DE2128462C2

DE2128462C2 - Arzneimittel auf Basis von Vitamin-A-Säure-Isomeren

Info

Publication number: DE2128462C2
Application number: DE2128462A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr. Basel Bollag
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-06-23
Filing date: 1971-06-08
Publication date: 1982-12-02
Also published as: US4464394A; CA967484A; IL37026A0; IE35391B1; GB1335867A; IE35391L; DE2128462A1; NL7108586A; ZA713539B; NL170921C; FR2100815B1; NL170921B; IL37026A; FR2100815A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Präparat, geeignet z. B. zur topischen und systemischen Therapie und Prophylaxe von Präkanzerosen, Karzinomen und Akne.

Es sind bereits Arzneimittel bekannt, die Vitamin-A-Säure, das ist die in der »all-trans«-Form vorliegende Säure, enthalten und beispielsweise gegen Akne eingesetzt werden. Demgegenüber ist das erfindungsgemäße Präparat dadurch gekennzeichnet, daß es 13-cis-Vitamin Α-Säure, ein pharmazeutisch verwendbares Salz, einen niederen Alkylester odsr das Amid hiervon als aktiven Bestandteil enthält.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ural applizierbare Formulierungen solcher Mitte!

Unter pharmazeutisch verwendbaren Salzen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere Alkalimetallsalze und vorzugsweise das Natriumsalz zu verstehen.

Unter niederen Alkylestern sind der Methyl-, der Äthyl-, der n-Prophyl-, der Isopropyl- und der n-Butylester zu verstehen. Die Ester sind Verbindungen, die nach an sich bekannten Veresterungsverfahren erhalten werden können.

Die erfindungsgemäßen Präparate können dadurch hergestellt werden, daß man einen der vorhergehend erwähnten aktiven Bestandteile mit zur systemischen oder topischen Verwendung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

Die erfindungsgemäßen Präparate können zur topischen und systemischen Therapie und Prophylaxe von Präkanzerosen und Karzinomen verwendet werden. Des weiteren können sie zur topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit verstärkter oder pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Affektionen verwendet werden. Sie können auch bei Affektionen der Schleimhäute, die mit entzündlichen oder degenerativen bzw. mctaplastischcn Veränderungen einhergchcn. verwendet werden. Gegenüber »all-trans«- Vitamin-A-Säurc enthaltenden Mitteln trt ;en weniger Hypervitaminose-Erscheinungcn (z. B. Kopfschmerzen. Schwindel) auf.

Die zur systemischen Anwendung vorgesehenen erfindungsgemäßcn Präparate können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die ^nterale Applikation eigner, sich z. B. Präparate in Form von Tabletten. Kapseln. Dragees. Sirupen, Suspensionen. Lösungen sowie Suppositoricn. Für die parcnterale Applikation sind Präparate in Form von Infusionsoder Injektionslösiingen geeignet: die intravenös oder intramuskulär injiziert weril· η können. Diese Präparate können in gelöster oder suspendierter Form vorliegen.

Die zur topischen Anwendung vorgesehenen Präparate können in Form von Salben, linkturen. Creme, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen

u. dgl. verwendet werden. Bevorzugt werden hiervon Salben und Creme.

Die Präparate können inerte oder auch andere medizinisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Mittel können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdünnungsmittel enthalten.

3n Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.

Die vorstehend erwähnten Träger und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine. Milchzukkcr, Stärke. Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum, Polyalkylenglycolen u. dgl. bestehen. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.

In den zur systematischen Therapie verwendeten erfindungsgemäßen Präparaten werden die Wirkstoffe zweckmäßig in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 2 mg/kg, als tägliche Dosierung verwendet.

In den zur systemischen Prophylaxe verwendeten Präparaten werden die Wirkstoffe ryeckmäßig in ei-

w ner Menge von etwa 0,05 bis etwa 3 mg/kg, vorzugs-W2ise von etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg, als tägliche Dosierung verwendet.

Zur topischen therapeutischen Anwendung gelangen zweckmäßig etwa 0,01- bis etwa l%ige. vorzugsweise etwa 0,05- bis etwa 0,3%ige Lotionen, etwa 0,01- bis etwa l%ige, vorzugsweise etwa 0,05- bis etwa 0,03%ige Lösungen des Wirkstoffes in 95%igem Äthanol, Äthylenglycol-monomethyläther und Propylenglycol (1:1:2), sowie etwa 0,01- bis etwa l%ige.

^h0 vorzugsweise etwa 0,05- bis etwa 0,3%ige Fettcremc uirl Salben.

Eine bevorzugte systemische Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 100 mg Wirkstoff für therapeutische Zwecke und von

h^r> etwa 1 bis etwa 50 mg Wirkstoff für prophylaktische Zwecke. Geeignet sind insbesondere Kapseln aus Hart- oder Weichgclatine. Methylcellulose oder aus einem anderen geeigneten Material, welches im Ver-

dauungstrakt gut gelöst wird. Ganz besonders bevorzugt sind Weichgelatinekapseln mit etwa 5 bis etwa 100 mg bzw. mit etwa 1 bis etwa 50 mg Wirkstoff.

