DE2061756C3 - Verfahren zur Herstellung von Adenosin durch aerobes Zuchten eines Bacillus - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Adenosin durch aerobes Zuchten eines BacillusInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von AdenoMn durch aerobes Züchten
eines Bacillus in einem Nährmedium bei pH-Werten von 5 bis 7 und Temperaturen von 30 bis 37 C. a°
Adenosin ist eine be.standteilbildende Komponente der Ribonucleinsäure, weiche man in allen lebenden
Organismen findet. Adenosin ist ferner eine Vorstufe des Adenosin-triphosphats, welche im lebenden Organismus
eine energieliefernde Quelle ist. Einige Derivate dieses Nucleosids sind brauchbar als Bactericide.
Antikrebsmittel oder Substanzen, weiche den Stoffwechsel in lebenden Organismen regulieren. Daher
hat die Anwendung von Adenosin für Arzneimittel bzw. chemische Substanzen kürzlich in der Öffentlichkea
Beachtung auf sich gezogen.
Adenosin wurde bisher aus Ribonucleinsäure des tierischen Organismus oder aus Ribonucleinsäure der
Zellen von Mikroorganismen, beispielsweise Hefezellen, erhalten. Der Aufwand zu ihrer Herstellung
war daher sehr hoch. Es sind Untersuchungen angestellt worden, welche sich auf ein wirtschaftlicheres
Verfahren zur Herstellung dieser Substanz durch direkte Fermentierung beziehen. In der japanischen
PatentveröfTentliehung 1699/62 ist eine Methode zum
Gewinnen von Adenosin unter Verwendung von Bacillus subtilis-Mutanten beschrieben. Diese Methode
ist jedoch für ein technisches Verfahren zu unwirtschaftlich, da sie nur geringe Ausbeuten an Adenosin
ergibt. Außerdem ist der Erhalt der anzuwendcnden Mutante in der genannten japanischen Auslegeschrift
nicht reproduzierbar beschrieben.
Erfindungsgegenstand ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Adenosin durch aerobes Züchten
eines Bacillus in einem Nährmedium bei pH-Werten von 5 bis 7 und Temperaturen von 30 bis 37 C. dadurch
gekennzeichnet, daß man den Bacillus ATCC 21 616 in einem Nährmedium üblicher Zusammensetzung,
das jedoch zusätzlich noch Guanin und Aminosäure enthält, einsetzt.
Der Adenosin erzeugende Stamm wird erhalten, indem man bei dem Bacillus-Grundstamm, welcher aus
dem Boden in den Vororten der Stadt Beppu in der Provinz Öita, Japan, isoliert worden ist, verschiedene
Mutationsbehandluncen anwendet. Dieser Grundstamm ist der Bacillus ASB-5741 (ATCC 21 615).
Die bakteriologischen Eigenschaften dieses Grundstammes ASB-5741 (ATCC 21 615) wurden geprüft
gemäß dem ^ Manual of Microbiological Method« (herausgegeben von der American Bacteriological
Society) sowie gemäß »Suikin-Gaku Jisshü Teiyö (•'Leitfaden des mikrobiologischen Versuchs") (hera
u·. ge L'ehe π von der Gesellschaft der Mitschüler des
Forschungsinstituts für Infektionskranheiien der Universität
Tokio).
Λ Mikroskopische Beobachtung (24 bis 48 Stunden bei 37 C auf Schrägagar als Nährmittel
kultiviert)
1. Stabförmige Zelle, 0,7 bis 0,9 · 2,5 bis 3,5 Mikron,
nicht in Ketten:
2. Unbeweglich;
3. Sporenbildend, jedoch sehr schwach,
0,8· 1,3 Mikron, ellipsoid, zentral, Sporangia
nicht definitiv gequollen;
4. grampositiv bei 24stündiger Kultivierung, jedoch gramnegativ bei weiter verlängerter
Kultivierung.
B. Kultivierungseigenschaften (kultiviert bei 37 C)
1. Nährmittel: Schrägagar.
(1) Wachstum: mäßig;
(2) Wachstumsform: faserförmig;
(3) Schein: stumpf, matt;
(4) Färbung: grau-weiß;
(5) Haftung: leicht;
(6) Geruch: keiner.
2. Kolonien auf Nähragar.
(1) Form: kreisförmig;
(2) Oberfläche: rauh, bisweilen glatt:
(3) Rand: unregelmäßig;
(4) Erhebung des Wachstums: leicht konvex;
(5) Optische Eigenschaften: opak, stumpf:
(6) Färbung: grau-weiß.
