzyl-protected benzoic acid, mp. 123 ° C (shown after Literature specification [3], mp. 124 ° C) are in 8 ml of dry dimethylformamide (DMF) solved. After adding 156.8 mg (1.16 mmol) N-hydroxibenzotriazole (HOBt) and 52.9 mg (0.26 mmol) DCC the solution is cooled to 0 ° C and one hour with ice cooling then stirred for a further hour at RT.

245 mg Tetra-O-benzylgeschütztes Myxochelin B, das aus L-Lysin nach oben angegebenen Schema 2 erhalten wurde, wird in 5 ml trockenem DMF gelöst und dieser Lösung zugetropft. Halbstündige DC-Kontrolle (Dichlormethan/5% Methanol) zeigt nach Ansprühen mit Ninhydrin, daß nach zwei h kein Edukt mehr vorhanden ist. Nach dieser Zeit wird das Lösemittel bei Ölpumpenvakuum abdestilliert. Der grünliche Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, zunächst mit 2 N Salzsäure, danach mit 1 M Natriumhydrogencarbonat-Lösung und schließlich mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Bei Wasserstrahlvakuum wird vom Dichlormethan befreit. Der Rückstand wird in trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen, der dabei ausfallende Dicyclohexyl-Harnstoff abfiltriert. Es werden 265.1 mg Rohprodukt erhalten, die über eine Mitteldruck-Säulenchromatographie mit Dichlormethan/0.37% Methanol fraktioniert werden. Bei einem Fluß von 6 ml/min wird 7 erhalten als helles, zähes Öl (Ausb. 37%).245 mg of tetra-O-benzyl-protected myxochelin B, which was obtained from L-lysine according to scheme 2 above, is dissolved in 5 ml of dry DMF and added dropwise to this solution. Half-hour DC control (dichloromethane / 5% methanol) after spraying with ninhydrin shows that after two hours there is no longer any starting material. After this time, the solvent is distilled off under an oil pump vacuum. The greenish residue is taken up in dichloromethane, first washed with 2 N hydrochloric acid, then with 1 M sodium hydrogen carbonate solution and finally with water until neutral, dried over sodium sulfate. In a water jet vacuum, the dichloromethane is removed. The residue is taken up in dry tetrahydrofuran and the dicyclohexyl urea which precipitates is filtered off. 265.1 mg of crude product are obtained, which are fractionated by means of medium pressure column chromatography with dichloromethane / 0.37% methanol. At a flow of 6 ml / min, 7 is obtained as a light, viscous oil (yield 37%).

DC-Verhalten (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄, Alufolie)
Laufmittel: Dichlormethan mit 7proz. Methanol, Rf=0.42.
Optische Drehung: [α] = +1.34 (c=0.6 in CHCl₃).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, siehe Abb. 4): δ (ppm) = 8.28 (d, J=7.4 Hz, 1H, NH am C-2), 7,98 (t, J=5.5 Hz, 1H, NH am C-6), 7.81 (t, J=3.9 Hz, 1H, NH am C-1), 7.30 (m, 20H, aromat. Protonen der Benzylreste), 5.05 (m, 8H, -CH₂-Reste der Benzylgruppen), 3.99 (m, 1H, 2-H), 3,35 (m, 1H, 1-Ha), 3.25 (m, 1H, 1-Hb), 3.11 (m, 2H, 6-CH₂), 1.15-0.98 (m, 6H, 3,4,5-CH₂).
¹³C-NMR siehe Abb. 5.
IR (CCl₄, Abb. 6): ν = 3390 (NH), 3034 (arom. H), 2939 (CH), 1662 (Amid-I), 1526 cm-1 (Amid-II).
(+)-FAB-MS: Matrix: 3-Nitrobenzylalkohol m/z=1080 (M+H)⁺.
MS-Hochauflösung: für C₆₉H₆₆N₃O₉ gef. 1080, 4671 und ber. 1080, 4799. DC behavior (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄, aluminum foil)
Eluent: dichloromethane with 7% Methanol, R f = 0.42.
Optical rotation : [α] = +1.34 (c = 0.6 in CHCl₃).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃, see Fig. 4): δ (ppm) = 8.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H, NH at C-2), 7.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H , NH at C-6), 7.81 (t, J = 3.9 Hz, 1H, NH at C-1), 7.30 (m, 20H, aromatic protons of the benzyl residues), 5.05 (m, 8H, -CH₂ residues of Benzyl groups), 3.99 (m, 1H, 2-H), 3.35 (m, 1H, 1-H a ), 3.25 (m, 1H, 1-H b ), 3.11 (m, 2H, 6-CH₂) , 1.15-0.98 (m, 6H, 3,4,5-CH₂).
13 C-NMR see Fig. 5.
IR (CCl₄, Fig. 6): ν = 3390 (NH), 3034 (arom. H), 2939 (CH), 1662 (amide-I), 1526 cm -1 (amide-II).
(+) - FAB-MS : Matrix: 3-nitrobenzyl alcohol m / z = 1080 (M + H) ⁺.
MS high resolution : found for C₆₉H₆₆N₃O₉. 1080, 4671 and calc. 1080, 4799.

