DE2109571C3 - Analoga des Lapachols - Google Patents
Analoga des LapacholsInfo
- Publication number
- DE2109571C3 DE2109571C3 DE2109571A DE2109571A DE2109571C3 DE 2109571 C3 DE2109571 C3 DE 2109571C3 DE 2109571 A DE2109571 A DE 2109571A DE 2109571 A DE2109571 A DE 2109571A DE 2109571 C3 DE2109571 C3 DE 2109571C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- lapachol
- analogs
- solvent
- hydroxy
- naphthoquinone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
O R
in der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
in der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
Das Testen von Pflanzenextrakten ist ein wichtiger
Teil -on Antitumortestprogrammen. Lapacho![2-hydroxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-l
,4-naphthochinon] ist ein gelber Farbstoff und ist in den Fasei η verschiedener
Hölzer enthalten, wie Surinam-, Taigu-. Lapacho- und Bethabarra-Holz. Es läßt sich durch Extraktion des
zerkleinerten Holzes mit l%iger Sodalösung in der Kälte, Ausfällen und Extrahieren des getrockneten
Feststoffs mit Äther isolieren, über seine Wirkung gegen das Walker-256-Carcinosarcoma in Ratcen
wurde von R a ο et al, Cancer Research 28. 1952 bis 1954(1968), berichtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind synthetisch hergestellte Analoga des Lapachols und zeigen
eine größere Wirkung gegen Walker-256-Carcinosarcoma in Ratten als die Stammverbindung.
Es erwies sich, daß verschiedene neue Analoga wirksamer bei der Hemmung des Wachstums von Walker-256-Carcinosarcoma
in Ratten sind als Lapachol selbst. Die ernndungsgemäßen Verbindungen sind
Analoga von Lapachol, in denen beide Seitenkettenmethylendgruppen durch ein Chlor- oder Bromatom
ersetzt sind.
OH
Die Wirkung des Lapachols als Antitumormittel in höheren Tieren, einschließlich Menschen, kann weniger
als optimal sein auf Grund der Oxydation der Seitenkettenmethylendgruppen zu weniger aktiven
oder
R
R
R
Die Erfindung betrifft Analoga des Lapachols der allaemeinen Formel
I! OH
Metalljodid
Lösungsmittel
Lösungsmittel
Der übliche Ausgangsstoff bei der Gesamtherstellung von Analoga des Lapachols ist 2-Hydroxy-1.4-naphthochinon
(Lawson), das handelsmäßig
leicht erhältlich ist. Nach üblichen Methoden wird diese Verbindung in ein Metallsalz übergeführt.
Barium . Silber- und andere Metallsalze des 2-Hydroxy-1.4-naphlhochinon sind geeignete Zwischenprodukte
für die Alkylierung. Jedoch sind die Lithium-.
Natrium- oder Kaliumsalze bevorzugte Reaktionsteilnehmer mit geeigneten primären und tertiären Allylhalogeniden.
Das Halogen (X) in den Alkylierungsmitteln kann Cl. Br oder J sein, wobei die Bromide die
am allgemeinsten verwendeten Derivate sind.
Die Metallsalze des 2-Hydroxy-1.4-naphthochinons werden einer Lösung eines geeigneten Allylhalogenids
zugesetzt. Die Ausbeute des gewünschten Alkylierungsproduktes wird durch Zugabe eines Metalljodids
erhöht, welches das Allylhalogenid (Chlorid oder Bromid) in das reaktionsfähigere Allyljodid überführt.
Die Metalljodide können Jodide der Erdalkalimetalle sein, wie Calcium- oder Magnesiumjodid oder aber
ein Alkalimetalljodid, wie Natrium-. Kalium- oder Lithiumjodid. Kaliumjodid ist die am allgemeinsten
verwendete Verbindung.
Die Wahl des Lösungsmittels für die Alkylierung ist ein wichtiger Gesichtspunkt. Tetrahydrofuran. Dioxan.
Benzol und Isopropanol sind nicht geeignet. Hexamethylphosphoramid, Tetramethylensulfon.
N-Methylpyrrolidon und andere dipolare aprotische
Lösungsmittel sind zufriedenstellend. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dirneihylsulfoxid. gefolgt in absteigender
Rangfolge durch Formamid, Dimcthylacetamid und Dimethylformamid.
Die Proportion der Reaktionsteilnehmer beträgt 1 Mol zu 1 Mol plus 10% Überschuß. Es wird ausreichend
Lösungsmittel zugesetzt, um das Reaktionsgemisch heftig rühren zu können.