3. Nähragar-Anstich.
(1) Wachstum auf der Oberfläche: reichlich;
(2) Wachstumsform: faserförmig.
4. Nährbrühe.
(1) Oberflächenwachstum: Ring;
(2) Nicht trübe;
(3) Sediment: flockig.
5. Kartoffcl-Schrägagar.
(1) Wachstum: reichlich:
(2) Färbung: grau-weiß;
(3) Färbung des Mediums: unverändert.
6. Glucose-Schrägagar: Wachstum reichlich, Protoplasma junger, leicht gebeizter Zellen
nicht ausgesaugt.
7. Gelatine-Anstich: kraterförmig verflüssigt.
8. NaCl-Nährbrühe: Wachstum bis zu einer Konzentration
von 7,00ZoNaCl.
C. Physiologische Eigenschaften.
J. Optimale Wachstumstemperatur: 30bis37°C,
kein Wachstum bei 65° C.
2. Aerob.
3. pH: Optimal zwischen 7,0 und 8,0. Gutes Wachstum zwischen 6.0 und 9,0.
4. Aus Nitraten keine Nitrile gebildet.
5. Citrate ausgenutzt.
6. pH-Wert der Glucosebrühe: 5,0-nach 7tägiger
Kultivierung. "
7. Wachstum im glucosehaltigen Medium unter anaeroben Bedingungen: kärglich
(leicht positiv).
8. Aus Glucose unter anaeroben Bedingunueii
kein Gas erzeugt.
9. Aus Nitrat unter alkalischen, anaeroben Bedingungen
kein Gas erzeugt.
10. Voges-Proskauer-Reaktion: negativ. '5
11. Kein Ji.dol erzeugt.'
12. Lithomasmilch-Medium: verfestigt und verflüssigt
nach 3tägigem Brüten: vollständig verflüssigt, alkalisch nach 7tägigem Brüten.
13. Ammoniumsalze als Stickstoffquelle ausgenutzt.
111 des Genus Bacillus, weil sein Sporangium nicht
gequollen ist.
Der vorliegende Stamm gehört nicht zur Gruppe Ι-Λ, wozu der Bacillus megaleriuni gehört, und zwar
auf Grund der Tatsache, dall der Zellendurchmesser nicht größer als (),') Mikron ist und dall das Protoplasma
junger Zellen, wenn sie leicht geheizt sind, nicht ausgesaugt wird.
Was die Gruppe 1-B betrifft, so gehört der Grundstamm
nicht zur Gruppe 2, wozu Bacillus lirmus oder Bacillus lentus gehört, und zwar angesichts dor
Talsache, dall man auf Glucoseschrägagar als Nährmittel reichliches Wachstum beobachtet und dall er
die Fähigkeit besitzt, Ammoniumsalze und Zitronensäure auszunutzen. Er gleicht dem Bacillus subiilis
oder Bacillus pumilus. weil ein Wachstum sogar bei einer Konzentralion von 7,0" η NaCl beobachtet wird.
Jedoch entspricht er nicht dem Bacillus subtilis, dem Bacillus licheniformis oder Bacillus pumilus in den
folgenden Eigenschaften:
14. Stärke hydrolysiert.
15. Cellulose nicht hydrolysiert.
16. Catalase: positiv.
17. Urease: negativ.
18. Säureproduktion aus Zucker:
(1) Arabinose ■'■
(2) Xylose
(3) Glucose
(4) Mannose
(5) Fructose
(6) Galactose
(7) Lactose
(8) Maltose
(9) Saccharose
(10) Trehalose
(11) Raffinosc
(12) Sorbit
(13) Inosit
(14) Mannit
(15) Glycerin
(16) Salicin
(17) Λ-Mcthylglucosid
(18) Inulin
(19) Dextrin
(20) Stärke
(21) Cellulose
Diese Eigenschaften im Vergleich zu denjenigen in »Bergeys Manual of Determinative Bacteriology«,
7. Ausgabe, führen zu dem Schluß, daß der obige Grundstamm einer neuen Art angehört. Der vorliegende
Stamm gehört zum Genus Bacillus infolge der Tatsache, daß er eine grampositive, stabförmige Zelle
ist, daß er Sporen bildet, daß er die Fähigkeit besitzt, Protein zu hydrolysieren, daß er Catalase enthält und
daß er aerob ist.
Der Grundstamm gehört nicht zur Gruppe II oder Grr.ndstamm
Bacillus
suhtilis
suhtilis
Bacillus
pumilus
pumilus
Bacillus
licheniforniis
licheniforniis
2S Stärkehydrolyse : -t-
Rcduktion
von Nilrat . ..
VP-Reaktion ..