N,N,N-1,2,6-Tris-(2,3-dihydroxibenzol)-1,2,6-triaminohexan, Myxochelin C (1)N, N, N-1,2,6-tris- (2,3-dihydroxibenzene) -1,2,6-triaminohexane, myxochelin C (1)

93.8 mg (0.087 mmol) 7 werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 1 ml 10proz. Essigsäure versetzt. Der Lösung werden 93.8 mg Palladium mit 10proz. Aktivkohle als Katalysator zugesetzt. Mittels einer Hydrierapparatur (als H₂-Reservoir dient ein Luftballon) wird zunächst mit N₂ gespült, danach für zwei h bei RT hydriert. Nach 90 min wird das Experiment beendet, vom Katalysator wird abfiltriert, die Lösemittel werden bei Ölpumpenvakuum (30°C) abgedampft.93.8 mg (0.087 mmol) 7 are dissolved in 3 ml of methanol and 1 ml of 10 percent. Acetic acid added. The solution is 93.8 mg palladium with 10 percent. Activated carbon added as a catalyst. By means of a hydrogenation apparatus (a balloon serves as an H₂ reservoir) is first rinsed with N₂, then hydrogenated at RT for two hours. After 90 minutes, the experiment is ended, the catalyst is filtered off, the solvents are evaporated off under an oil pump vacuum (30 ° C.).

Der dunkel gefärbte Rückstand wird zur Abtrennung von restlichem Katalysator und von Metallkomplexen, die sich aus Spuren von Metallen in den verwendeten Lösemitteln bereits gebildet hatten, in ca. 1 ml einer Lösung aus Dichlormethan und 10proz. Methanol, die zuvor über Chelex zur Entfernung von Eisenspuren filtriert wurde, aufgenommen und über eine kleine Pasteurpipette, die mit Kieselgel (100 mg) gefüllt war, aufgetragen. 1 wird mit weiteren ca. 10 ml des Lösemittels von dieser Mini-Säule eluiert, die Lösung wird anschließend bei Ölpumpenvakuum vom Lösemittel befreit, wobei 1 in weißen Plättchen auskristallisiert.The dark-colored residue is used to separate residual catalyst and metal complexes that had already formed from traces of metals in the solvents used, in about 1 ml of a solution of dichloromethane and 10 percent. Methanol, which had previously been filtered through Chelex to remove traces of iron, was taken up and applied via a small Pasteur pipette filled with silica gel (100 mg). 1 is eluted from this mini-column with a further approx. 10 ml of the solvent, the solution is then freed from the solvent under an oil pump vacuum, 1 crystallizing out in white plates.

Es werden 39 mg von 1 mit Fp. 115°C erhalten, Ausb., 83%.39 mg of 1 with mp 115 ° C., yield, 83% are obtained.