Dem Fachmann ist die Abhängigkeit zwischen Temperatur und Zeit bei chemischen Reaktionen wohlbekannt. Unter diesem Gesichtspunkt kann ausgeführt werden, daß die Reaktion bei Umgebungstemperatur (30 bis 500C) 16 bis 24 Stunden dauert.
Dem Fachmann ist die Abhängigkeit zwischen Temperatur und Zeit bei chemischen Reaktionen wohlbekannt. Unter diesem Gesichtspunkt kann ausgeführt werden, daß die Reaktion bei Umgebungstemperatur (30 bis 500C) 16 bis 24 Stunden dauert.
Ein 3- bis 4stündiges Erhitzen auf 50 bis 60 C ziemlich
am Ende der Reaktion erhöht etwas die Ausbeute. Einstündiges Erhitzen auf höhere Temperaturen
Iz. B. 100 C) fördert die Cyclisierung empfindlicher Seitenketten.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsprodukt
wird durch Filtrieren oder andere Maßnahmen entfernt und in einem mit Wasser nicht mischbau en
Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst. Die Lösungsmittellösung
wird mehrere Male mit einer Natriumbicarhonatlösung
extrahiert, wodurch nicht umgesetztes 2-Hydroxv-l.4-naphthochinon selektiv entfernt
wird. Es wird dann \erdünntes Natriumhydroxid oder 5"nit;e Sodalösung verwendet, um das weniger
saure Lapacholanaloge von dem organischen Lösungsmittel zu extrahieren, während die neutralen Verbindungen
einschließlich der O-Alkylierungsprodukte in
der organise', η Lösungsmittelphase bleiben. Die alkalische Lösung wird neutralisiert und das Lapacholanaloge
wieder in Chloroform hineinextrahiert oder in andere mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel.
Nach Einengen des Lösungsmittels und L'mkristallisation aus Lösungsmittelgemischen erhält
man das reine Produkt.
Die S\nthesen zur Herstellung von einigen der Seitenkettenzwischenprodukte werden durch Hatch.
L. F.. und Z i m m e rm an. S. D.. J. Am. Chem. Soc.
79. 3091 bis 3093 (1957); And rac. M.. Ann. Chim.
(Paris). 9, 28b bis 293 (1964; Marcou. A.. und
N or ma nt. H.. Bull. Soc. Clr-n. 1400 bis 1404(1966).
beschrieben.
Die erfindungsgemäßeii Vc bindungen erwiesen
•ich gegen Walker-256-Carcinosarcoma in Ratten als wirksam, nachdem sie gemäß dem Protokoll der
( ancer Chemotherapy Reports Nr. 25. S. 12. Dezember
'r>f>2. getestet worden waren. Die Tumorzellen wurden
:tramuskulär in den Schenkel von nicht ererbten vlbinoratten implantiert, wobei pro Testgruppe sechs
Tiere verwendet wurden. Die Behandlung begann ■ Tage nach der Implantation. Die Ergebnisse werden
■-'i>' prozentuale Hemmung des Tumorgewichts au«-
x'diückt.
lias Lithiumsalz des 2-Hydroxy-l.4-naphthoi.liiii'Mis
(48 g, 0.25 Mol) in 450 ml stabilisiertem Form-•imid
wurde mit 77 g (0,28 Mol) 1,1,3-Tribrom-l-pro-
;vn behandelt. 41,5 g (0.25 Mol) Kaliumjodid wurden
portionsweise zugesetzt, um die schwach exotherme Reaktion zu steuern, und das Reaklionscemisch wurde
bei Raumtemperatur 16 bis 24 Stunden gerührt. Nach 4stündigem Erhitzen auf etwa 50 C wurde das Reaktionsgemisch
abgekühlt und mit 1.5 1 Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert.
mit Wasser gewaschen und in 1.5 1 Ch'oroform gelöst.
Die Chloroformlösung wurde dreimal mit 300-ml-
Purtion«.η 5"oigen Natriumbiearbonats gewaschen.
um 2-Hydro\\-1.4-naphthoehinon zu entfernen und dann einmal mit 1.0 1 und zweimal mit O.J-1-Portionen
5"i)igen Natriumcarbonats extrahiert. Die Natriumcarbonatextrakte
wurden einmal mit 0.25 1 Chloroform gewaschen, mit HCl auf einen pH von 7.5 bis S.O
angesäuert und mi' drei 0.5-1-Portionen Chloroform nochmals extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde
is getrocknet und im Vakuum zu einer dicken Suspension
eingeengt. Die Suspension wurde mit so viel Methanol verdünnt, daß am Siedepunkt ein Auflösen stattfand.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Suspension im Vakuum auf eine dicke Aufschlämmung
eingeengt, filtriert und mit Methanol gewaschen. Nach Limkristallisation aus Benzol-Ligroin erhielt man eine
28%ige Ausbeute von goldgelben Blättchen des 2-(3,3-Dibromallyl)-3-hydroxy-1.4-naphthochinons:
Schmelzpunkt 171,5 bis 172.5 C.