VP-Reaktion ..
Wie aus den obenerwähnten Eigenschaften ersichtlich, existiert keine Gattung, welche mit dem Grundstamm
genau identisch ist, soweit dies Genus Bacillus betrifft. Die Erfinder haben daraus den Schluß gezogen,
daß dieser Stamm einer neuen Art angehört.
Der Adenosin erzeugende Mutant Bacillus ATCC 21 616 wurde aus dem Grundsiamm erhalten, indem
man auf diesen die Behandlung mit Mutagen (N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin)
gemäß der nachstehend beschriebenen Arbeitsweise anwendete. Ein Inosin erzeugender Mutant, welcher zum Wachstum
Adenin, Threonin und Histidin benötigt, wurde zuerst isoliert, indem man die Mutationsbehandlung für
einige Zeit auf den Grundstamm ATCC 21 615 anwandte.
Einige Mutanten werden durch weitere An-Wendung der Mutationsbehandlung auf die Inosin erzeugenden
Mutante erhalteni, und schließlich wurde ein Adenosin erzeugender Stamm, bezeichnet als
Bacillus ATCC 21 616, unter den Xanthin benötigenden
Mutanten gefunden.
Der vorstehende Stamm Bacillus ATCC 21 616 wird in einem Nährmedium unter aeroben Bedingungen
kultiviert. Das Medium enthält Zucker als Hauptbestandteil und ferner eine Stickstoffquelle, anorganische
Salze und Wachstumsfaktoren, entsprechend dem Erfordernis des angewandten Stammes.
Zu den Zuckern können beispielsweise zählen: Abfallmclassc,
Stärkehydrolysat, Glucose, Saccharose, Fructose u. dgl. Es ist bevorzugt, diese Zucker dem
Medium in hohen Konzentrationen zuzugeben, um soviel Adenosin wie möglich zu erhalten. Wenn andererseits
die Zucker in so großen Mengen verwendet werden, daß diese die physiologische Grenze des angewandten
Stammes überschreitet, so wird das Wachstum des Stammes gehindert und so das Fermentieren
verzögert. So liegt die am meisten bevorzugte Zuckcrkonzcntration im Bereich von 5 bis 12" 0 (Gewicht/
Volumen). In dem Falle, wo Zucker in einer Konzentration zugesetzt wird, welche diesen Bereich über-
schreitet, sollte lt mil Unterbrechungen zugesetzt
werden, während die im Kulturmedium verbleibende
Zuckcrkon/entiatinn während des Fermeniieruugs-
\crlaiitc^i in geeigneter Weise gesteuert wird.
Als StickstolTquelle kann man Ammoniak und versehiedene
unorganische Ammoniumsalze verwenden. Hs ist geeignet, diese SiicksloiTqucllc, beispielsweise
Ammoniutr.elilorid, in einer Menge im Bereich von
1,5 bis 2.5" η (Gewicht/Volumen) hinzuzusetzen.
Anorganische Salze, welche dem Medium zugesetzt werden können, sollten so ausgewählt werden, daß
Ionen von Phosphat, Kalium, Magnesium. Eisen Mangan u. dgl. in geeigneten Mengen im Medium anwesend
sein können.
Ferner müssen Wachstumsfaktoren dem Medium in geeigneter Weise zugesetzt werden. Der Adenosin
erzeugende Stamm benötigt Guanin und Aminosäuren (Histidin und Threonin), und als Guanin liefernde
Ouellen kann man Hefezellcn, deren Hydrolysat, 1 lefcextrakt, Ribonucleinsäure u. dgl. verwenden. Als
Guaninquelle kann isoliertes Guanyl oder dessen
Derivate ebenfalls verwendet werden. Als Zulieferungsquellen für Aminosäuren kann man die hierfür
bekannten organischen Nährquellcn, wie z. B. entfettete Sojabonnen- oder ähnliche Arten von Protein- as
Hydrolysatlösungen. benutzen. Die Menge dieser Zulieferungsquclle sollte, angemessen basierend auf der
Menge des darin enthaltenen Guanins und der Aminosäuren, bestimmt werden. Das obenerwähnte
Guanin verwendet man in einer Menge von 50 bis 200 v/cm:i und jede Aminosäure in einer Menge von
50 bis 300 v/cm·1.
Die Kultivierung soll zum Zwecke der wirksamen Ausnutzung des Zuckers unter aeroben Bedingungen
durchgeführt werden. Die am meisten bevorzugte BclüfUingsbedingung
für den Stamm ist diejenige, welche man erhält, wenn man 20 bis 40 cm1 Kulturmedium
in einen Sakaguchi-Kolbcn von 500 cmn Inhalt gießt und den Kolben mit einer Schüttelgcschwindigkeit
von 130mal je Minute schüttelt.
