DE908138C - Process for the preparation of 1-benzyl-2-alkyl-1,2,3,4,5,6,7,8, -octa-hydroisoquinolines and their salts - Google Patents
Process for the preparation of 1-benzyl-2-alkyl-1,2,3,4,5,6,7,8, -octa-hydroisoquinolines and their saltsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 1-Benzyl-2-alkyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolinen und ihren Salzen Es ist bekannt (O. Schnider und J. Hellerbach, Helv. Chim. Acta, 33, [195o], 1437), daß man i-Benzyl-2-alkyl-octahy4roisochinoline der allgemeinen Formel IV herstellen kann, indem man ß-[Cyclohexen-(i)-yl]-äthylamin mit substituierten oder unsubstituierten Phenylessigsäuren kondensiert, die entstehenden Säureamide mit wasserentziehenden Mitteln zu den entsprechenden i-Benzyl-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydroisochinolinen cyclisiert und diese zu den Octahydroverbindungen hydriert. Die anschließende N-Alkylierung ergibt dann die im aromatischen Ring substituierten oder unsubstituierten i-Benzyl-2-alkyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8=octahydroisochinoline. Es wurde nun gefunden, daß man zu den gleichen i-Benzyl-2-alkyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolinen der allgemeinen Formel IV und deren Salzen dadurch gelangen kann, daß man ein Phenylessigsäurehalogenid der Formel worin X ein Chlor- oder Bromatom, R und R' je ein Wasserstoffatom oder eine 0 H-, 0 C H3-, 0 - C 0 - C H,-, 0 . CH.., # C(; HG- oder 0 . C 0 - 0 C2 H5 Gruppe bedeuten, mit einem i-Alkylamino-2-[cyclohexen-(i')-yl]-äthan (I) umsetzt, das dabei entstehende Amid Il mit einem wasserentziehenden Mittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd, reagieren läßt und das erhaltene entsprechende i-Benzyliden-2-alkyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Katalysatoren hydriert, bis von i Mol des Isochinolinderivates i Mol Wasserstoff aufgenommen ist.Process for the preparation of 1-benzyl-2-alkyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisoquinolines and their salts It is known (O. Schnider and J. Hellerbach, Helv. Chim. Acta, 33, [195o], 1437) that i-benzyl-2-alkyl-octahy4roisoquinolines of the general formula IV can be prepared by condensing ß- [cyclohexen- (i) -yl] ethylamine with substituted or unsubstituted phenylacetic acids, the acid amides formed are cyclized with dehydrating agents to give the corresponding i-benzyl-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydroisoquinolines and these are hydrogenated to give the octahydro compounds. The subsequent N-alkylation then gives the substituted or unsubstituted i-benzyl-2-alkyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 = octahydroisoquinolines in the aromatic ring. It has now been found that the same i-benzyl-2-alkyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisoquinolines of the general formula IV and their salts can be obtained by using a phenylacetic acid halide the formula wherein X is a chlorine or bromine atom, R and R 'are each a hydrogen atom or a 0 H-, 0 C H3-, 0 - C 0 - CH, -, 0. CH Amide II can react with a dehydrating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentoxide and the corresponding i-benzylidene-2-alkyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisoquinoline of the general formula III obtained in the presence of Catalysts hydrogenated until 1 mole of the isoquinoline derivative has taken up 1 mole of hydrogen.
