DE2113529B2 - 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-alkylaminoäthoxy)-pyrimidin-Verbindungen - Google Patents

2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-alkylaminoäthoxy)-pyrimidin-Verbindungen

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

Κ"ΛΟ/^ V-O-CH2-CH2-Z
U N^
(U)
worin R" für Wasserstoff oder die Nitrogruppe und Z für den Rest eines Sulfonsäureesters oder ein Brom- oder Chloratom steht, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel III
R-NH,
(IU)
worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und anschließend die erhaltenen Verbindungen mit R" = H nitriert und gegebenenfalls vor oder nach der Nitrierung die Aminogruppe acyliert bzw. die Acylaminogrupppe verseift und gegebenenfalls die Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsprodukt in Form ihrer Salze isoliert oder gegebenenfalls die freien Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Salze überführt oder aus den Salzen mit Basen die Aminoverbindungen freisetzt.
In der DE-OS 19 37 629 werden unter anderem Verbindungen der allgemeinen Formel
O, N-I
> O CII, CH, R
40
50
b5 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Piperazino- oder Morpholinogruppe bedeuten kann. Diese Verbindungen sind wirksam gegen Trichomonas vaginalis und Candida albicans.
Es wurde nun gefunden, daß strukturell ähnliche Verbindungen gegenüber den oben erwähnten Verbindungen wertvollere Pharmazeutika sind, da sie bei gleichwertiger Aktivität gegen Trichomonas vaginalis gute Wirkungen gegen grampositive und gramnegative Bakterien zeigen.
Gegenstand der Erfindung sind 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-alkylamino-äthoxy)-pyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel I
O,N-C3-< V-O-CH2- CH2-N
υ N^ x
worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe darstellt, die durch eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Dialkylamino-gruppe substituiert sein kann, und R' ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt.
Unter den genannten Alkyl- und Acylgruppen sind jeweils solche mit 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen.
Soweit die Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, sollen unter Formel I auch die entsprechenden Salze mit einer physiologisch verträglichen Säure verstanden werden. Als physiologisch verträgliche Säuren kommen beispielsweise in Frage: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Nikotinsäure und Heptagluconsäure.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
-O-CH2-CH2-Z (II)
worin R" für Wasserstoff oder die Nitrogruppe und Z für den Rest eines Sulfonsäureesters oder ein Brom-4r> oder Chloratom steht, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel III
R-NH,
(III)
beansprucht, worin R beispielsweise eine DialkylaminoeruDDe mit 1-5 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und anschließend die erhaltenen Verbindungen mit R" = H nitriert und gegebenenfalls vor oder nach der Nitrierung die Aminogruppe acyliert bzw. die Acylaminogruppe verseift und gegebenenfalls die Aminoverbindüngen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsprodukt in Form ihrer Salze isoliert oder gegebenenfalls die freien Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I mit orangenischen oder anorganischen Säuren in ihre Salze überführt oder aus den Salzen mit Basen die Aminoverbindungen freisetzt.
Die Salze der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man diese aus den im sauren Medium durchgeführten Reaktionen (Nitrierung, saure Verseifung), z. B. als Hydrochloride, saure oder neutrale Sulfate, direkt isoliert oder aus der basischen Verbindung durch nachträgliche Behandlung mit einer Säure herstellt. Andererseits können Verbindungen gemäß Formel I aus einem zuerst isolierten Salz
durch Behandlung mit einer Base freigesetzt werden.
Die Umsetzung des Furylpyrimidins gemäß der allgemeinen Formel Il mit einem Amin der allgemeinen Formel III geschieht in der Weise, daß das Furylpyrimidin in einem beliebigen Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch in Dioxan, Äthanol oder Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst wird und mit dem Amin bei höherer Temperatur, im allgemeinen zwischen 50 und 1000C, umgesetzt wird.