Die an der Maus durchgeführten Toxizitätsprüfungen ergaben die im folgenden, für einige Vertreter der in den Präparaten vorhandenen Wirkstoffe, angegebenen Resultate:

1) 13-cis-Vitamin Α-Säure in Rüböl in mg/kg i.p.

Tabelle

24^h

10 Tage

20 Tage

DL₁₀	690	580
DL₅₀	950	700
DL₉₀	1400	890

580
700
890

2) Natriumsalz der 13-cis-Vitamin Α-Säure in Rüböl in mg/kg i.p.

DL₁₀ 710 580 580

DL₅₀ 1000 700 700

DL₉₀ 1400 890 890

Die tumorhemmende Wirkung der in den erfindungsgemäßen Präparaten vorhandenen und vorhergehend erwähnten Wirkstoffe wurde durch die erfolgreiche systemische Behandlung von Papillomen demonstriert.

Hierbei werden 5 cm² Hautfläche von Albinomäusen zweimal in einem Intervall von 15 Tagen mit 150 γ Dimethylbenzanthracen (DMBA), gelöst in 0,2 ml Aceton bestrichen. Di. i Wochen nach der letzten Behandlung mit DMBA werden die gleichen Flächen mit 0,5 mg Crotonöl in 0,2 ml Aceton zweimal wöchentlich während drei bis vier Monaten bis zu-n Auftreten von Papillomen behandelt. Wenn diese Papillome, es sind meistens mehrere, einen Durchmesser von etwa 4 mm erreicht haben, wird mit der therapeutischen Behandlung begonnen.

Gruppen von vier Mäusen erhalten je eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung am ersten und am achten Tag der Behandlung. Die Verabreichung erfolgt per os oder intraperitoneal. Am ersten und am fünfzehnten Tag der Behandlung wird der durchschnittliche Radius der Papillome gemessen. Die Änderung des durchschnittlichen Volumens der Papillome vom ersten bis zum fünfzehnten Tag der Behandlung wird festgestellt und in Prozenten gegenüber dem Volumen am ersten Tag angegeben.

Eine Kontrollgruppe wurde nicht behandelt. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, wobei das Minuszeichen einen therapeutischen Effekt anzeigt.

Testsubstanz	Dosis mg/kg Anwendungsart	Änderung der Volumina
5 13-cis-Vitamin A- Säure	200 i.p.*	-21,5%

* wäßrige Lösung

Bisher durchgeführte klinische Versuche an Patienten mit Basalzellkarzinomen mittels topischer Therapie erbrachten bereits günstige Resultate. Drei Basalzellkarzinome der Haut wurden einmal täglich mit 0,1- bzw. 0,3%iger 13-cis-Vitamin A-Säuresalbe bestrichen und drei Wochen unter Okklusiwerband ge-

halten. Der Verband wurde einmal täglich gewechselt. Nach 14 Tagen war das Epithel über der Läsion fast völlig zerstört, nach drei Wochen war fast das gesamte Epithel unter dem Okklusiwerband zerstört. Nach geringstem mechanischem Trauma kam es zu

μ Blutungen. Die Behandlung wurde abgesetzt und nur noch 3%ige Borvaseline angewandt. Bei guiein Ansprechen auf die Therapie war nach weiteren zwei Wochen das Epithel wieder intakt, die Hautoberfläche völlig glatt, die kleinen Randperlen des Karzi-

noms nicht mehr sichtbar; eine Induration war nicht mehr zu palpieren. Zwei Monate nach Absevzen der Behandlung waren diese Stellen klinisch geheilt.

Gleich günstige Resultate wurden durch dieselbe Behandlung von dreizehn Präkanzerosen der Haut mit 13-cis-Vitamin ASäiire erzielt.

Da es bekannt ist, daß ca. 20-30% der Präkanzerosen der Haut schließlich in basozelluläre oder spinozelluläre Karzinome übergehen und es gelingt, die Präkanzerosen mittels topischer oder systemischer

Therapie mittels der erfindungsgemäßen Präparate zur Regression zu bringen, so kommt das einer Prophylaxe von Karzinomen gleich. Das gleiche gilt für Leukoplakien, Metapiasien und andere Arten von Vorstadien von Karzinomen verschiedenster Organe.

Sämtliche vorhergehend angegebenen Dosierungen haben ausschließlich beispielhaften Charakter und können je nach den speziell vorliegenden Verhältnissen bzw. Darrcichungsforr- nach oben oder unten abgeändert werden.

Beispiel

Es wird in üblicher Weise eine 0.1 %igc Lotion folgender Zusammensetzung hergestellt:

13-cis-Vitamin A-Säure
Feinsprit 94%ig
Propylenglycol

ad

Ig
500 g

1000 g

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutisches Präparat, geeignet zur topischen oder systemischen Therapie bzw. Prophylaxe von Präkanzerosen, Karzinomen und Akne, dadurch gekennzeichnet, daß es 13-cis-Vitamin Α-Säure, ein pharmazeutisch verwendbares Salz, einen niederen Alkylester oder das Amid hiervon als aktiven Bestandteil enthält.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 13-cis-Vitamin A-Säure in oral applizierbarer Form enthält.