Die neue Synthese kann durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden NH-Alkyl --@ N-Alkyl ` 0C I CH, - R, R II I N-Alkyl@ N-Alkyl CH CH@ I_ R, . 1I R, R R III IV (R und R'= H, OH, OCH3,O-CO-CH3, 0 - CH, - CBHS oder 0 - CO - OC2H5). Die als Ausgangsprodukte benötigten i-Alkylamino-2-[cyclohexen-(i')-yl]-äthane I können z. B. durch Acylierung des ß-[Cyclohexen-(i)-yl]-äthylamins und nachfolgende Reduktion gewonnen werden. Die sekundären Amine I führt man durch Umsetzung mit ursubstituierten oder in der angegebenen Weise substituierten Phenylessigsäurehalogeniden in die entsprechendenPhenylessigsäure-N-[cyclohexen-(i)-yläthyl]-N-alkyl-amide II über. Durch Behandlung mit wasserentziehenden Mitteln wie P O Cl, oder P205 lassen sie sich zu den ursubstituierten bzw. substituierten i-Benzyliden-2-alkyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolinen cyclisieren, welche bei der Hydrierung die entsprechenden Benzylverbindungen liefern.The new synthesis can be illustrated by the following equation: NH-alkyl - @ N-alkyl `0C I CH, - R, R II I N-alkyl @ N-alkyl CH CH @ I_ R,. 1I R, RR III IV (R and R '= H, OH, OCH3, O-CO-CH3, 0 - CH, - CBHS or 0 - CO - OC2H5). The i-alkylamino-2- [cyclohexen- (i ') - yl] ethanes I required as starting materials can, for. B. obtained by acylation of ß- [Cyclohexen- (i) -yl] ethylamine and subsequent reduction. The secondary amines I are converted into the corresponding phenylacetic acid-N- [cyclohexen- (i) -ylethyl] -N-alkyl-amides II by reaction with unsubstituted or substituted phenylacetic acid halides. By treatment with dehydrating agents such as PO Cl, or P205, they can be cyclized to the unsubstituted or substituted i-benzylidene-2-alkyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisoquinolines, which in the Hydrogenation provide the corresponding benzyl compounds.
Die neue Synthese unterscheidet sich von der bekannten prinzipiell dadurch, daß die Isochinolinverbindung III unter Bildung einer semicyclischen Doppelbindung entsteht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV bilden sich deshalb durch Hydrierung einer C-C-Doppelbindung.The new synthesis differs in principle from the known one in that the isoquinoline compound III with the formation of a semicyclic double bond arises. The compounds of the general formula IV are therefore formed by hydrogenation a C-C double bond.
Die Erzeugnisse des vorliegenden Verfahrens können als Zwischenprodukte für die Herstellung von N-Alky lmorphinanen Verwendung finden.The products of the present process can be used as intermediates find for the production of N-Alky lmorphinanen use.
Beispiel i Zu einer gut gerührten Lösung von 278,5 Gewichtsteilen i-Methylamino-2-[cyclohexen-(i')-yl]-äthan (hergestellt durch Reduktion von i-Formylamino-2-[cydohexen-(i')-yl]-äthan mit Lithiumaluminiumhydrid) in i4oo Raumteilen absolutem Benzol werden bei o°C 154,6 Gewichtsteile Phenylessigsäurechlorid in 45o Raumteilen absolutem Benzol zugetropft, und das Gemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Kondensationsprodukt wird der Reihe nach mit 3 n. Salzsäure, Wasser, 3 n. Soda und Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt das Phenylessigsäure-N-[cyclohexen-(i). yl-äthyl]-N-methyl-amid als hellgelbes, viskoses 01 zurück, das sich destillieren läßt, jedoch für die weitere Verwendung direkt verwendbar ist.Example i To a well stirred solution of 278.5 parts by weight of i-methylamino-2- [cyclohexen- (i ') - yl] -ethane (prepared by reducing i-formylamino-2- [cydohexen- (i') - yl ] -ethane with lithium aluminum hydride) in 400 parts by volume of absolute benzene are added dropwise at 0 ° C 154.6 parts by weight of phenylacetic acid chloride in 45o parts by volume of absolute benzene, and the mixture is left to stand for 3 hours at room temperature. The condensation product is washed in sequence with 3N hydrochloric acid, water, 3N soda and water. After the solvent has been distilled off, the phenylacetic acid-N- [cyclohexene-(i)] remains. yl-ethyl] -N-methyl-amide as a pale yellow viscous back 01, which can be distilled, but is directly suitable for further use.