Die Nitrierung der Verbindungen geschieht dadurch, daß man sie in konzentrierter Schwefelsäure oder Essigsäureanhydrid löst und mit konzentrierter Salpetersäure oder einem Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Im
Tabelle
10 allgemeinen wird in dem Temperaturbereich von —20° bis +40"C gearbeitet
Die Acylierungen werden durchgeführt, indem die Verbindungen mit einem entsprechenden Säureanhydrid behandelt werden oder in einem basischen Medium, insbesondere Pyridin, mit einem entsprechenden Säurehalogenid umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gut wirksam gegen Bakterien und gegen Trichomonas vaginalis. Die Werte der minimalen Hemmkonzentration (MIC) gegen einige pathogene Keime sind in der Tabelle angegeben. Zum Vergleich sind die unter identischen Bedingungen ermittelten M IC-Werte des im Handel befindlichen Nitrofurantoin mit aufgeführt.
Verbindung MIC [μ; g/ml] Klebs. Trich. ED50 LD50 Mikrobiologisch
pneurn. vag. (mg/kg) (g/kg) aktiver Spiegel
Ecoli ProL 25 12,5 Maus, p.o. Maus, p.o. nach Applik. von
vulg. 12,5 6,3 Sjureus 100 mg/kg p.o.
Blut Harn
Nitrofurantoin 3,1 50 >200 0,2 +
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[(2-hydroxy- 0,8 12,5 20,1 1,8 + +
äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin- 12,5 3,1
hydrochlorid (Beispiel 3)
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-di- 1,6 12,5 47,5
äthylaminoäthylamino)-äthoxy]-
pyrimidin-dihydrochlorid 12,5 0,8
(Beispiel 12)
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-( 1-hydroxy- 1,6 12,5 25 0,2 17,3
2-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin
/Reisniel Ώ
I UWlOUIvl #
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-		 0,8 50 8,8 2
methylamino-äthoxy]-pyrimidin
(Beispiel 14)
Während das Nitrofurantoin nach oraler Gabe zwar 4« in mikrobiologisch aktiver Konzentration im Harn angereichert wird, jedoch keine wirksame Konzentration im Blut erzielt werden kann, liefern die erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleicher Applikation sowohl im Harn als auch im Serum antibakteriell wirksame Spiegel. Die vorliegenden Verbindungen können deshalb nicht nur zur Behandlung von Harnwegsinfekten, sondern auch zur Behandlung anderer systemischer Infektionskrankheiten verwendet werden.
Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen erfolgen. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Suspensionen infrage. Tabletten enthalten beispielsweise 0,05 bis 5,0 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffes. 5ri Als Hilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Michzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat usw.
Die neuen Wirkstoffe sollen in Mengen zwischen 0,1 und 4,0 g pro Patient und pro Tag angewendet werden, wi
Beispiel 1
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-methylamino-äthoxy)-pyrimidin
5,4 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toIuolsulfonyloxy-äthoxy)-py- t>r> rimidin werden in 75 ml Äthanol und 50 ml wäßriger Methylaminlösung (35prozentig) 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann werden nochmals 25 ml Methylaminlösung zugesetzt und das Kochen für 6 Stunden fortgesetzt. Anschließend wird eingeengt, mit Wasser versetzt, mit 2 n-NaOH alkalisch gemacht und das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g. Schmelzpunkt 1050C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-methylamino-äthoxy)-pyrimidin-hydrochlorid
1,0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-methylamino-äthoxy)-pyrimidin werden in 7 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, auf 00C abgekühlt und eine Mischung aus 0,4 ml konzentrierter Salpetersäure (D 1,52) und 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Es wird 1 Stunde bei 0°, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird in Eiswasser gegossen, mit NaOH neutralisiert, mit NaCI gesättigt und das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird getrocknet, mit äthanolischer HCI versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Äthynol 1 :1 umkristallisiert. Ausbeute 0,1 g. Schmelzpunkt 235° C (Zersetzung).
Beispiel 2
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin
18,0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 41ml n-Propylamin werden in 200 ml Äthanol 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. An-
schließend wird eingeengt, mit Wasser versetzt, mit 2n-NaOH alkalisch gemacht, das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt, die Essigesterlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 9,3 g- Schmelzpunkt 74° C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin-hydrochlorid
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel Ib aus 2,47 g 2-(2-Furyl)-5-{2-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,7 g. Schmelzpunkt 217° C
Beispiel 3
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxy-äthylamino)-äthoxyj-pyrimidin
36,0 g 2-(2-Furyl)-5-{2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 30,6 g Äthanolamin werden in 400 ml Äthanol 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser und NaOH versetzt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird getrocknet, eingeengt, mit 150 ml Essigsäureanhydrid und einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 12,9 g. Schmelzpunkt 1000C
10
15
b)2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[(2-hydroxyäthylamino)-äthoxyj-pyrimidin-hydrochlorid
12,9 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxy-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 80 ml Essigsäureanhydrid gelöst und bei O0C ein Gemisch aus 4,15 ml konzentrierter Salpetersäure (D 1,52) und 4,15 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Es wird 1 Stunde bei 00C gerührt, in Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und 1 Stunde mit 100 ml 5 n-Salzsäure unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Vusbeute 7,1 g. Schmelzpunkt 214°C.
