DE69926881T2

DE69926881T2 - Zubereitungen zur aknebehandlung

Info

Publication number: DE69926881T2
Application number: DE69926881T
Authority: DE
Inventors: Lars KÄRNERUD; Stellan ÖLMESKOG
Original assignee: InterHealth AB
Current assignee: InterHealth AB
Priority date: 1998-05-12
Filing date: 1999-05-12
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2019-05-13
Also published as: ATE302594T1; EP1077675A1; US6406708B1; CA2331501A1; EP1077675B1; DE69926881D1; AU4404999A; AU752586B2; HK1037126A1; ES2249008T3; JP2002514584A; SE9801647D0; WO1999058104A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung zur topischen Anwendung, umfassend Squalan, Cyclodextrin und 1,5 bis 8 % einer pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren aliphatischen Mono-, Di- und α-Hydroxycarbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen. Der Rest wird aus anderen verträglichen pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren aktiven Substanzen, die für die Behandlung von Akne verwendet werden, und pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren Pasten-, Salben- oder Cremegrundlagen und Zusatzstoffen ausgewählt. Weiterhin ist ein Verfahren für die Herstellung der neuen Zusammensetzungen eingeschlossen. Die Zusammensetzung wird als ein Therapeutikum und für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die durch Angriffe von Mikroorganismen verursacht werden, besonders für die Behandlung von Akne, verwendet.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Im Kosmetikbereich ist Squalan-C₃₀H₆₂ als Hautgleitmittel in Kosmetik- und Hygieneartikeln und als Fixativ in Parfümen in Konzentrationen von bis zu 50 verwendet worden.
US 5079003 A nach Schadiffi A., offenbart Cremes oder Lotionen, umfassend Emulsionen von Fischölen, wie zum Beispiel Haifischleberöl, Squalan und Squalen, die als Feuchtigkeitscremes, als Grundlagen für Kosmetika, als Hand- und Körperlotionen und als Schutzmittel gegen Sonnenbrand verwendet werden. Es werden Zusammensetzungen, umfassend auch zahlreiche andere Bestandteile mit therapeutischen und synergistischen Wirkungen auf die Haut, beschrieben.
Im therapeutischen Bereich sind Squalan sowie Squalen als Verstärker zur Eindringung von aktiven Substanzen und in Impfstoffadjuvantien (siehe z. B. Hoffman SL et al., Am J Trop Med Hyg, 1994, Nov.; 51 (5): 603–12) verwendet worden. Es wird angenommen, dass sie als Komponenten von auf Ölemulsion basierenden Adjuvantien in Injektionsherstellungen Anti-irritierende Eigenschaften aufweisen (siehe z. B. Stone HD et al., Avian Dis, 1990, Okt.–Dez.; 34 (4): 979–83) und als solche haben sie auch eine immunstimulierende Wirkung gezeigt (Allison AC, Int J Technol Assess Health Care, 1994, Winter; 10 (1): 107–20). Darüber hinaus meint man, dass sie beide eine stimulierende Wirkung zur Proliferation auf die Haut- sowie auf die Muskelgewebe aufweisen.
Cyclodextrin ist ein Molekül, dass zur Bildung einer Einschlussverbindung mit Squalan in der Lage ist. In diesem Typ von Verbindung spielt Cyclodextrin die Rolle des „Wirtsmoleküls", das einen Hohlraum bildet, der ein oder mehrere „Gastmoleküle" aufnimmt. In einer Arbeit mit dem Titel "Cyclodextrin Chemistry" (Hrsg. Springer Verlag, 1978) wird angegeben, dass der Hohlraum des Cyclodextrinmoleküls einen berechneten Durchmesser von 7Å und eine Tiefe von 7Å aufweist. Dieses kann mit dem Durchmesser des „Gastmoleküls", der für das Squalanmolekül auf ungefähr 5Å, beziehungsweise 30–35Å geschätzt werden kann, korreliert werden.
Unsere mitangemeldete Patentanmeldung WO 98/22083 (beanspruchter Vorrang aus unserer mitangemeldeten Anmeldung SE 9 604 193–4, angemeldet am 15. Nov. 1996) betrifft Zusammensetzungen, umfassend (i) ein oder mehrere aus einem Extrakt von rohem Haifischleberöl gewonnene Komponenten, einschließlich Squalan, und (ii) ein oder mehrere Kohlenhydrate, einschließlich Cyclodextrin, die eine Einschluss- und/oder Chelatverbindung mit (i) bilden und gegebenenfalls (iii) ein oder mehrere nicht aus Haifischleberöl gewonnene therapeutische oder kosmetische Wirkstoffe als aktiven Bestandteil. In dem Beispiel wird auch Sorbinsäure mit 0,15 Gew.-% als ein Konservierungsmittel eingeschlossen.
WO 94/21225 betrifft eine Zusammensetzung zur Hautpflege, umfassend ein Konjugat aus Vitamin-A-Derivat und β-Cyclodextrin zur therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung von Alterungssymptomen der Haut.
Patent-Kurzdarstellungen aus Japan, Bd. 11, Nr. 69, C–407, Kurzdarstellung von JP 61–27517 A und das Europäische Patent 0 366 154 offenbaren kosmetische Zusammensetzungen, umfassend Cyclodextrinderivate und Squalan.