B e i s ρ i e 1 2
Man verfuhr nach Beispiel 1. jedoch unter Verwendung von 3-Brom-l.l-dichlor-l-propen an Stelle von
1,1,3-Tribrom-l -propen, und erhielt eine 30%ige Ausbeute
an 2-(3,3-Dichlorally!)-3'-hydroxy-l,4-naphthochinon; Schmelzpunkt 158 bis 159" C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen das Walker-256-Carcinosarcorna in Ratten wirksamer
als Lapachol. In nachstehender Tabelle werden die Ergebnisse von Vergleichsvers.uchen zwischen Lapachol
und dem DibromanaiOg. 2-(3.3-Dibromallyl)-3-hydroxy-l,4-naphthochinon
und dem Dichloranalog, 2-(3.3-Dichlorallyl)-3-hydroxy-l,4-naphthochinon wiedergegeben. Darin bedeuten MTD die maximal
verträgliche Dosis, die ah, solche Dosis definiert wird, bei der eine 10%ige Mortalität erzielt wird;
MED ist die minimale Wirkdosis und ist diejenige Dosis, die die minimalst sichtbare Tumorhem-miing
verursacht; T. L. der therapeutische Index, ist das Verhältnis von maximal verträglicher Dosis zu minimaler
Wirkdosis; max. TWI 1%), maximale Tumorgewichtshemmung,
bedeutet die prozentuale Tumor-
fo hemmung, die bei der maximal verträglichen Dosis
erzielbar ist.
Verbindung
Lapachol
Dibromanaloga
Verabreichungsweg*)
LP.
LP.
I.M.
I.V.
P.O.
P.O.
LP.
LP.
LP.
LM.
Verabreichungs | MTD |
system**) | |
(mg/kg) | |
D-3-6 | 280 |
D-3-6 (BID) | 340 |
D-3-6 (BID) | 350 |
D-3-6 | 40 |
D-3-6 | 560 |
D-3-6 (BID) | 740 |
D-3-6 | 300 |
D-3-6 (TID) | 240 |
D-3-6 (TID) | 110 |
MED | Inaktiv | 95 | > | T. I. | Max. |
mgltg) | 74 | TWl (% | |||
125 | 30 | 2,2 | 80 | ||
100 | 21 | 3.4 | 80 | ||
120 | < 10 | 2,9 | 83 | ||
6,0 | 92 | ||||
10,0 | 94 | ||||
10,0 | 90 | ||||
11,4 | 95 | ||||
11,0 | 93 |
*) Verabreichungsweg — I. P., intraperitoneal; I. M., intromuskulär; I.V., intravenös; P. O., oral.
*) Verabreichungssystem — D 3-6, Behandlungstage; BID, Behandlung zweimal täglich; TID, Behandlung dreimal täglich.
Vcrhmdung
Dibromanaloua Dichloranaloea
Fortsetzung | MTD (mg kg |
|
mchunas- A'Cg*) |
Yerabreichungb- system** I |
120 |
I.V. | D-3-6 | 680 |
P.O. | D-3-6 | 640 |
P.O. | D 1 nur | > KKX) |
P.O. | D 3 nur | 66 |
IP. | D 3-6 | 30 |
I.V. | D 3-6 | 200 |
PO. | D 3-6 |
Ml·. Π (mg kgl
3<S
30
30
230
230
230
8.: 9.0 6.5
1. I. | TWI i |
3.2 | 97 |
22.0 | 90 |
2.8 | 95 |
-4.0 | 96 |
7.8 | 82 |
3.3 | 97 |
30.0 | |
*) Verahreichungsueg I P.. inlra ,ritoneal: I. M.. intromuskulär; I.V.. intravenös; P. Ο., oral.
**| V'erahreichungssystem D ^-6. Behandlungstage: BID. Behandlung zweimal taglich; TID. Behandlung dreimal taglich.
Claims (5)
- Patentanspruch:
- 1 2
- Stoffwechselprodukten. Die größere mctabolisv_ne Stabilität und Aktivität der Analoga legt die Verwendung als Antitumormittel in Menschen nahe.