DC-Verhalten (auf Kieselgelplatten Fa. Merck wie oben):
Laufmittel: Dichlormethan mit 10 Proz. Methanol und 1 Proz. Eisessig, Rf=0.29, Ansprühen mit Fe-(III)-Cl₃-Lösung führt zur schlagartigen Blaufärbung des auch bei 254 nm detektierbaren Fleckes.
Optische Drehung: [α] = +9.14 (c=0.35, in Methanol).
¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃+5% CD₃OD, Abb. 1): δ (ppm) = 7.25 (m, 3H, 3×6′-H der Benzoylreste), 6.9 und 6.25 (m, 6H, 3×5′-H und 3×4′-H), 5.5 CH₂Cl₂-Reste, 4.4 (m, 1H, 2-H), 3.65 (m, 1H, 1-Ha), 3,59 (m, 1H, 1-Hb), 3.43 (m, 2H, 6-CH₂), 1.9-1.5 (m, 6H, 3,4,5-CH₂).
¹³C-NMR siehe Abb. 2.
IR (KBr, Abb. 3): ν = 3649, 3369, 2937, 1637, 1588, 1489 und 1265 cm-1.
(-)-FAB-MS: m/z = 538 [M-H].
MS-Hochauflösung: für C₂₇H₂₈N₃O₉ gef. 538. 1879 und ber. 538. 1826. DC behavior (on silica gel plates from Merck as above):
Mobile phase: dichloromethane with 10 percent methanol and 1 percent glacial acetic acid, R f = 0.29, spraying with Fe- (III) -Cl₃ solution leads to a sudden blue coloration of the spot, which can also be detected at 254 nm.
Optical rotation: [α] = +9.14 (c = 0.35, in methanol).
1 H-NMR (600 MHz, CDCl₃ + 5% CD₃OD, Fig . 1): δ (ppm) = 7.25 (m, 3H, 3 × 6′-H of the benzoyl residues), 6.9 and 6.25 (m, 6H, 3 × 5 ′ -H and 3 × 4′-H), 5.5 CH₂Cl₂ residues, 4.4 (m, 1H, 2-H), 3.65 (m, 1H, 1-H a ), 3.59 (m, 1H, 1- H b ), 3.43 (m, 2H, 6-CH₂), 1.9-1.5 (m, 6H, 3,4,5-CH₂).
13 C-NMR see Fig. 2.
IR (KBr, Fig. 3): ν = 3649, 3369, 2937, 1637, 1588, 1489 and 1265 cm -1 .
(-) - FAB-MS: m / z = 538 [MH].
MS high resolution: for C₂₇H₂₈N₃O₉ found. 538, 1879 and calc. 538, 1826.

Myxochelin-Eisen-(III)-KomplexMyxochelin iron (III) complex

Wird eine Lösung von 1 in Methanol mit verdünnter Eisen-(III)-chlorid-Lösung - ebenfalls methanolisch - versetzt, tritt sofortige Blaufärbung ein:If a solution of 1 in methanol is mixed with a dilute iron (III) chloride solution - also methanolic - an immediate blue color appears:

λmax = 571.5 nm.λ max = 571.5 nm.

Wirkungeffect

Die Wirkung von 1 wird mittels eines Bioassays bewiesen.The effect of 1 is proven by means of a bioassay.

Folgende Stämme von Enterobakterien (gram-negative Bakterien), die im Eisentransportsystem einen Defekt vorliegen haben, das Eisen also nicht aufnehmen können, werden durch 1 in der Konzentration von 5 µg/disc derart gut mit Eisen versorgt, daß die Stämme in einem Eisen verarmten Medium dennoch enorme Wachstumszonen (in mm) zeigen:The following strains of enterobacteria (gram-negative bacteria), which have a defect in the iron transport system and therefore cannot absorb the iron, are so well supplied with iron by 1 in the concentration of 5 µg / disc that the strains become impoverished in an iron Medium nevertheless show enormous growth zones (in mm):

Salmonella typhimurium (32), E. coli (30), Klesbsiella pneumonia (33), Pseudomonas aeruginosa Stamm 6609 (34), Stamm 648 (30), Stamm 201 (32), Stamm K 437 (34).Salmonella typhimurium (32), E. coli (30), Klesbsiella pneumonia (33), Pseudomonas aeruginosa strain 6609 (34), strain 648 (30), strain 201 (32), strain K 437 (34).

Die Testbedingungen sind publiziert [4,5]. The test conditions have been published [4,5].  