Der Stand der Technik gibt jedoch keinen Aufschluss über die neuen und unerwarteten Vorteile bei der Behandlung von Akne, die durch die Zugabe von 1,5 bis 8 % einer pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren aliphatischen Mono-, Di- und α-Hydroxy-carbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen zu einer Zusammensetzung zur topischen Anwendung, umfassend Squalan und Cyclodextrin, erhalten werden. Gemäß unserer Forschungsergebnisse ergibt eine so geringe Menge wie 0,15 % Sorbinsäure keine Anti-Akne-Wirkung.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die Behandlung von Akne, umfassend 2 bis 8 % Squalan, 1,5 bis 8 % Cyclodextrin und 1,5 bis 8 % einer pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren aliphatischen Mono-, Di- und α-Hydroxy-carbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und wobei der Rest aus anderen verträglichen pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren Anti-Akne aktiven Substanzen und pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren Pasten-, Salben- oder Cremegrundlagen und Zusatzstoffen ausgewählt wird. Die Zusammensetzung wird als ein Arzneimittel verwendet, das eine Umgebung schafft, wobei das Wachstum von pathogenen Mikroorganismen zum Vorteil des Wachstums von unschädlicheren Mikroorganismen unterdrückt wird. Die Erfindung schließt weiterhin ein Verfahren für die Herstellung der Zusammensetzung ein. Der Begriff "pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbar" soll angeben, dass die Mengen des besagten Mittels pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbar sein sollten.
Gemäß anerkannter wissenschaftlicher Auffassung wird Akne durch eine erhöhte Talgproduktion, das Verstopfen der Poren und eine durch das Bakterium Propionibacterium acnes verursachten Entzündung verursacht. Die erhöhte Talgproduktion beruht auf einer erhöhten Testosteronproduktion während der Pubertät. Das Testosteron stimuliert eine Zunahme der Größe der Talgdrüsen und eine erhöhte Talgproduktion.
Akne rosacea ist eine chronische Krankheit, die die Haut der Nase, Stirn und Wangen betrifft, gekennzeichnet durch Flushing, gefolgt von Rotfärbung aufgrund der Dilatation der Kapillaren, mit dem Erscheinungsbild von Papulae und Akne-gleichen Pusteln.
Besonders die neuen Zusammensetzungen, welche in den angefügten Patentansprüchen definiert werden, weisen eine vorbeugende und heilende Wirkung bei Hautkrankheiten, wie zum Beispiel Akne, auf, und können als ein Arzneimittel zur vorbeugenden oder heilenden Behandlung von Akne verwendet werden.
Die Verbindung Squalan/Cyclodextrin weist eine heilende und entzündungshemmende Wirkung auf, die in Kombination mit der "antibakteriellen" Wirkung, die durch die Zugabe einer Säure erhalten wird, die den pH-Wert der Zusammensetzung auf einen Wert senkt, der das Wachstum von pathologischen Mikroorganimen unterdrückt und das Wachstum von unschädlicheren Mikroorganimen fördert, ein Arzneimittel zur lokalen Anwendung auf der Haut ergibt, mit unerwarteten ausgezeichneten Eigenschaften beim vorstehend erwähnten Hautzustand. Die α-Hydroxysäuren, besonders Milchsäure und Azelainsäure, sind bevorzugte Säuren.
Auch die Behandlung von Rosacea mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hat ausgezeichnete Ergebnisse mit abnehmender Rötung, Papulae und Pusteln, schon nach Anwendung der Zusammensetzung für nur ein paar Tage, gezeigt.
Pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbare erfindungsgemäße aliphatische Mono-, Di- und α-Hydroxy-carbonsäuren werden aus Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure und Decansäure und beliebigen Isomeren davon; Oxalsäure, Malonsäure Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure; Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure; Glycolisäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Gluconsäure ausgewählt. Azelainsäure, Milchsäure und die anderen gesättigten und ungesättigten aliphatischen α-Hydroxy-carbonsäuren (AHA-Säuren) sind besonders bevorzugt.
Die Säuren werden in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung geeigneterweise in einer Menge von 1,5 bis 8 %, vorzugsweise 2 bis 7 % und am meisten bevorzugt 2,5 bis 5 % eingeschlossen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch bis zu 0,15 % Sorbinsäure als ein Konservierungsmittel enthalten.
Squalan ist eine weichmachende Substanz, die trockene Haut auf natürliche Weise befeuchtet. Es fügt der Haut Fett zu, ohne ein fettiges Gefühl auf der Haut zu verursachen. Squalan wird in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von 2 bis 8 %, vorzugsweise 3 bis 7 % und am meisten bevorzugt 4 bis 6 eingeschlossen.
Cyclodextrin wird aus 5, 6 oder 7 α-1,4 verbundenen Glucoseeinheiten (α- β- γ- Cyclodextrin) gebildet und wird vorstehend weiterhin beschrieben. Cyclodextrin wird in der Zusammensetzung in einer Menge von 1,5 bis 8 % und vorzugsweise 2 bis 7 % eingeschlossen.