Beispiel 4
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[(2-hydroxyäthylamino)-äthoxyj-pyrimidin-hydrochlorid
0,40 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxyäthoxy)-pyrimidin und 0,24 g Äthanolamin werden in 1 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 1 Stunde bei 60°C gerührt, es wird mit Wasser und etwas 1 n-NaOH versetzt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g.
Beispiel 5
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxyäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
1,25 g 2-(2-Furyl)-5-(2-(2-(N-acetyl-2-acetoxy-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 8 ml Essigsäureanhydrid gelöst, unter EiskUhlung 0,9 ml konzentrierte Schwefelsäure und 0,45 ml konzentrierte Salpetersäure (D 1,48) langsam zugetropft und 1 Stunde unter wei-
30
35
40
45
50
55
60
65 terer Kühlung gerührt Es wird auf Eis gegossen, mit NaOH neutra'isiert, das Festprodukt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 0,9 g. Schmelzpunkt 139-141°C
Beispiel 6
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-l -acetoxy-2-n-butyl-
amino)-äthoxy]-pyrimidin
36,0 g 2-{2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 44,5 g 2-Amino[-l-n-]butanoI werden analog Beispiel 3a umgesetzt Das nichtkristallisierbare. ölige Rohprodukt (60 g) wird als solches weiterverarbeitet
b) 2-(5-Nitro-2-furyI)-5-{2-(l-hydroxy-2-n-butyIamino)-
äthoxyj-pyrimidin-hydrochlorid
49,0 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(l-acetoxy-N-acetyI-2-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden analog Beispiel 3b umgesetzt Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 19,0 g. Schmelzpunkt 147° C.
c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(l -hydroxy-2-n-butylamino)-
äthoxyj-pyrimidin
19,0 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-<1 -hydroxy-2-nbutylamino)-äthoxy]-pyrimidin-hydrochlorid werden in Wasser gelöst, es wird NaHCO3 zugesetzt und '/2 Stunde gerührt, dann wird das Festprodukt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,7 g. Schmelzpunkt 114°C.
Beispiel 7
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-l-acetoxy-2-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin
49,0 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-l-acetoxy-2-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden analog Beispiel 4 umgesetzt. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 21,0 g. Schmelzpunkt 72°C.
Beispiel 8
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-dimethylaminoäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
18,0 g ?-(2-FuryI)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und _3j,u g 2-Dimethylamino-äthylamin werden in 150 ml Äthanol 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird in Wasser gegossen, alkalisch gemacht, mit Essigester aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst, mit einigen Tropfen konzentrierter H2SO4 versetzt, 15 Minuten 100°C erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 14,9 g. Schmelzpunkt 112° C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-dimethylamino-äthyl-
amino)-äthoxy]-pyrimidin-dihydrochlorid
5,1 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-dimethylaminoäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden analog Beispiel 3b nitriert und verseift. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g. Schmelzpunkt 210 bis 218°C (Zersetzung).
Beispiel 9
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-aeetyl-2-dimethylaminoäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin-hydrogensulfat
5,9 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-dimethylaminoäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 40 ml Essigsäureanhydrid mit 2,1 ml konzentrierter Salpetersäure
(D 1,48) und 2,1 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0° versetzt, 1 Stunde nachgerührt, in Eiswasser gegossen und mit NaOH neutralisiert. Das bei Eiskühlung auskristallisierende Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol in Gegenwart von 2,0 ml Schwefelsäure umkristallisiert. Ausbeute 2,6 g. Schmelzpunkt 170° C (Zersetzung).
