DE2128462C2 - Arzneimittel auf Basis von Vitamin-A-Säure-Isomeren - Google Patents
Arzneimittel auf Basis von Vitamin-A-Säure-IsomerenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Präparat, geeignet z. B. zur topischen
und systemischen Therapie und Prophylaxe von Präkanzerosen, Karzinomen und Akne.
Es sind bereits Arzneimittel bekannt, die Vitamin-A-Säure, das ist die in der »all-trans«-Form vorliegende
Säure, enthalten und beispielsweise gegen Akne eingesetzt werden. Demgegenüber ist das erfindungsgemäße
Präparat dadurch gekennzeichnet, daß es 13-cis-Vitamin Α-Säure, ein pharmazeutisch verwendbares
Salz, einen niederen Alkylester odsr das Amid hiervon als aktiven Bestandteil enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ural applizierbare Formulierungen solcher
Mitte!
Unter pharmazeutisch verwendbaren Salzen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere
Alkalimetallsalze und vorzugsweise das Natriumsalz zu verstehen.
Unter niederen Alkylestern sind der Methyl-, der Äthyl-, der n-Prophyl-, der Isopropyl- und der n-Butylester
zu verstehen. Die Ester sind Verbindungen, die nach an sich bekannten Veresterungsverfahren erhalten
werden können.
Die erfindungsgemäßen Präparate können dadurch hergestellt werden, daß man einen der vorhergehend
erwähnten aktiven Bestandteile mit zur systemischen oder topischen Verwendung geeigneten, nicht toxischen,
inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien
vermischt.
Die erfindungsgemäßen Präparate können zur topischen
und systemischen Therapie und Prophylaxe von Präkanzerosen und Karzinomen verwendet werden.
Des weiteren können sie zur topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit
verstärkter oder pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Affektionen
verwendet werden. Sie können auch bei Affektionen der Schleimhäute, die mit entzündlichen oder degenerativen
bzw. mctaplastischcn Veränderungen einhergchcn. verwendet werden. Gegenüber »all-trans«-
Vitamin-A-Säurc enthaltenden Mitteln trt ;en weniger
Hypervitaminose-Erscheinungcn (z. B. Kopfschmerzen. Schwindel) auf.
Die zur systemischen Anwendung vorgesehenen erfindungsgemäßcn
Präparate können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die ^nterale Applikation
eigner, sich z. B. Präparate in Form von Tabletten. Kapseln. Dragees. Sirupen, Suspensionen.
Lösungen sowie Suppositoricn. Für die parcnterale Applikation sind Präparate in Form von Infusionsoder Injektionslösiingen geeignet: die intravenös oder
intramuskulär injiziert weril· η können. Diese Präparate
können in gelöster oder suspendierter Form vorliegen.
Die zur topischen Anwendung vorgesehenen Präparate können in Form von Salben, linkturen.
Creme, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen
u. dgl. verwendet werden. Bevorzugt werden hiervon Salben und Creme.
Die Präparate können inerte oder auch andere medizinisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder
Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Flüssige Mittel können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen.
Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdünnungsmittel enthalten.
3n Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze
sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel
verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze
vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Träger und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen
Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine. Milchzukkcr, Stärke. Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum,
Polyalkylenglycolen u. dgl. bestehen. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung der Präparate
verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
In den zur systematischen Therapie verwendeten erfindungsgemäßen Präparaten werden die Wirkstoffe
zweckmäßig in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa
2 mg/kg, als tägliche Dosierung verwendet.
In den zur systemischen Prophylaxe verwendeten Präparaten werden die Wirkstoffe ryeckmäßig in ei-
w ner Menge von etwa 0,05 bis etwa 3 mg/kg, vorzugs-W2ise
von etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg, als tägliche Dosierung verwendet.
Zur topischen therapeutischen Anwendung gelangen zweckmäßig etwa 0,01- bis etwa l%ige. vorzugsweise
etwa 0,05- bis etwa 0,3%ige Lotionen, etwa 0,01- bis etwa l%ige, vorzugsweise etwa 0,05- bis
etwa 0,03%ige Lösungen des Wirkstoffes in 95%igem
Äthanol, Äthylenglycol-monomethyläther und Propylenglycol (1:1:2), sowie etwa 0,01- bis etwa l%ige.
h0 vorzugsweise etwa 0,05- bis etwa 0,3%ige Fettcremc
uirl Salben.
Eine bevorzugte systemische Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa
100 mg Wirkstoff für therapeutische Zwecke und von
hr> etwa 1 bis etwa 50 mg Wirkstoff für prophylaktische
Zwecke. Geeignet sind insbesondere Kapseln aus Hart- oder Weichgclatine. Methylcellulose oder aus
einem anderen geeigneten Material, welches im Ver-
dauungstrakt gut gelöst wird. Ganz besonders bevorzugt
sind Weichgelatinekapseln mit etwa 5 bis etwa 100 mg bzw. mit etwa 1 bis etwa 50 mg Wirkstoff.
Die an der Maus durchgeführten Toxizitätsprüfungen ergaben die im folgenden, für einige Vertreter der
in den Präparaten vorhandenen Wirkstoffe, angegebenen Resultate:
1) 13-cis-Vitamin Α-Säure in Rüböl in mg/kg i.p.