Die Steuerung des pH-Wertes im Verlaufe der Kultivierung
ist ebenfalls sehr wichtig. Der pH-Wert des Kulturmediums soll im Bereich von 5,0 bis 7,0 gehalten
werden. Zu diesem Zweck verwendet man CaI-ciumcarbonat.
Ammoniak. Natriumhydroxyd od. dgl. +5 Ammoniak ist am stärksten bevorzugt wegen seiner
Funktion als StickstofTquclle.
Die Kultivierung des Stammes bewirkt man bei Temperaturen im Bereich von 30 bis 37° C.
Die Fermentierung ist nach Kultivieren während 5c
60 bis 90 Stunden vollendet. Als Ergebnis hat »ich
eine große Menge an Adenosin im Kulturmedium angesammelt.
Die Isolierung von Adenosin wird durchgeführt, indem man auf die überstehende Flüssigkeit, welche
durch Entleihen von Zellkörper!! aus der Fermeiitierunushiühe
mittels Filtrieren oder Zentrifugieren erhalten wird, irgendeine der herkömmlichen Methoden
oder deren Kombinationen anwendet. Beispielsweise kann man vorzugsweise die Adsorptionsmethode mit
aktiver Holzkohle, die lonenausiausehhar/met'.iodr,
die Konzentrationsmethode oder die Kühl-Krisudlisationsmethode
od. dgl. anwenden.
Die Erfindung sei nunmehr an Hand der folgenden Ausführungsheispiele näher erläutert. Wenn nichts
anderes \ ermerkt ist, heziehen sich die Prozentangaben auf »" 11 Gewicht'Vnlumen«.
Ein Adenosin erzeugender Stamm, Bacillus AT CC
21 fild wird unter aeroben Bedingungen 15 Stunden
bei 32 C in einem Bouillon-Medium kultiviert, welches 0,5" 11 Hefeextrakt enihält. 2 cm:l der so erhaltenen
Brühe benutzt man zr π Animpfen von 30 cm:1
eines Fermentierungsmediums (pH-Wert 7,5), welches 10".Ό Glucose, 0.2°/n primäres Kaliumphosphat. 2.0"Ό
Ammoniumchlorid, 0,05 0Zo Magnesiumsulfat, 0,001 "Ό
Manganchlorid. 0,001 »0 Fcrrosulfat, 250;<'em:i Guanosin
und 0,81Vo entfettete Sojabohne enthält. Das
Medium wurde in einem Sakaguchi-Kolben von 500 cm3 Fassungsvermögen bereitet und 15 Minuten
bei 120 C sterilisiert. Dann setzt man Calciumcarbonat,
welches getrennt sterilisiert worden ist. zu dem Medium in einer Konzentration von 5,0"/(I hinzu. Die
Kultivierung führt man 80 Stunden lang bei 32° C unter Schütteln aus, wobei sich 10,5 g/l Adenosin im
Medium ansammeln. Die Zellen werden durch Zentrifugieren aus der Brühe entfernt. Die daraus erhaltene
überstehende Flüssigkeit (1 1) stellt man auf einen pH-Wert von 4,0 ein und läßt sie dann zur Adsorption
von Adenosin durch eine Kolonne mit aktiver Holzkohle hindurchgehen. Die Kolonne wird mit
Wasser gewaschen und der Eluierung mit einer Lösung von Melhanol-Isooctanol-Ammoniak-Wasser
(50 : 1 : 2 : 47) unterworfen. Das Elusat wird konzentriert, und man läßt es durch eine Kolonne eines Anionenaustauschharzes
(Dowex I [Cl-Typ]) hindurchgehen, wobei man eine adcnosinhaltigc Fraktion erhält.
Diese Fraktion v/ird konzentriert und dann Äthanol hinzugesetzt, und man erhält 7.9 g kristallines
Adenosin.
Das Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man die iO°/o Glucose im Fermcntationsmediun-.
durch die entsprechende Menge Rübcnmelasse ersetzt. Als Ergebnis sammeln sich 9,2 g'l Adenosin im.
Medium an.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Adenosin durch aerobes Züchten eines Bacillus in einem Nährmedium bei pH-Werten von 5 bis 7 und Temperaturen von 30 bis 37 C, dadurch gekenn-/ e i c h net, daß man den Bacillus ATCC 21 616 in einem Nährmedium üblicher Zusammensetzung, das jedoch zusatzlich noch Guanin und Aminosäure enthält, einsetzt.
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