DE2109571C3 - Analoga des Lapachols - Google Patents

Description

O R

in der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

in der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

Das Testen von Pflanzenextrakten ist ein wichtiger Teil -on Antitumortestprogrammen. Lapacho![2-hydroxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-l ,4-naphthochinon] ist ein gelber Farbstoff und ist in den Fasei η verschiedener Hölzer enthalten, wie Surinam-, Taigu-. Lapacho- und Bethabarra-Holz. Es läßt sich durch Extraktion des zerkleinerten Holzes mit l%iger Sodalösung in der Kälte, Ausfällen und Extrahieren des getrockneten Feststoffs mit Äther isolieren, über seine Wirkung gegen das Walker-256-Carcinosarcoma in Ratcen wurde von R a ο et al, Cancer Research 28. 1952 bis 1954(1968), berichtet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind synthetisch hergestellte Analoga des Lapachols und zeigen eine größere Wirkung gegen Walker-256-Carcinosarcoma in Ratten als die Stammverbindung.

Es erwies sich, daß verschiedene neue Analoga wirksamer bei der Hemmung des Wachstums von Walker-256-Carcinosarcoma in Ratten sind als Lapachol selbst. Die ernndungsgemäßen Verbindungen sind Analoga von Lapachol, in denen beide Seitenkettenmethylendgruppen durch ein Chlor- oder Bromatom ersetzt sind.

OH

Die Wirkung des Lapachols als Antitumormittel in höheren Tieren, einschließlich Menschen, kann weniger als optimal sein auf Grund der Oxydation der Seitenkettenmethylendgruppen zu weniger aktiven oder

R
R

Die Erfindung betrifft Analoga des Lapachols der allaemeinen Formel

I! OH

Metalljodid
Lösungsmittel

Der übliche Ausgangsstoff bei der Gesamtherstellung von Analoga des Lapachols ist 2-Hydroxy-1.4-naphthochinon (Lawson), das handelsmäßig leicht erhältlich ist. Nach üblichen Methoden wird diese Verbindung in ein Metallsalz übergeführt. Barium . Silber- und andere Metallsalze des 2-Hydroxy-1.4-naphlhochinon sind geeignete Zwischenprodukte für die Alkylierung. Jedoch sind die Lithium-.

Natrium- oder Kaliumsalze bevorzugte Reaktionsteilnehmer mit geeigneten primären und tertiären Allylhalogeniden. Das Halogen (X) in den Alkylierungsmitteln kann Cl. Br oder J sein, wobei die Bromide die am allgemeinsten verwendeten Derivate sind.

Die Metallsalze des 2-Hydroxy-1.4-naphthochinons werden einer Lösung eines geeigneten Allylhalogenids zugesetzt. Die Ausbeute des gewünschten Alkylierungsproduktes wird durch Zugabe eines Metalljodids erhöht, welches das Allylhalogenid (Chlorid oder Bromid) in das reaktionsfähigere Allyljodid überführt. Die Metalljodide können Jodide der Erdalkalimetalle sein, wie Calcium- oder Magnesiumjodid oder aber ein Alkalimetalljodid, wie Natrium-. Kalium- oder Lithiumjodid. Kaliumjodid ist die am allgemeinsten verwendete Verbindung.

Die Wahl des Lösungsmittels für die Alkylierung ist ein wichtiger Gesichtspunkt. Tetrahydrofuran. Dioxan. Benzol und Isopropanol sind nicht geeignet. Hexamethylphosphoramid, Tetramethylensulfon.

N-Methylpyrrolidon und andere dipolare aprotische Lösungsmittel sind zufriedenstellend. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dirneihylsulfoxid. gefolgt in absteigender Rangfolge durch Formamid, Dimcthylacetamid und Dimethylformamid.

Die Proportion der Reaktionsteilnehmer beträgt 1 Mol zu 1 Mol plus 10% Überschuß. Es wird ausreichend Lösungsmittel zugesetzt, um das Reaktionsgemisch heftig rühren zu können.
Dem Fachmann ist die Abhängigkeit zwischen Temperatur und Zeit bei chemischen Reaktionen wohlbekannt. Unter diesem Gesichtspunkt kann ausgeführt werden, daß die Reaktion bei Umgebungstemperatur (30 bis 50⁰C) 16 bis 24 Stunden dauert.