Literaturliterature

[1] W. Trowitzsch-Kienast, B. Kunze, H. Irschik, V. Wray, H. Reichenbach, G. Höfle, 9. DECHEMA-Jahrestagung der Biotechnologen, Berlin, Januar/Februar 1991, Berichteband S. 382
[2] W. Trowitzsch-Kienast, H. Irschik, V. Wray, H. Reichenbach, G. Höfle, Liebigs Ann. Chem. 1994, in Vorbereitung
[3] F. Kanai, K. Isshiki, H. Nagawana, T. Takita, T. Takeuchi, H. Umezawa, J. Antibiot. 37, 3987 (1987)
[4] R. Reissbrodt, L. Heinisch, U. Möllemann, W. Rabsch, H. Ulbricht, Biometals, 6, 155-162 (1993)
[5] R. Reissbrodt und W. Rabsch, Zbl. Bakt. Hyg., A 268, 306-317 (1988)[1] W. Trowitzsch-Kienast, B. Kunze, H. Irschik, V. Wray, H. Reichenbach, G. Höfle, 9th DECHEMA Annual Meeting of Biotechnologists, Berlin, January / February 1991, report volume p. 382
[2] W. Trowitzsch-Kienast, H. Irschik, V. Wray, H. Reichenbach, G. Höfle, Liebigs Ann. Chem. 1994, in preparation
[3] F. Kanai, K. Isshiki, H. Nagawana, T. Takita, T. Takeuchi, H. Umezawa, J. Antibiot. 37 , 3987 (1987)
[4] R. Reissbrodt, L. Heinisch, U. Möllemann, W. Rabsch, H. Ulbricht, Biometals, 6 , 155-162 (1993)
[5] R. Reissbrodt and W. Rabsch, Zbl. Bakt. Hyg., A 268 , 306-317 (1988)

Claims (9)