Durch das Kombinieren von Squalan mit Cyclodextrin wird eine Einschluss- oder Chelatverbindung gebildet, welche in Kombination mit den vorstehend erwähnten Säuren ein Pharmazeutikum mit einer unerwarteten Wirkung ergibt.
Die Zusammensetzungen können als eine Salbe, eine Creme, ein Gel, eine Milch, eine Lotion und ein Pulver formuliert werden. Geeignete kosmetisch und pharmazeutisch annehmbare Grundlagen und aktive Substanzen sind z. B. Shoreabutter sowie die nachstehend erwähnten aktiven Substanzen.
Ein Beispiel für eine geeignete Fettsubstanz ist Shoreabutter. Sie ist ein natürliches Triglycerid aus den Nüssen des tropischen Baumes Shorea stenoptera, das manchmal verwendet wird, um eine optionale Neigung zur Irritation von anderen Komponenten in Kosmetika zu mildern. Shoreabutter gibt der Haut ein angenehmes, seidiges Gefühl und steigert weiterhin die Wirkung der Zusammensetzung durch ihre günstige Wirkung auf die Haut und könnte in einer Emulgiermenge, wie zum Beispiel bis zu 10 %, eingeschlossen werden. Shoreabutter weist eine, mit dem Gehalt an Sterolen zusammenhängende Anti-Akne- und entzündungshemmende Wirkung auf, die die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung steigert.
Stärke sind Substanzen, die der Haut ein angenehmes Gefühl geben und helfen das fettige Gefühl, das bei der Anwendung von Salben und Cremes auf der Haut leicht erreicht wird, zu vermeiden. Stärke könnte in einer Menge von bis zu 10 % eingeschlossen werden.
Für den Emulgierprozess werden auf Maisstärke basierende Emulgatoren, welche eine außerordentlich geringe Tendenz zur Irritation aufweisen, ausgewählt. Dieser Typ von Emulgatoren wird für Kosmetika verwendet, die in Augennähe verwendet werden.
Beispiele für Substanzen für die Behandlung von Akne, die mit Squalan sowie mit Cyclodextrin verträglich sind, sind z. B. Vitamin-A-Säure, Benzoylperoxid und Clindamycin. Shoreabutter ist eine weitere bevorzugte aktive Substanz.
Die therapeutisch und kosmetisch annehmbaren aktiven Substanzen könnten in, dem Fachmann bekannten, therapeutisch und kosmetisch wirksamen Dosierungen eingeschlossen werden.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bereit. Dieses Verfahren umfaßt die Zugabe einer Wasserphase, erhalten durch Vermischen von Cyclodextrin, organischer Säure und Konservierungsmitteln und einer wässrigen Grundlage unter Erwärmen und Rühren, zu einer Ölphase, umfassend die Squalankomponente, das Rühren und, gegebenenfalls, das Erwärmen bis eine homogene Emulsion der zwei Komponenten erreicht ist und, gegebenfalls, das Zugeben der pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren Komponenten zu der Emulsion. Die wasserlöslichen Substanzen, entweder aktive Substanzen oder Zusatzstoffe, werden zur Wasserphase und die öllöslichen zur Ölphase gegeben.
Die Erwärmungstemperatur wird die eine sein, die in Kombination mit dem Rühren, eine homogene Emulsion der Komponenten der Zusammensetzung ergibt. Ein derartiger Bereich kann von knapp über Raumtemperatur, wie zum Beispiel 30 °C, bis zu einer Obergrenze von z. B. 90 °C sein. Die Temperatur muß ausgewählt werden, um zu garantieren, dass die Fettphase in einem flüssigen Zustand ist. Offensichtlich wird die Obergrenze der Erwärmungstemperatur durch den Siedepunkt des Gemischs bestimmt, aber es sollte auch Acht geben werden, die Komponenten des Gemischs durch exzessives Erwärmen nicht übermäßig abzubauen.
Das hydrophile Medium, das verwendet wird, um das Cyclodextrin aufzulösen, kann Wasser oder einen pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren Alkohol, wie zum Beispiel Ethanol, Propylenglycol und verschiedene geeignete, auf dem Fachgebiet übliche ein-, zwei- und dreiwertige Alkohole, ebenso wie Gemische von jedem von diesen, in einer Menge von bis zu 20 %, umfassen.
Ein lipophiles Medium, das zum Auflösen der lipophilen, d. h. hydrophoben Komponente verwendet wird, kann ein pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbares pflanzliches Öl oder eine Lipidcremegrundlage, wie im Fachgebiet zum Beispiel üblicherweise verwendet, umfassen.
Wie dem Fachmann bekannt ist, wird in Abhängigkeit von den relativen Mengen der wässrigen und öligen Phasen eine Salbe, eine Creme, ein Gel, eine Milch oder eine Lotion erhalten werden.
Die Erfindung wird nun weiterhin durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht werden.
In dieser Anmeldung sind alle Teile und Prozentangaben in Gewicht angegeben, außer es ist anders angegeben.
BEISPIEL 1
Eine Salbe für die Behandlung von Akne wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: PHASE A (Ölphase)