Ein 3- bis 4stündiges Erhitzen auf 50 bis 60 C ziemlich am Ende der Reaktion erhöht etwas die Ausbeute. Einstündiges Erhitzen auf höhere Temperaturen Iz. B. 100 C) fördert die Cyclisierung empfindlicher Seitenketten.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsprodukt wird durch Filtrieren oder andere Maßnahmen entfernt und in einem mit Wasser nicht mischbau en Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst. Die Lösungsmittellösung wird mehrere Male mit einer Natriumbicarhonatlösung extrahiert, wodurch nicht umgesetztes 2-Hydroxv-l.4-naphthochinon selektiv entfernt wird. Es wird dann \erdünntes Natriumhydroxid oder 5"nit;e Sodalösung verwendet, um das weniger saure Lapacholanaloge von dem organischen Lösungsmittel zu extrahieren, während die neutralen Verbindungen einschließlich der O-Alkylierungsprodukte in der organise', η Lösungsmittelphase bleiben. Die alkalische Lösung wird neutralisiert und das Lapacholanaloge wieder in Chloroform hineinextrahiert oder in andere mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel. Nach Einengen des Lösungsmittels und L'mkristallisation aus Lösungsmittelgemischen erhält man das reine Produkt.

Die S\nthesen zur Herstellung von einigen der Seitenkettenzwischenprodukte werden durch Hatch. L. F.. und Z i m m e rm an. S. D.. J. Am. Chem. Soc. 79. 3091 bis 3093 (1957); And rac. M.. Ann. Chim. (Paris). 9, 28b bis 293 (1964; Marcou. A.. und N or ma nt. H.. Bull. Soc. Clr-n. 1400 bis 1404(1966). beschrieben.

Die erfindungsgemäßeii Vc bindungen erwiesen •ich gegen Walker-256-Carcinosarcoma in Ratten als wirksam, nachdem sie gemäß dem Protokoll der ( ancer Chemotherapy Reports Nr. 25. S. 12. Dezember 'r>f>2. getestet worden waren. Die Tumorzellen wurden :tramuskulär in den Schenkel von nicht ererbten vlbinoratten implantiert, wobei pro Testgruppe sechs Tiere verwendet wurden. Die Behandlung begann ■ Tage nach der Implantation. Die Ergebnisse werden ■-'i>' prozentuale Hemmung des Tumorgewichts au«- x'diückt.

Beispiel 1

lias Lithiumsalz des 2-Hydroxy-l.4-naphthoi.liiii'Mis (48 g, 0.25 Mol) in 450 ml stabilisiertem Form-•imid wurde mit 77 g (0,28 Mol) 1,1,3-Tribrom-l-pro- ;vn behandelt. 41,5 g (0.25 Mol) Kaliumjodid wurden portionsweise zugesetzt, um die schwach exotherme Reaktion zu steuern, und das Reaklionscemisch wurde bei Raumtemperatur 16 bis 24 Stunden gerührt. Nach 4stündigem Erhitzen auf etwa 50 C wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 1.5 1 Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert.

mit Wasser gewaschen und in 1.5 1 Ch'oroform gelöst.

Die Chloroformlösung wurde dreimal mit 300-ml-

Purtion«.η 5"oigen Natriumbiearbonats gewaschen.

um 2-Hydro\\-1.4-naphthoehinon zu entfernen und dann einmal mit 1.0 1 und zweimal mit O.J-1-Portionen 5"i)igen Natriumcarbonats extrahiert. Die Natriumcarbonatextrakte wurden einmal mit 0.25 1 Chloroform gewaschen, mit HCl auf einen pH von 7.5 bis S.O angesäuert und mi' drei 0.5-1-Portionen Chloroform nochmals extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde

is getrocknet und im Vakuum zu einer dicken Suspension eingeengt. Die Suspension wurde mit so viel Methanol verdünnt, daß am Siedepunkt ein Auflösen stattfand. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Suspension im Vakuum auf eine dicke Aufschlämmung eingeengt, filtriert und mit Methanol gewaschen. Nach Limkristallisation aus Benzol-Ligroin erhielt man eine 28%ige Ausbeute von goldgelben Blättchen des 2-(3,3-Dibromallyl)-3-hydroxy-1.4-naphthochinons: Schmelzpunkt 171,5 bis 172.5 C.