257,3 Gewichtsteile Phenylessigsäure-N - 7cyclohexen-(i)-yl-äthyl]-N-methyl-amid werden mit 30o,6 Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid in i300 Raumteilen absolutem Benzol 2 Stunden auf 95°C erwärmt, und das Reaktionsgemisch wird anschließend in Wasser gegossen. Nach der Zugabe von Äther werden die phosphorsauren Salze durch Schütteln ins Wasser übergeführt und dieses wiederholt mit Äther gewaschen. -Die eiskalte, wäßrige Lösung versetzt man darauf vorsichtig mit konzentriertem Natriumhydroxyd und nimmt die abgeschiedene Base in Äther auf, welcher nach dem Waschen mit Wasser getrocknet und abdestilliert wird. Das zurückbleibende i-Benzyliden-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin wird in der iofachen Menge Methanol gelöst und in Gegenwart von 6o Gewichtsteilen Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach der Aufnahme der für i Mol berechneten Menge Wasserstoff bricht man die Hydrierung ab und filtriert vom Katalysator ab. Der nach dem Abdampfen des Methanols zurückbleibende Rückstand stellt das i-Benzyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin dar, dessen Hydrochlorid bei 195 bis 196°C schmilzt. Beispiel 2 278 Gewichtsteile i-Methylamino-2-[cyclohexen-(i')-yl]-äthan in 140o Raumteilen absolutem Benzol werden langsam unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 185 Gewichtsteilen p-Methoxyphenyl-essigsäurechlorid in 45o Raumteilen absolutem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man darauf i Stunde bei Zimmertemperatur stehen, und anschließend erwärmt man es 15 Minuten auf dem Wasserbad. Bei der Aufarbeitung nach Beispiel i erhält man das p-Methoxy-phenylessigsäure-N-(cyclohexenyl-äthyl)-N-methyl-amid, das als hellgelb gefärbtes Öl ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.257.3 parts by weight of phenylacetic acid-N-7cyclohexen- (i) -yl-ethyl] -N-methyl-amide are absolute with 30o, 6 parts by weight of phosphorus oxychloride in 300 parts by volume Benzene heated to 95 ° C for 2 hours, and the reaction mixture is then in Poured water. After the addition of ether, the phosphoric acid salts are through Shaking transferred to the water and this washed repeatedly with ether. -The Ice-cold, aqueous solution is then carefully mixed with concentrated sodium hydroxide and takes up the deposited base in ether, which after washing with water is dried and distilled off. The remaining i-benzylidene-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisoquinoline is dissolved in iof the amount of methanol and in the presence of 60 parts by weight of Raney nickel at room temperature and normal pressure hydrogenated. After taking up the amount of hydrogen calculated for 1 mole, one breaks the hydrogenation and the catalyst is filtered off. The one after evaporation of the methanol the residue that remains is i-benzyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisoquinoline is, the hydrochloride melts at 195 to 196 ° C. Example 2 278 parts by weight i-Methylamino-2- [cyclohexen- (i ') - yl] ethane in 140o parts by volume of absolute benzene slowly with ice-cooling and stirring with a solution of 185 parts by weight of p-methoxyphenyl-acetic acid chloride mixed with absolute benzene in 45o parts by volume. The reaction mixture is left on Stand at room temperature for 1 hour and then heat it for 15 minutes on the water bath. When working up according to Example i you get p-Methoxy-phenylacetic acid-N- (cyclohexenyl-ethyl) -N-methyl-amide, which is light yellow colored oil is processed further without further purification.