1. Siderophore der folgenden allgemeinen Formel wobei die absolute Konfiguration am C-2 sowohl S - wie in 1 - aber auch R wie in Myxochelin CR sein kann und die Zahl der CH₂-Gruppen 4 aber auch kleiner sein kann, mindestens aber 2 betragen muß.1. Siderophores of the following general formula where the absolute configuration at C-2 can be both S - as in 1 - but also R as in Myxochelin C R and the number of CH₂ groups 4 may also be smaller, but must be at least 2. 2. Myxochelin C, gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgende Parameter
DC-Verhalten (auf Kieselgelplatten Fa. Merck wie oben):
Laufmittel: Dichlormethan mit 10 Proz. Methanol und 1 Proz. Eisessig, Rf=0.29, Ansprühen mit Fe-(III)-Cl₃-Lösung führt zur schlagartigen Blaufärbung des auch bei 254 nm detektierbaren Fleckes.
Optische Drehung: [α] = +9.14 (c=0.35, in Methanol).
Fp. 115°C.
¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃+5% CD₃OD, Abb. 1): δ (ppm) = 7.25 (m, 3H, 3×6′-H der Benzoylreste), 6.9 und 6.25 (m, 6H, 3×5′-H und 3×4′-H), 5.5 CH₂Cl₂-Reste, 4.4 (m, 1H, 2-H), 3.65 (m, 1H, 1-Ha), 3,59 (m, 1H, 1-Hb), 3.43 (m, 2H, 6-CH₂), 1.9-1.5 (m, 6H, 3,4,5-CH₂).
¹³C-NMR siehe Abb. 2.
IR (KBr, Abb. 3):
ν = 3649, 3369, 2937, 1637, 1588, 1489 und 1265 cm-1.
(-)-FAB-MS: m/z=538 [M-H].
MS-Hochauflösung: für C₂₇H₂₈N₃O₉ gef. 538. 1879 und ber. 538. 1826.2. Myxochelin C, characterized by one or more of the following parameters
DC behavior (on silica gel plates from Merck as above):
Mobile phase: dichloromethane with 10 percent methanol and 1 percent glacial acetic acid, R f = 0.29, spraying with Fe- (III) -Cl₃ solution leads to a sudden bluing of the stain, which can also be detected at 254 nm.
Optical rotation: [α] = +9.14 (c = 0.35, in methanol).
Mp 115 ° C.
1 H-NMR (600 MHz, CDCl₃ + 5% CD₃OD, Fig. 1): δ (ppm) = 7.25 (m, 3H, 3 × 6′-H of the benzoyl residues), 6.9 and 6.25 (m, 6H, 3 × 5 '-H and 3 × 4'-H), 5.5 CH₂Cl₂ residues, 4.4 (m, 1H, 2-H), 3.65 (m, 1H, 1-H a ), 3.59 (m, 1H, 1- H b ), 3.43 (m, 2H, 6-CH₂), 1.9-1.5 (m, 6H, 3,4,5-CH₂).
13 C-NMR see Fig. 2.
IR (KBr, Fig. 3):
ν = 3649, 3369, 2937, 1637, 1588, 1489 and 1265 cm -1 .
(-) - FAB-MS: m / z = 538 [MH].
MS high resolution: for C₂₇H₂₈N₃O₉ found. 538, 1879 and calc. 538, 1826. 3. Myxochelin CR, gekennzeichnet durch die gleichen Parameter wie Myxochelin C mit Ausnahme des Drehwertes: [α] = -9.14 (c=0.35, in Methanol).3. Myxochelin C R , characterized by the same parameters as myxochelin C with the exception of the rotation value: [α] = -9.14 (c = 0.35, in methanol). 4. Myxochelin C-Eisen-Komplex, gekennzeichnet durch die Absorption bei λmax = 571.5 nm.4. Myxochelin C-iron complex, characterized by the absorption at λ max = 571.5 nm. 5. Verfahren zur Herstellung von Myxochelinen, indem man ausgehend von z. B. den Amiden der natürlichen Aminosäuren Lysin, Ornithin oder 2,3-Diaminpropionsäure diese am einfachsten reduziert, z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid zu den korrespondierenden Triaminen und diese Triamine dann in gängigen Peptidsyntheseverfahren insbesondere mittels der DCC/HOBt-Methode mit den Bisbenzyl-geschützten 2,3-Dihydroxibenzoesäuren zu den entsprechenden Triamiden umsetzt, die nur noch mittels Hydrogenolyse unter Katalyse von z. B. mit Pd(10%) auf Kohle in die Siderophore zu überführen sind.5. Process for the preparation of myxochelins by starting from z. B. the Amides of the natural amino acids lysine, ornithine or 2,3-diaminopropionic acid am  simplest reduced, e.g. B. by means of lithium aluminum hydride to the corresponding Triamines and these triamines in particular in common peptide synthesis processes using the DCC / HOBt method with the bisbenzyl-protected 2,3-dihydroxybenzoic acids to the corresponding triamides, which is only underwent by means of hydrogenolysis Catalysis of e.g. B. with Pd (10%) on coal in the siderophores. 6. Therapeutisches Mittel, bestehend aus mindestens einem Siderophor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls neben einem üblichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.6. Therapeutic agent consisting of at least one siderophore according to one of the Claims 1 to 5, optionally in addition to a conventional carrier and / or Diluent. 7. Therapeutisches Mittel, bestehend aus mindestens einem Siderophor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls neben einem üblichen Träger und/oder Verdünnungsmittel zur Ausschleusung von Eisen und/oder Aluminium aus menschlichen oder tierischen Köroer bei u. a. Krankheiten wie Hämosiderose oder z. B. Thalassämie oder z. B. Morbus Alzheimer.7. Therapeutic agent consisting of at least one siderophore according to one of the Claims 1 to 5, optionally in addition to a conventional carrier and / or diluent for the removal of iron and / or aluminum from human or animal bodies at u. a. Diseases such as hemosiderosis or e.g. B. thalassemia or z. B. Alzheimer's disease. 8. Therapeutisches Mittel, bestehend aus mindestens einem Siderophor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls neben einem üblichen Träger und/oder Verdünnungsmittel zur Bekämpfung bakterieller oder viraler Infektionen bei Mensch und Tier.8. Therapeutic agent consisting of at least one siderophore according to one of the Claims 1 to 5, optionally in addition to a conventional carrier and / or diluent to fight bacterial or viral infections in humans and animals. 9. Mittel, bestehend aus mindestens einem Siderophor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls neben einem üblichen Träger und/oder Verdünnungsmittel zur Komplexierung und/oder Entfernung von Metallen, gegebenenfalls auch von radioaktiven Metallen.9. Composition consisting of at least one siderophore according to one of claims 1 to 5, optionally in addition to a conventional carrier and / or diluent Complexation and / or removal of metals, possibly also radioactive ones Metals.
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