Cremeol FR 36 5,60 %

Cremeol SH 2,00 %

Ascorbylpalmitat 0,01 %

Glucamat SSE20 1,80 %

Glucat SS 1,20 %

Squalan 6,00 %

PHASE B (Wasserphase)

Wasser 67,24 %

Sorbinsäure 0,15 %

Cyclodextrin 6,00 %

Milchsäure 5,00 %

Corn PO4PH "B" 5,00 %

Gesamt 100,0 %
Die Ölphase wird unter Rühren auf 75 °C erwärmt. Die Wasserphase wird unter Rühren auf 75 °C erwärmt. Um die konservierende Wirkung zu erhalten wird Sorbinsäure zum Wasser gegeben und sollte vor der Zugabe von Cyclodextrin vollständig gelöst werden.
Die Wasserphase wird unter Rühren langsam zur Ölphase gegeben. Die Salbe wird unter Rühren gekühlt. Bei etwa 50 °C wird die Stärke (Corn PO4 PH "B") zugegeben.
BEISPIEL 2
Eine Hautpflegecreme zur vorbeugenden Behandlung von Akne wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: PHASE A (Ölphase)

Cremeol FR 36 5,60 %

Cremeol SH 4,00 %

Ascorbylpalmitat 0,01 %

Glucamat SSE20 1,80 %

Glucat SS 1,20 %

Squalan 6,00 %

PHASE B (Wasserphase)

Wasser 70,74 %

Sorbinsäure 0,15 %

Cyclodextrin 6,00 %

Milchsäure 1,50 %

Corn PO4PH "B" 3,00 %

Gesamt 100,0 %
Die Ölphase wird unter Rühren auf 75 °C erwärmt. Die Wasserphase wird unter Rühren auf 75 °C erwärmt. Um die konservierende Wirkung zu ergeben, wird Sorbinsäure zum Wasser gegeben, und sollte vor der Zugabe von Cyclodextrin vollständig gelöst werden.
Die Wasserphase wird unter Rühren langsam zu der Ölphase gegeben. Die Salbe wird unter Rühren gekühlt. Bei etwa 50 °C wird die Stärke (Corn PO4 PH "B") zugegeben.
Die chemischen Definitionen der durch ihre Markenzeichen bezeichneten Substanzen, sind wie folgt:

Cremeol^TM FR 36: C₁₆-C₁₈ -Mono-, Di- und Triglyceride;
Cremeol^TMSH: Shoreabutter CAS Nr. 91770-65-9 (Botanische Klassifikation: Shorea stenoptera)
Glucamat^TM SSE 20: PEG-20-Methylglucosesesquistearat;
Glucat^TM SS: Methylglucosesesquistearat
CORN PO4 PH "B"^TM: Vernetztes Di-Stärkephosphorsäureester auf Maisstärke basierend.

Die Cremeol^TM Serien sind im Handel von der Aarhus oljefabrik A/S, aus Aarhus, Dänemark, erhältlich.
Das Glucat^TM SS und Glucamat^TM SSE 20 sind im Handel von der Amerchol Corporation, aus Edison, USA, erhältlich.
CORN PO4 PH "B"^TM ist im Handel von Dr. HAUSER GMBH, aus Garmisch-Partenkirchen, Deutschland, erhältlich.
Eine Pilotstudie wurde im Laufe von 6 Wochen an 11 Testpersonen, die an Akne leiden, durchgeführt. Davon haben 8 für einen Zeitraum zwischen 0,5 und 3 Jahren und 3 mehr als 10 Jahre lang Akne gehabt. Die Herstellung wurde zweimal am Tag, jedes Mal in einer absorbierbaren Menge, angewendet. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Besonders überraschend ist, dass 2 der Testpersonen, die mehr als zehn Jahre lang an Akne gelitten haben, innerhalb von 14 Tagen vollständig geheilt wurden.

Claims

Zusammensetzung für die Behandlung von Akne, umfassend a) 2 bis 8 % Squalan, b) 1,5 bis 8 % Cyclodextrin, und weiterhin c) 1,5 bis 8 % einer pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren aliphatischen Mono-, Di- und α-Hydroxy-carbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, und wobei d) der Rest ausgewählt ist aus anderen pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren verträglichen aktiven Substanzen für die Behandlung von Akne, und e) pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren Pasten-, Salben- oder Cremegrundlagen und Zusatzstoffen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiterhin dadurch gekennzeichnet, dass die aliphatischen Mono-, Di- und α-Hydroxy-carbonsäuren ausgewählt sind aus Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure und Decansäure und beliebigen Isomeren davon; Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure; Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure; Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Gluconsäure.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Säuren ausgewählt sind aus Azelainsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Gluconsäure.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Säuren ausgewählt sind aus Azelainsäure und Milchsäure.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die anderen pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren verträglichen aktiven Substanzen für die Behandlung von Akne ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Vitamin-A-Säure, Benzoylperoxid, Clindamycin und Shoreabutter.
Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend a) 2 bis 8 % Squalan, b) 1,5 bis 8 % Cyclodextrin, und c) 1,5 bis 8 % einer pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren aliphatischen Mono-, Di- und α-Hydroxy-carbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffato men, und wobei der Rest ausgewählt ist d) aus anderen verträglichen pharmazeutisch und/oder kosmetisch aktiven Substanzen für die Behandlung von Akne, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitamin-A-Säure, Benzoylperoxid, Clindamycin und Shoreabutter, und e) pharmazeutisch und/oder kosmetisch annehmbaren Pasten-, Salben- oder Cremegrundlagen und Zusatzstoffen für die Herstellung eines Arzneimittels zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Krankheiten, die durch Angriffe von Mikroorganismen auf die Haut verursacht werden.
Verwendung nach Anspruch 6 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Akne.
Verfahren zum Herstellen der Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1–5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass eine Wasserphase, hergestellt durch Vermischen von Cyclodextrin, organischer Säure und Konservierungsmitteln mit einer wässrigen Grundlage unter Erwärmen und Rühren, zu einer Ölphase, umfassend Squalan und hydrophobe Pasten-, Salben- und Cremegrundlagen, zugegeben wird, bis eine homogene Emulsion erreicht ist, und dass wahlweise wasserlösliche Zusatzstoffe zu der Wasserphase und öllösliche Zusatzstoffe zu der Ölphase zugegeben werden.