Beispiel 10
a)2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-diäthylaminoäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 8a aus 3,6 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 5,8 g 2-Diäthylamino-äthylamin. Das nichtkristailisierbare Rohprodukt (2,9 g) wird als solches weiterverarbeitet.
b)2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-diäthylaminoäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 9 aus 2,9 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-diäthylamino-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin, das Rohprodukt wird jedoch ohne Zusatz von Schwefelsäure aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g. Schmelzpunkt 141 —143°C.
Beispiel 11
a) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-diäthylamino-äthyl-
amino)-äthoxy]-pyrimidin-dihydrochlorid
1,9 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-diäthylamino-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 20 ml 5n-HCl 1'/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird im Vakuum vollständig eingedampft der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,98 g. Schmelzpunkt 186-1870C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-diäthylamino-äthyl-
amino)-äthoxy]-pyrimidin-dihydrochlorid
12,2 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxyäthoxy)-pyrimidin und 7,0 g 2-Diäthylaminoäthylamin werden in 60 m! Dioxan 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird mit Wasser versetzt in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung getrocknet^mit äthanolischer HCl versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,6 g.
Beispiel 12
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyI-methylamino)-
äthoxy]-pyrimidin 3,5 g 2-(2-Furyl)-5-(2-methylamino-äthoxy)-pyrimidin werden in 50 ml Essigsäureanhydrid 1/2 Stunde auf 1000C erhitzt anschließend wird auf 0-50C abgekühlt und 1,65 ml konzentrierte Salpetersäure (D 1,52) und 1,65 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt Es wird noch 1 Stunde unter Kühlung gerührt in Eiswasser gegegossen, das Produkt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 1,9 g. Schmelzpunkt 153°C
Beispiel 13
a)2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-äthylainino)-äthoxy>
pyrimidin _,
5,4 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 15 ml Äthylamin werden in 70 ml Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß gekocht Anschließend wird eingeengt mit Wasser versetzt mit 2 n-NaOH alkalisch gemacht, das ProJukt mit Essigester ausgeschüttelt, die Essigesterlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 ml Essigsäureanhydrid und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure
versetzt und 1 Stunde aui 100°C erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit 2 n-NaOH alkalisch gemacht, mit Essigester angeschüttelt, die Essigesterlösung eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther/Tetrahydrofuran
2:1 umkristallisiert. Ausbeute 3,3 g. Schmelzpunkt 1330C.
b)2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyläthylamino)-äthoxy]-pyrimidin 3,3 g 2-(2-ΡϋΓν!)-5-[2-(Ν-300ί>·!·3·.!ιν!3ηΐ!ίΐο)-Εΐηοχν]-pyrimidin werden in 20 ml Acetanhydrid gelöst und bei 0-5°C ein Gemisch aus 1,3 ml konzentrierter Salpetersäure (D 1,48) und 1,3 ml konzentrierter Schwefelsäure zugetropft. Anschließend wird 1 Stunde unter Eis-
kühlung gerührt, in Eiswasser gegossen, das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt, die Essigesterlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g. Schmelzpunkt 142° C.
Beispiel 14
a)2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-n-propylamino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13a aus 10,8 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 17,7 g n-Propylamin. Das Produkt wird aus Essigesler/Diisopropyläther 1 :2 umkristallisiert. Ausbeute 6,2 g. Schmelzpunkt 116° C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-n-propyl-
amino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13b aus 6,2 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-n-prqpylamino)-äthoxy]-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g. Schmelzpunkt 128° C.
Beispiel 15
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyI-isopropylamino)-' * ' äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13a aus 5,4 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 4,43 g Isopropylamin. Das Produkt wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g. Schmelzpunkt 1000C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-isopropylamino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13b aus 23 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-isopropylamino)-äthoxy]-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 2,0 g. Schmelzpunkt 166°C
Beispiel 16
a)2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13a aus 2^g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 2,6 g n-Butylamin. Das Produkt wird als Rohprodukt weiterverarbeitet Ausbeute 1,05 g. Schmelzpunkt
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13b aus 1,05 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,45 g. Schmelzpunkt 124-125°C.
Beispiel 17
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13a aus 3,60 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 3,65 g 2-Biity!amin. Das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g. Schmelzpunkt 100 bis lore.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyi-2-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin
15
20
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13b aus 2,1 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g. Schmelzpunkt 137-138° C.