B e i s ρ i e 1 2

Man verfuhr nach Beispiel 1. jedoch unter Verwendung von 3-Brom-l.l-dichlor-l-propen an Stelle von 1,1,3-Tribrom-l -propen, und erhielt eine 30%ige Ausbeute an 2-(3,3-Dichlorally!)-3'-hydroxy-l,4-naphthochinon; Schmelzpunkt 158 bis 159" C.

Beispiel 3

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen das Walker-256-Carcinosarcorna in Ratten wirksamer als Lapachol. In nachstehender Tabelle werden die Ergebnisse von Vergleichsvers.uchen zwischen Lapachol und dem DibromanaiOg. 2-(3.3-Dibromallyl)-3-hydroxy-l,4-naphthochinon und dem Dichloranalog, 2-(3.3-Dichlorallyl)-3-hydroxy-l,4-naphthochinon wiedergegeben. Darin bedeuten MTD die maximal verträgliche Dosis, die ah, solche Dosis definiert wird, bei der eine 10%ige Mortalität erzielt wird; MED ist die minimale Wirkdosis und ist diejenige Dosis, die die minimalst sichtbare Tumorhem-miing verursacht; T. L. der therapeutische Index, ist das Verhältnis von maximal verträglicher Dosis zu minimaler Wirkdosis; max. TWI 1%), maximale Tumorgewichtshemmung, bedeutet die prozentuale Tumor-

fo hemmung, die bei der maximal verträglichen Dosis erzielbar ist.

Verbindung

Lapachol

Dibromanaloga

Verabreichungsweg*)

LP.

LP.

I.M.

I.V.

P.O.

P.O.

LP.
LP.

LM.

Verabreichungs	MTD
system**)
	(mg/kg)
D-3-6	280
D-3-6 (BID)	340
D-3-6 (BID)	350
D-3-6	40
D-3-6	560
D-3-6 (BID)	740
D-3-6	300
D-3-6 (TID)	240
D-3-6 (TID)	110

MED	Inaktiv	95	>	T. I.	Max.
mgltg)	74		TWl (%
125	30	2,2	80
100	21	3.4	80
120	< 10	2,9	83
		6,0	92
		10,0	94
		10,0	90
	11,4	95
11,0	93

*) Verabreichungsweg — I. P., intraperitoneal; I. M., intromuskulär; I.V., intravenös; P. O., oral.

*) Verabreichungssystem — D 3-6, Behandlungstage; BID, Behandlung zweimal täglich; TID, Behandlung dreimal täglich.

Vcrhmdung

Dibromanaloua Dichloranaloea

	Fortsetzung	MTD (mg kg
mchunas- A'Cg*)	Yerabreichungb- system** I	120
I.V.	D-3-6	680
P.O.	D-3-6	640
P.O.	D 1 nur	> KKX)
P.O.	D 3 nur	66
IP.	D 3-6	30
I.V.	D 3-6	200
PO.	D 3-6

Ml·. Π (mg kgl

3<S
30

230
230

8.: 9.0 6.5

1. I.	TWI i
3.2	97
22.0	90
2.8	95
-4.0	96
7.8	82
3.3	97
30.0

*) Verahreichungsueg I P.. inlra ,ritoneal: I. M.. intromuskulär; I.V.. intravenös; P. Ο., oral. **| V'erahreichungssystem D ^-6. Behandlungstage: BID. Behandlung zweimal taglich; TID. Behandlung dreimal taglich.

Claims (5)

1. Patentanspruch:
2. 1 2
3. Stoffwechselprodukten. Die größere mctabolisv_ne Stabilität und Aktivität der Analoga legt die Verwendung als Antitumormittel in Menschen nahe.
4. Analoga des Lapachols der allgemeinen Formel Das allgemeine Reaktionsschema zur Herstellung
5. 5 der erfindunasaemäßen Verbinduneen ist folgendes: O

   OH R

   O R ;: O Metall + XCH₁CH = C