287,4 Gewichtsteile p-Methoxy-phenylessigsäure-N [cyclohexen-(i) y1 äthyl] N methyl amid werden mit 3o6 Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid in i5oo Raumteilen Benzol 2 Stunden auf 95°C erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird darauf analog, wie im Beispiel i beschrieben, aufgearbeitet. Das zurückbleibende viskose i-(p-Methoxy-benzyliden)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin wird in der iofachen Menge Methanol gelöst und in Gegenwart von 6o Gewichtsteilen Raney-Nickel bis zur Aufnahme von i Mol Wasserstoff hydriert. Nach der Aufarbeitung bleibt das i-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin als Öl zurück. Es siedet unter o,oi mm bei i2o°C; das Oxalat (aus Alkohol-Äther) schmilzt bei 163 bis 164'C.287.4 parts by weight of p-methoxyphenylacetic acid-N [cyclohexen- (i) y1 ethyl] N methyl amide with 3o6 parts by weight of phosphorus oxychloride in 150 parts by volume Benzene heated to 95 ° C for 2 hours. The reaction product is then analogous to how described in example i, worked up. The remaining viscous i- (p-methoxy-benzylidene) -2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisoquinoline is dissolved in iof the amount of methanol and in the presence of 60 parts by weight of Raney nickel until 1 mole of hydrogen is absorbed hydrogenated. After working up, the i- (p-methoxybenzyl) -2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisoquinoline returned as an oil. It boils below 0.1 mm at 120 ° C; the oxalate (from alcohol-ether) melts at 163 to 164 ° C.
Beispiel 3 Man löst Homoveratrumsäurechlorid (erhalten aus 196,2 Gewichtsteilen Homoveratrumsäure durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid in wasserfreiem Benzol) in iooo Raumteilen absolutem Benzol und läßt diese Lösung langsam zu einer Lösung von 278 Gewichtsteilen i-Methylamino-2-[cyclohexen-(i')-yl]-äthan in 5oo Raumteilen absolutem Benzol hinzutropfen. Die Umsetzung und Aufarbeitung nach Beispiel r ergeben das Homoveratrumsäure-N-[cyclohexen-(i)-yl-äthyl]-N-methyl-amid.Example 3 Homoveratrum acid chloride (obtained from 196.2 parts by weight Homoveratrum acid by reaction with phosphorus pentachloride in anhydrous benzene) in 100 parts by volume of absolute benzene and slowly turns this solution into a solution of 278 parts by weight of i-methylamino-2- [cyclohexen- (i ') - yl] ethane in 500 parts by volume drop in absolute benzene. The implementation and work-up according to Example r result the homoveratrumsäure-N- [cyclohexen- (i) -yl-ethyl] -N-methyl-amide.
317,4. Gewichtsteile Homoveratrumsäure-N- cyclohexen-(i)-yl-äthyl]-N-methyl-amid werden in iooo Raumteilen absolutem Benzol gelöst und mit 3o6 Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid versetzt. Die Behandlung nach Beispiel i führt zu i-(g', 4'-Dimethoxybenzyliden)-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin, das unter den im Beispiel i angeführten Bedingungen zu 1-(3', 4'-Dimethoxy-benzyl)-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin (Siedepunkt 135°C bei o,ooi mm) hydriert wird. Das Oxalat (aus Methanol) hat den Schmelzpunkt 125 bis 127°C.317.4. Parts by weight of homoveratrumsäure-N-cyclohexen- (i) -yl-ethyl] -N-methyl-amide are dissolved in 100 parts by volume of absolute benzene and with 3o6 parts by weight of phosphorus oxychloride offset. The treatment according to example i leads to i- (g ', 4'-dimethoxybenzylidene) -2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisoquinoline, that of those listed in Example i Conditions for 1- (3 ', 4'-Dimethoxy-benzyl) -2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisoquinoline (Boiling point 135 ° C at o, ooi mm) is hydrogenated. The oxalate (from methanol) has the Melting point 125 to 127 ° C.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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CH908138X | 1951-01-16 |
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DE908138C true DE908138C (en) | 1954-04-01 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DEH9952A Expired DE908138C (en) | 1951-01-16 | 1951-10-05 | Process for the preparation of 1-benzyl-2-alkyl-1,2,3,4,5,6,7,8, -octa-hydroisoquinolines and their salts |
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DE (1) | DE908138C (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0283848A1 (en) * | 1987-03-20 | 1988-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of isoquinolines |
US5332821A (en) * | 1987-03-20 | 1994-07-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing isoquinolines |
-
1951
- 1951-10-05 DE DEH9952A patent/DE908138C/en not_active Expired
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0283848A1 (en) * | 1987-03-20 | 1988-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of isoquinolines |
US5332821A (en) * | 1987-03-20 | 1994-07-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing isoquinolines |
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