24h
10 Tage
20 Tage
DL10 | 690 | 580 |
DL50 | 950 | 700 |
DL90 | 1400 | 890 |
580
700
890
700
890
2) Natriumsalz der 13-cis-Vitamin Α-Säure in Rüböl
in mg/kg i.p.
DL10 710 580 580
DL50 1000 700 700
DL90 1400 890 890
Die tumorhemmende Wirkung der in den erfindungsgemäßen Präparaten vorhandenen und vorhergehend
erwähnten Wirkstoffe wurde durch die erfolgreiche systemische Behandlung von Papillomen demonstriert.
Hierbei werden 5 cm2 Hautfläche von Albinomäusen zweimal in einem Intervall von 15 Tagen mit 150 γ
Dimethylbenzanthracen (DMBA), gelöst in 0,2 ml Aceton bestrichen. Di. i Wochen nach der letzten Behandlung
mit DMBA werden die gleichen Flächen mit 0,5 mg Crotonöl in 0,2 ml Aceton zweimal wöchentlich
während drei bis vier Monaten bis zu-n Auftreten von Papillomen behandelt. Wenn diese Papillome, es
sind meistens mehrere, einen Durchmesser von etwa 4 mm erreicht haben, wird mit der therapeutischen
Behandlung begonnen.
Gruppen von vier Mäusen erhalten je eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung am ersten und am
achten Tag der Behandlung. Die Verabreichung erfolgt per os oder intraperitoneal. Am ersten und am
fünfzehnten Tag der Behandlung wird der durchschnittliche Radius der Papillome gemessen. Die Änderung
des durchschnittlichen Volumens der Papillome vom ersten bis zum fünfzehnten Tag der Behandlung
wird festgestellt und in Prozenten gegenüber dem Volumen am ersten Tag angegeben.
Eine Kontrollgruppe wurde nicht behandelt. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt,
wobei das Minuszeichen einen therapeutischen Effekt anzeigt.
Testsubstanz |
Dosis mg/kg
Anwendungsart |
Änderung der
Volumina |
5 13-cis-Vitamin A- Säure |
200 i.p.* | -21,5% |
* wäßrige Lösung
Bisher durchgeführte klinische Versuche an Patienten mit Basalzellkarzinomen mittels topischer Therapie
erbrachten bereits günstige Resultate. Drei Basalzellkarzinome
der Haut wurden einmal täglich mit 0,1- bzw. 0,3%iger 13-cis-Vitamin A-Säuresalbe bestrichen
und drei Wochen unter Okklusiwerband ge-
halten. Der Verband wurde einmal täglich gewechselt. Nach 14 Tagen war das Epithel über der Läsion
fast völlig zerstört, nach drei Wochen war fast das gesamte Epithel unter dem Okklusiwerband zerstört.
Nach geringstem mechanischem Trauma kam es zu
μ Blutungen. Die Behandlung wurde abgesetzt und nur
noch 3%ige Borvaseline angewandt. Bei guiein Ansprechen
auf die Therapie war nach weiteren zwei Wochen das Epithel wieder intakt, die Hautoberfläche
völlig glatt, die kleinen Randperlen des Karzi-
noms nicht mehr sichtbar; eine Induration war nicht mehr zu palpieren. Zwei Monate nach Absevzen der
Behandlung waren diese Stellen klinisch geheilt.
Gleich günstige Resultate wurden durch dieselbe Behandlung von dreizehn Präkanzerosen der Haut
mit 13-cis-Vitamin ASäiire erzielt.
Da es bekannt ist, daß ca. 20-30% der Präkanzerosen der Haut schließlich in basozelluläre oder spinozelluläre
Karzinome übergehen und es gelingt, die Präkanzerosen mittels topischer oder systemischer
Therapie mittels der erfindungsgemäßen Präparate zur Regression zu bringen, so kommt das einer Prophylaxe
von Karzinomen gleich. Das gleiche gilt für Leukoplakien, Metapiasien und andere Arten von
Vorstadien von Karzinomen verschiedenster Organe.
Sämtliche vorhergehend angegebenen Dosierungen haben ausschließlich beispielhaften Charakter
und können je nach den speziell vorliegenden Verhältnissen bzw. Darrcichungsforr- nach oben oder
unten abgeändert werden.
Es wird in üblicher Weise eine 0.1 %igc Lotion folgender
Zusammensetzung hergestellt:
13-cis-Vitamin A-Säure
Feinsprit 94%ig
Propylenglycol
Feinsprit 94%ig
Propylenglycol
ad
Ig
500 g
500 g
1000 g
Claims (2)
1. Pharmazeutisches Präparat, geeignet zur topischen oder systemischen Therapie bzw. Prophylaxe
von Präkanzerosen, Karzinomen und Akne, dadurch gekennzeichnet, daß es 13-cis-Vitamin
Α-Säure, ein pharmazeutisch verwendbares Salz, einen niederen Alkylester oder das Amid
hiervon als aktiven Bestandteil enthält.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 13-cis-Vitamin A-Säure
in oral applizierbarer Form enthält.
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