Beispiel 18
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-formyl-n-propylamino)- jo
äthoxy]-pyrimidin
2,47 g 2-(2-Furyl)-5-(2-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin werden in 20 ml Ameisensäure und 6 ml Essigsäureanhydrid gelöst und über Nacht stehengelassen. Es j5 wird im Vakuum vollständig eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,70 g. Schmelzpunkt 98° C.
40
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-formyl-n-propylamino)-äthoxy]-pyrimidin
0,27 g 2-(2-Furyl)-5-(N-formyl-2-n-propylaminoäthoxy)-pyrimidin werden in 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst, mit 0,i mi konzentrierter Schwefelsäure und 0,1 ml konzentrierter Salpetersäure bei 0°C versetzt, bei dieser Temperatur noch 1 Stunde nachgerührt, in Eiswasser gegossen und das Festprodukt aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,1 g. Schmelzpunkt 132° C.
Beispiel 19
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-n-butyryl-n-propylamino)-
äthoxy]-pyrimidin
1,20 g 2-(2-Furyl)-5-(2-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin werden in 20 ml Pyridin gelöst, 0,51 ml n-Butyrylchlorid zugesetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Es wird in Wasser gegossen, mit Salzsäure eo angesäuert und mit Essigester ausgeschüttelt Die Essigesterlösung wird getrocknet, eingeengt und aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 0,50 g. Schmelzpunkt 1100C.
b) 2-(5-Nitro-2-l'uryl)-5-[2-(N-n-butyryl-n-propylamino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 18b aus 0,3 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-n-butyryl-n-propylamino)-äthoxy]-pyrimidin. Das Produkt wird aus lsopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,15 g. Schmelzpunkt 9O0C.
Beispiel 20
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acety!-2-hydroxy-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
3,78 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxyäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 200 ml 1 n-HCl 12 Stunden bei 40°C gerührt, dann wird im Vakuum vollständig eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g. Schmelzpunkt 179° C.
Beispiel 21
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(2-hydroxy-propylamino)-äthoxyj-pyrimidin
18,2 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin werden mit 18,8 g 2-Hydroxy-propylamin in 200 ml Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird eingeengt, mit Wasser und 1 n-NaOH versetzt, mit Essigester ausgeschüttelt und die Essigesterlösung eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 9,3 g. Schmelzpunkt 100° C.
b) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxy-propylamino)-äthoxy]-pyrimidin
9,3 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(2-hydroxy-propylamino)-
äthoxyj-pyrimidin werden in 100 ml Acetanhydrid gelöst und mit 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Es wird eingeengt und das Produkt durch Chromatographie an 300 g Kieselgel in Methylenchlorid/ Aceton 1 :1 gereinigt, anschließend aus Essigester umkristallisiert Ausbeute 6,7 g. Schmelzpunkt 121°C.
c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxypropylamino)-äthoxy]-pyrimidin
53 g 2-{2-Fury!)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxy-propylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 80 ml Acetanhydrid gelöst und bei O0C mit 2,6 g konzentrierter Salpetersäure (D 1,52) und 1,75 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt Es wird 1 Stunde bei 0° gerührt in Eiswasser gegossen, mit NaOH auf pH 4,5 gebracht, das ausgefallene Material abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 3.9 g. Schmelzpunkt 123° C
Beispiel 22
2-{5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-hydroxy-propylamino)-äthoxy]-pyriinidin-hydrochlorid
1,96 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxypropylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 20 ml 5n-HCl 1 Stunde unter Rückfluß gekocht Es wird vollständig eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert Ausbeute 13 g. Schmelzpunkt 208° C.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-alkylamino-ätJioxy)-pyrimidin-verbindungen de. allgemeinen Formel 1
R' (I)
worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- is gruppe darstellt, die durch eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, und R' ein Wasserstoffatom oder eine Acylgrupppe darstellt, wobei unter Alkyl- und Acylgruppen solche mit 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen sind, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-hydroxyäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin-hydroch!orid.
3. 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acety!-methylamino)-äthoxy]-pyrimidin.
4. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 und übliche Hilfsund Trägerstoffe.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
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