- Analoga des Lapachols der allgemeinen Formel Das allgemeine Reaktionsschema zur Herstellung
- 5 der erfindunasaemäßen Verbinduneen ist folgendes: OOH RO R ;: O Metall + XCH1CH = C
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1584970A | 1970-03-02 | 1970-03-02 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2109571A1 DE2109571A1 (de) | 1972-02-17 |
DE2109571B2 DE2109571B2 (de) | 1973-03-15 |
DE2109571C3 true DE2109571C3 (de) | 1973-10-18 |
Family
ID=21773978
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2109571A Expired DE2109571C3 (de) | 1970-03-02 | 1971-03-01 | Analoga des Lapachols |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3655699A (de) |
BE (1) | BE763585A (de) |
DE (1) | DE2109571C3 (de) |
FR (1) | FR2085660B1 (de) |
GB (1) | GB1268316A (de) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3979423A (en) * | 1969-07-25 | 1976-09-07 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxy-mutilin |
JPS5245698B2 (de) * | 1973-04-06 | 1977-11-17 | ||
DE3801743A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-19 | Bayer Ag | Schaedlingsbekaempfungsmittel auf basis von substituierten 1,4-naphthochinonen und neue substituierte 1,4-naphthochinone |
US5102883A (en) * | 1989-10-31 | 1992-04-07 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Pyrimidine biosynthesis inhibitors useful as immunosuppressive agents |
GB9216859D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Wellcome Found | Medicaments |
GB9224739D0 (en) | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
WO2016174674A1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | The Medical Research, Infrastructure and Health Services Fund of the Tel Aviv Medical Center | Egr1 targeting molecules for the treatment of inflammatory and hyperproliferative conditions |
-
1970
- 1970-03-02 US US15849A patent/US3655699A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-05-05 GB GB21669/70A patent/GB1268316A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-03-01 BE BE763585A patent/BE763585A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-03-01 DE DE2109571A patent/DE2109571C3/de not_active Expired
- 1971-03-02 FR FR7107128A patent/FR2085660B1/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3655699A (en) | 1972-04-11 |
DE2109571A1 (de) | 1972-02-17 |
FR2085660A1 (de) | 1971-12-31 |
GB1268316A (en) | 1972-03-29 |
FR2085660B1 (de) | 1974-10-18 |
BE763585A (fr) | 1971-09-01 |
DE2109571B2 (de) | 1973-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2109571C3 (de) | Analoga des Lapachols | |
DE1445186C3 (de) | 3,3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid | |
DE2434951A1 (de) | 3-substituierte diphenylhydantoine | |
DE3328636A1 (de) | Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE1965711C3 (de) | l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1670168C3 (de) | 2-Benzolsulfonamido-4-methyl-5alkyl-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1927759A1 (de) | Neue basische Derivate des Benzoxazolin-2-ons und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE949742C (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Allylnormorphin aus Normorphin und Allylhalogenid | |
DE3305578A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4,4'-bis-benz-ox(-thi,-imid) -azol-2-yl-stilbenen | |
DE1165033B (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfamylsaccharinverbindungen. | |
DE2000030A1 (de) | 3-Alkoxy- und 3-Aryloxy-2-(diaryl-hydroxy)-methylpropylamine,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE2155660C3 (de) | 4,7-Methano-isoindolinoderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2305517A1 (de) | Chemosterilisierung von schild- und lederzecken | |
DE1193952B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonamidopyrimidinen | |
DE2062055A1 (de) | Propanolamin Derivate | |
AT214447B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Trifluormethyl-benzothiadiazinsulfonamidderivate | |
DE1795489C (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1 H Benzo-2,3 thiazinon (4) dioxyds (2,2) Ausscheidung aus 1545900 | |
DE3014738A1 (de) | 5- eckige klammer auf 2- eckige klammer auf (2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2- ylmethyl)amino eckige klammer zu -1- hydroxyethyl eckige klammer zu -2- hydroxybenzoesaeure-derivate | |
AT359479B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzoe- saeuren und deren estern und salzen | |
DE1620439C3 (de) | 2-Carbomethoxya minobenzimidazole und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1493626C (de) | Benzofuran Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
AT325621B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyrimidinen, imidazolinen und tetrahydro-1,3-diazepinen und deren säureadditionssalzen | |
DE2103134C3 (de) | 2-Aminoindazolo [1,2-b] phthalazin- 6-(11H), 13-dion, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE1817861A1 (de) | N-alkylierte 3,4-Methylendioxymandelsaeureamidine und deren pharmakologisch nicht giftige Saeureanlagerungssalze und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
CH480294A (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyläthern |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |