DE2061430B2 - Process for the preparation of 4-mercaptopyrazolo square bracket to 3,4d square bracket to pyrimidines - Google Patents
Process for the preparation of 4-mercaptopyrazolo square bracket to 3,4d square bracket to pyrimidinesInfo
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Description
in Gegenwart von in Methylglykol gelöstem Natriummethylglykolat mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin the presence of sodium methyl glycolate dissolved in methyl glycol with a compound of the general formula
R3SHR 3 SH
(III)(III)
umsetzt und das erhaltene 3-Amino-4-thioamidopyrazolderivat der allgemeinen Formeland the resulting 3-amino-4-thioamidopyrazole derivative of the general formula
SR3
HN=C-SR 3
HN = C-
(IV)(IV)
ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur mit Formamid umsetzt.Reacts with formamide without isolation from the reaction mixture at elevated temperature.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of 4-mercaptopyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the general kind formula
worin R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Acyl- oder Arylsulfonyigrappen oder heterocyclische Reste sind und R, auch einwherein R 1 and R 2 are hydrogen atoms, alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, acyl or arylsulfonyigrappen or heterocyclic radicals and R, also a
,5 p-Toluolsulfonylrest sein kann und R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest oder ein heterocyclischer Rest ist., 5 can be p-toluenesulfonyl radical and R 3 is a hydrogen atom, an alkyl, aryl, aralkyl or cycloalkyl radical or a heterocyclic radical.
Es sind bereits mehrere Synthesewege zur Herstellung von 4-Mcrcaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-There are already several synthetic routes for the preparation of 4-Mcrcaptopyrazolo [3,4-d] pyrimidine
derivaten bekannt, beispielsweise aus den französischen Patentschriften 1311787 und 1269 071. Bei diesen Synthesen werden in 3- und 4-Stellung disubstituierte Pyrazole zu Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen cyclisiert und diese in die 4-Mercaptoderivate über-derivatives known, for example from French patents 1311787 and 1269 071. In These syntheses are pyrazoles disubstituted in the 3- and 4-positions to pyrazolo [3,4-d] pyrimidines cyclized and these converted into the 4-mercapto derivatives
geführt. Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, dal! die Einführung der Mercaptogruppe nicht die erste Stufe der Synthese ist, sondern diese Gruppe im allgemeinen nach oder bei der Cyclisierung eingeführt wird.guided. All of these procedures have in common, dal! the introduction of the mercapto group is not the first step in the synthesis, but this group in general is introduced after or during the cyclization.
So sind in der französischen Patentschrift 1311 787 Verfahren beschrieben, bei denen 4-Halogen- oder 4- Hydroxy -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine mit Schwefelwasserstoff in die 4-Mercaptovcrbindungen und diese in üblicher Weise in die entsprechenden Thioäther übergeführt werden. Da die Ausgangsstoffe nicht im Handel erhältlich sind, müssen sie durch Einwirkung eines Nitrils auf ein 3-Amino-4-carbalkoxypyrazol und gegebenenfalls anschließende Einwirkung von Phosphorsäurehalogeniden auf die erhaltene 4-Hydroxyverbindung synthetisiert und isoliert werden.So in the French patent 1311 787 processes are described in which 4-halogen or 4- Hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines with hydrogen sulfide into the 4-mercapto bonds and these are converted into the corresponding thioethers in the usual way. As the starting materials are not commercially available, they must be obtained by the action of a nitrile on a 3-amino-4-carbalkoxypyrazole and optionally subsequent action of phosphoric acid halides on the obtained 4-hydroxy compound can be synthesized and isolated.
Auch bei dem Verfahren der französischen Patentschrift 1269 071 wird als Ausgangsprodukt ein (in 1-Stellung substituiertes) 3-Amino-4-carbalkoxypyrazol benutzt, dieses mit Formamid cyclisiert und das Cyclisierungsprodukt dann in das gegebenenfalls substituierte 4-Mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin umgewandelt. Also in the process of the French patent specification 1269 071 a (in 1-position substituted) 3-amino-4-carbalkoxypyrazole used, this cyclized with formamide and then the cyclization product into the optionally substituted 4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine converted.
Weiterhin ist aus einer Veröffentlichung in Tetrahedron 23 (1967), S. 885 bis 890, bekannt, verschiedene Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thione herzustellen. Danach wird zunächst ein o-Aminonitrilderivat mit Orthoameisensäureäthylesler und gegebenenfalls unter Zusatz von Acetanhydrid zu einem Äthoxymethylenaminoderivat umgesetzt, das durch Abdestillieren der Lösungsmittel als Rohprodukt gewonnen und zu NatriumhydrosuKidlösung zugegeben wird, um das Endprodukt zu gewinnen. Dieses Verfahren ist jedoch ziemlich langwierig, und das teure Reagens Orthoameisensäureäthylester kann in einer Nebenreaktion zur Bildung von Diäthyläther führen, was infolge der damit gegebenen Explosionsund Brandgefahren ein trheblicher Nachteil für ein technisches Verfahren ist.Furthermore, from a publication in Tetrahedron 23 (1967), pp. 885 to 890, various are known Prepare pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -thione. Thereafter, an o-aminonitrile derivative with orthoformic acid ethyl ester and optionally reacted with the addition of acetic anhydride to an ethoxymethylene amino derivative, which by Distilling off the solvent obtained as a crude product and added to sodium hydrosuKide solution is going to win the final product. However, this procedure is quite lengthy, and that expensive reagent ethyl orthoformate can form diethyl ether in a side reaction lead, which is a significant disadvantage due to the explosion and fire hazards involved technical process is.
Obgleich das bekannte Verfahren ein reines Endprodukt in über 90%iger Ausbeute liefert, erweist es sich als nur im Laboratoriumsmaßstab, nicht jedoch für die technische Durchführung brauchbar.Although the known process gives a pure end product in over 90% yield, it proves can only be used on a laboratory scale, but not for technical implementation.
Die bekannten Synthesewege sind also meist verhältnismäßig kompliziert und verlaufen über Zwischenprodukte, die vorzugsweise isoliert werden müssen, um Nebenprodukte zu beseitigen und 4-Mercaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidine von ausreichender Reinheit mit annehmbarer Ausbeute im technischen Maßstab herzustellen.The known synthetic routes are therefore mostly proportionate complicated and proceed via intermediate products, which preferably have to be isolated, to eliminate by-products and 4-mercaptopyrazolo [3,4-d] pyrimidine of sufficient purity with an acceptable yield on an industrial scale.
Die Windung bezweckt ein Verfahren, welches eine vereinfachte Herstellung beliebiger, der oben angegebenen allgemeinen Formel 1 entsprechender 4-Merc;iptopyrazolo[3,4-d]pyrimidine ermöglicht.The purpose of the winding is a method which simplifies the manufacture of any of the above given general formula 1 of the corresponding 4-merc; iptopyrazolo [3,4-d] pyrimidine allows.
Das crlindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 3-Amino-4-cyan-pyrazol der allgemeinen FormeiThe method according to the invention consists in that you have a 3-amino-4-cyano-pyrazole of the general formula
III)III)
in Gegenwart von in Methylglykol gelöstem Natriummelhylulykolat mit einer Verbindung der allgemeinenin the presence of sodium melhylulycolate dissolved in methyl glycol with a connection of general
FormeiFormei
R1SHR 1 SH
umsetzt und das erhaltene 3-Amino-4-thioamidopyrazolderivat der allgemeinen Formelreacted and the 3-amino-4-thioamidopyrazole derivative obtained the general formula
HN=CHN = C
-R3 -R 3
H2NH 2 N
ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur mit Formamid umsetzt.Reacts with formamide without isolation from the reaction mixture at elevated temperature.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem die Sulfurierung vor der Cyclisierung erfolgt, lassen sich die erforderlichen Arbeitsgänge verhältnismäßig leicht durchführen.In the process according to the invention, in which the sulfurization takes place before the cyclization, can carry out the required operations relatively easily.
Insbesondere werden die beiden Stufen dieses Verfahrens in ein- und demselben Reaktionsmilieu ohne Isolierung des als Zwischenprodukt gebildeten 3-Amino-4-thioamido-pyrazolderivats durchgeführt, was einen weiteren Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeutet.In particular, the two stages of this procedure in one and the same reaction medium without isolating the intermediate product 3-Amino-4-thioamido-pyrazole derivative carried out, which is a further advantage of the invention Procedural means.
Zur Sulfurierung des 3-Amino-4-cyan-pyrazols dient als Schwefelverbindung der allgemeinen Formel Rj1SH Schwefelwasserstoff oder ein gesättigtes, aliphatisches, cycloaHphatischcs oder araliphatisches oder ein aromatisches Mercaptan.For sulfurization of the 3-amino-4-cyano-pyrazole, the sulfur compound of the general formula Rj 1 SH is hydrogen sulfide or a saturated, aliphatic, cycloaHphatic or araliphatic or an aromatic mercaptan.
Das Natriummcthylglykolat und das Methylglykol besitzen den Vorteil, ein anschließendes Arbeilen in situ bei ziemlich hoher Temperatur, von beispielsweise 120 bis 125 C, zu ermöglichen, wit sie zur annehmbar raschen Cyclisierung des als Zwischenprodukt gebildeten 3-Amino-4-thioamido-pyrazolderivats erforderlich ist.Sodium methyl glycolate and methyl glycol have the advantage of subsequently working in situ at a fairly high temperature, for example 120 to 125 C, to allow wit them to be acceptable rapid cyclization of the 3-amino-4-thioamido-pyrazole derivative formed as an intermediate is required.
Es ist zwar bekannt. Alkoholate und insbesondere Nalriumäthylat und -methylal bei Umsetzungen einer Schwefelverbindung, beispielsweise hei einer Umset-/ung mit einem Nitril zu verwenden, jedoch muß anschließend der Alkohol, in dem das Alkoholat gelöst ist. entfernt werden, um die Temperatur der Reaktionsmischung erhöhen zu können.It is well known. Alcoholates and especially Nalriumäthylat and -methylal in reactions of a Sulfur compound, for example in a reaction to be used with a nitrile, but then the alcohol in which the alcoholate is resolved. be removed in order to increase the temperature of the reaction mixture can.
Die erlindungsgemäße Verwendung von in Methylglykol gelöstem Natriummethylglykolat vermeidet diesen Nachteil.The use according to the invention of sodium methyl glycolate dissolved in methyl glycol is avoided this disadvantage.
Es wurde gefunden, daß Formamid, welches bisher niemals als Cyclisierungsmittel von 3-Amino-4-thioamido-pyrazolderivaten
vorgeschlagen wurde, gegenüber anderer, bekannten Cyclisierungsmitteln und
insbesondere dem Orthoameisensäureäthylester zahlreiche Vorteile aufweist.
Vor allem ermöglicht es ein Arbeiten ohne Isolierung irgendwelcher Zwischenprodukte, während
die Anwendung von Orthoameisensäureäthylester beispielsweise zunächst die Herstellung des Älhoxymethylcnamins
und vorzugsweise seine Isolierung aus dem Reaktionsgemisch erfordert.It has been found that formamide, which has hitherto never been proposed as a cyclizing agent for 3-amino-4-thioamido-pyrazole derivatives, has numerous advantages over other known cyclizing agents and in particular the ethyl orthoformate.
Above all, it enables work to be carried out without isolating any intermediate products, while the use of ethyl orthoformate, for example, first requires the preparation of the ethoxymethylcnamine and, preferably, its isolation from the reaction mixture.
Außerdem führt die Verwendung von Formamid nicht wie die des Orthoamcisensäureäthylesters zu Neben reaktionen, und das erhaltene Endprodukt enthält daher weniger Verunreinigungen und ist leichter zu reinigen.In addition, the use of formamide does not lead to as is the case with ethyl orthoamcisate Besides reactions, the end product obtained therefore contains fewer impurities and is lighter to clean.
Nach dem erlindungsgemäßen Verfahren wurden z. B. als neue Stoffe l-Heptyl^-benzyM-mercaptopyrazolo[3.4 - d]pyrimidin und ρ - Toluolsulfonyl-According to the method according to the invention, for. B. as new substances l-heptyl ^ -benzyM-mercaptopyrazolo [3.4 - d] pyrimidine and ρ - toluenesulfonyl-
3 - isobutyl - 4 - mercapto - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin hergestellt.3 - isobutyl - 4 - mercapto - pyrazolo [3,4 - d] pyrimidine prepared.
Diese neuen Produkte haben wie die anderen bekannten 4-Mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine eine analgetische und diuretische Wirkung und besitzen die Eigenschaft, die Bildung von Harnsäure zu hemmen. Sie können daher für sich oder in Rezeptüren zur Behandlung von Gicht und allgemeinen (IV) rheumatischen Erkrankungen dienen.These new products have like the other well-known 4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines an analgesic and diuretic effect and have the property of producing uric acid to inhibit. They can therefore be used on their own or in prescriptions for the treatment of gout and general (IV) serve rheumatic diseases.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird erläutert durch die folgenden Beispiele.The process according to the invention is illustrated by the following examples.
B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1
4-Mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R1 = R2 = R3 = H)4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
(R 1 = R 2 = R 3 = H)
In ein sauberes und trockenes 1 1 Reaktionsgefäß werden 147,0 g Methylglykol gegeben. Man erwärmt unter Rühren und destilliert langsam 14,0 g Methylglykol ab. Diese Destillation dient zum Trocknen des Methylglykols durch Entfernung des Wassers im azeotropen Gemisch, um später Natrium einführen zu können. Man läßt auf 40° C abkühlen und gibt 11,1 g Natrium zu und erwärmt 30 Minuten unter Rückfluß. Dann wird auf 600C abgekühlt, und 47,5 g 3-Amino-4-cyanpyrazol werden zugegeben. Die Apparatur wird mit Stickstoff gespült, um in einer nichtexplosiven Atmosphäre zu arbeiten, und es werden mit Hilfe eines Tauchrohres 22,4 g Schwefelwasserstoff in die Reaktionsmischung eingeleitet und dort absorbiert. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde gerührt und anschließend mit Stickstoff gespült, um den Schwefelwasserstoff vollständig zu vertreiben.147.0 g of methyl glycol are placed in a clean and dry 1 l reaction vessel. The mixture is heated with stirring and 14.0 g of methyl glycol is slowly distilled off. This distillation is used to dry the methyl glycol by removing the water in the azeotropic mixture so that sodium can later be introduced. The mixture is allowed to cool to 40 ° C., 11.1 g of sodium are added and the mixture is heated under reflux for 30 minutes. Then is cooled to 60 0 C, and 47.5 g of 3-amino-4-cyanpyrazol be added. The apparatus is flushed with nitrogen in order to work in a non-explosive atmosphere, and 22.4 g of hydrogen sulfide are introduced into the reaction mixture with the aid of a dip tube and absorbed there. The reaction mixture is stirred for 1 hour and then flushed with nitrogen to completely drive off the hydrogen sulfide.
Es werden dann 100 g Formamid zugegeben, und die Mischung wird unter Rühren und Rückfluß100 g of formamide are then added and the mixture is stirred and refluxed
4 Stunden erhitzt und anschließend in 300 g entsalztes (gereinigtes) Wasser gegossen. Heated for 4 hours and then poured into 300 g of deionized (purified) water.
Man fügt zu diesem Gemisch eine aus 16 g Natriumhydroxid und 100 g Wasser hergestellte Ätznatronlösung, bis eine flüssige und homogene Mi-' schung erhalten wird. Anschließend werden 3,5 gA caustic soda solution prepared from 16 g of sodium hydroxide and 100 g of water is added to this mixture, until a liquid and homogeneous mixture is obtained. Then 3.5 g
5050
Entfärbungskohle zugegeben. Es wird 2 Stunden bei 20' C gerührt, worauf die Enlfärbungskohle abfiltrieri wird.Decolorization carbon added. The mixture is stirred for 2 hours at 20 ° C., whereupon the carbon dioxide is filtered off will.
Das Filtrat wird mit 385 g 10%iger Schwefelsäure bis auf einen pH-Wert zwischen 2 und 3 angesäuert. Man zentrifugiert oder saugt das abgeschiedene 4 - Mercapto - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin bei Raumtemperatur ab, wäscht das abgetrennte Produkt mit 250 g salzfreiem Wasser, um die noch zurückgehaltene freie Schwefelsäure zu entfernen, und trocknet ι ο bei 80c C.The filtrate is acidified to a pH between 2 and 3 with 385 g of 10% strength sulfuric acid. Centrifuging or sucks the separated 4 - mercapto - pyrazolo [3,4 - d] pyrimidine at room temperature, washing the separated product with 250 g of salt-free water, c to the still retained free sulfuric acid to remove, and dried ι ο at 80 C .
Man erhält das Produkt als festen weißen Stoff in einer Menge von 63,5 bis 66,8 g (95 bis 100% Ausbeute); F. >360uC (Zersetzung).The product is obtained as a solid white substance in an amount of 63.5 to 66.8 g (95 to 100% yield); F.> 360 u C (decomposition).
AnalysenwerteAnalysis values
Schwefelgehalt: 20,95% (theoretisch 21.05%).
Säuretiter: 99,8%.Sulfur content: 20.95% (theoretically 21.05%).
Acid titer: 99.8%.
B e i s ρ i e 1 2 *°B e i s ρ i e 1 2 * °
l-n-Propyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R1 ^n-C3H7; R2= R3 H)In-propyl-4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
(R 1 ^ nC 3 H 7 ; R 2 = R 3 H)
!n ein 2-1-Reaktionsgefäß werden 300 g Methylglykol gegeben und durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet. 22,2 g Natrium werden bei 35 C zugefügt. Es wird dann 30 Minuten bei 60 C unter Rückfluß erwärmt, worauf 132 g 2-n-Propyl-3-amino-4-cyan-pyrazol zugegeben werden. Das Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff gespült, und 44,8 g Schwefelwasserstoff werden in das Reaktionsgemisch eingeleitet und dort absorbiert. Es wird 1 Stunde gerührt und anschließend erneut mit Stickstoff gespült.300 g of methyl glycol are added to a 2-1 reaction vessel given and dried by azeotropic distillation of about 10 percent by weight. 22.2 grams of sodium are added at 35 C. It is then refluxed at 60 ° C. for 30 minutes, whereupon 132 g of 2-n-propyl-3-amino-4-cyano-pyrazole are added. The reaction vessel is flushed with nitrogen, and 44.8 g of hydrogen sulfide are passed into the reaction mixture and absorbed there. It is stirred for 1 hour and then flushed again with nitrogen.
200 g Formamid werden zugesetzt, und es wird unter Rückfluß und Rühren 4 Stunden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 600 g entsalztes Wasser gegeben und eine aus 32 g Natriumhydroxid und 2(X) g Wasser hergestellte Alkalilösung zugesetzt, um das Mercaptan unter Bildung des Natriummercaptids in wäßrigem Milieu in Lösung zu bringen. 7,0 g Entfärbungskohle werden zugesetzt, und es wird 2 Stunden bei 20" C gerührt. Die Entfärbungskohle wird abfiltriert. und das Filtrat wird durch Zugabe von 790 g 10%iger Schwefelsäure auf den pH-Wert 2 bis 3 angesäuert. Man trennt das Produkt bei Raumtemperatur durch Zentrifugieren oder Filtrieren ab, wäscht es mit 500 g salzfreiem Wasser und trocknet bei 75 bis 85C. Man erhält so 165,6 g eines festen, weißen, gelbschimmernden Stoffes (Ausbeute 97%); F. 210 bis 212°C.200 g of formamide are added and the mixture is heated under reflux with stirring for 4 hours. then the reaction mixture is poured into 600 g of deionized water and one of 32 g of sodium hydroxide and 2 (X) g of water prepared alkali solution was added to the mercaptan to form the sodium mercaptide to be brought into solution in an aqueous medium. 7.0 g of decolorizing charcoal are added and it is allowed to run for 2 hours stirred at 20 "C. The decolorizing charcoal is filtered off. and the filtrate is purified by adding 790 g of 10% sulfuric acid acidified to pH 2 to 3. The product is separated at room temperature by centrifugation or filtration, wash it with 500 g of salt-free water and dry it at 75 to 85C. 165.6 g of a solid, white, yellow-shimmering substance are obtained in this way (yield 97%); M.p. 210 to 212 ° C.
AnalysenwerteAnalysis values
Schwefelgehalt: 16,50% (theoretisch 16,49%).
Säuretiter: 99,7%.Sulfur content: 16.50% (theoretical 16.49%).
Acid titer: 99.7%.
1 -n-Heptyl-S-benzyl^-mercapto-1 -n-heptyl-S-benzyl ^ -mercapto-
pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R1 = n-C7Hi5; R2 = C6H5 CH2 ; R3 = K)pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
(R 1 = nC 7 Hi 5 ; R 2 = C 6 H 5 CH 2 ; R 3 = K)
90 g Methylglykol werden durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet. 5,6g Natrium werden zugegeben, und es wird 30 Minuten unter Rückliuß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 60" C abgekühlt, und 65,1 g 2-n-Heptyl-90 g of methyl glycol are dried by azeotropic distilling off of about 10 percent by weight. 5.6g of sodium are added and it is left for 30 minutes heated under reflux. The reaction mixture is cooled to 60 "C, and 65.1 g of 2-n-heptyl
5555
60 3-amino-4-cyan-5-bcnzyl-pyrazol werden zugegeben. Nach Spülen der Apparatur mit Stickstoff werden 60 3-amino-4-cyano-5-benzyl-pyrazole are added. After flushing the apparatus with nitrogen
11,2 g Schwefelwasserstoff eingeleitet und absorbiert. Darauf wird 1 Stunde gerührt. Anschließend wird mit Stickstoff gespült, und 50 g Formamid werden zuuesctzt. Es wird 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß erwärmt.Introduced and absorbed 11.2 g of hydrogen sulfide. It is then stirred for 1 hour. It is then flushed with nitrogen and 50 g of formamide are added zuuesctzt. It is stirred and refluxed for 4 hours warmed up.
Das Reaktinnsgcmisch wird in 200 g salzfreies Wasser gegossen, und es wird eine wäßrige Alkalilösung, die aus 8.8 g Natriumhydroxid und 70 g Wasser hergestellt ist, zugesetzt. Darauf wird unter Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 2 g Emfärbungskohle behandelt. Die Entfärbungskohle wird abfiltriert. und es wird mit 190 g 10%iger Schwefelsäure auf den pH-Wert 2,5 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt, mit 200 g Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet. Man erhältThe reaction mixture is poured into 200 g of salt-free water, and an aqueous alkali solution is which is made from 8.8 g of sodium hydroxide and 70 g of water is added. It is under Stir for 3 hours at room temperature with 2 g of coloring charcoal treated. The decolorizing carbon is filtered off. and it is with 190 g of 10% sulfuric acid acidified to pH 2.5. The precipitated product is separated off with 200 g of water washed and dried at 80 ° C. You get
70.3 g eines blaßgelben, festen Stoffes (Ausbeute 94%); F. >"3O5 bis 307 C (Zersetzung).70.3 g of a pale yellow solid (yield 94%); F.> "3O5 to 307 C (decomposition).
AnalysenwerteAnalysis values
Schwcfeluehalt: 9,35% (theoretisch 9,41%).
Säuretiter: 99.1%.Sulfur content: 9.35% (theoretical 9.41%).
Acid titer: 99.1%.
l-p-Toluolsulfonyl-S-isobutyM-mcrcapto-l-p-toluenesulfonyl-S-isobutyM-mcrcapto-
pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R1-P-CH3-C11H4-SO2-;
R2 = CH2-CH -(CH3J2; R3- H) ■pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
(R 1 -P-CH 3 -C 11 H 4 -SO 2 -;
R 2 = CH 2 -CH - (CH 3 J 2 ; R 3 -H) ■
300 g Methylglykol werden durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet, und 11,2 g Natrium werden zugefügt. Anschließend wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen der Mischung auf 60 C werden 140 g 2 - ρ - Toluolsulfonyl - 3 - amino - 4 - cyan - 5 - isobutylpyrazol zugefügt. Unter Rühren wird mit Stickstoff gespült, und anschließend werden 22,5 g Schwefelwasserstoff eingeleitet und absorbiert. Nach Beendigung der Einleitung des Schwefelwasserstoffs wird weiter 1 Stunde gerührt. Dann wird mit Stickstoff gespült, und 100 g Formamid werden zugesetzt. Unter Rühren und Rückfluß wird 5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in 600 g entsalztes Wasser gegeben, und es wird eine wäßrige Alkalilösung, die aus 18 g Natriumhydroxid und 150 g Wasser hergestellt ist, zugefügt. Unter Rühren wird 2 Stunden bei 40'C mit 5 g Entfärbungskohle behandelt. Anschließend wird die Entfärbungskohle abfiltriert und mit 390g 10%iger Schwefelsäure auf den pH-Wert 2,5 bis 3,0 angesäuert. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist und bei 7O0C getrocknet. Man erhält 152,9 g eines weißen, schwachgrünlichen Pulvers (Ausbeute 96%); F. >3O5 bis 3O7°C (Zersetzung).300 grams of methyl glycol are dried by azeotropic distilling off about 10 percent by weight and 11.2 grams of sodium are added. The mixture is then refluxed for 30 minutes. After the mixture has cooled to 60 ° C., 140 g of 2 - ρ - toluenesulfonyl - 3 - amino - 4 - cyano - 5 - isobutylpyrazole are added. It is flushed with nitrogen while stirring, and then 22.5 g of hydrogen sulfide are passed in and absorbed. After the introduction of the hydrogen sulfide has ended, stirring is continued for 1 hour. It is then flushed with nitrogen and 100 g of formamide are added. The mixture is heated for 5 hours with stirring and reflux. The reaction mixture is poured into 600 g of deionized water, and an aqueous alkali solution made from 18 g of sodium hydroxide and 150 g of water is added. The mixture is treated with 5 g of decolorizing charcoal for 2 hours at 40.degree. C. while stirring. The decolorizing carbon is then filtered off and acidified to pH 2.5 to 3.0 with 390 g of 10% sulfuric acid. The product is separated, washed with water until the wash water is neutral and dried at 7O 0 C. 152.9 g of a white, pale greenish powder are obtained (yield 96%); F.> 3O5 to 3O7 ° C (decomposition).
AnalysenwerteAnalysis values
Schwefelgehalt: 17,75% (theoretisch 17,68%).
Säuretiter: 99,6%.Sulfur content: 17.75% (theoretical 17.68%).
Acid titer: 99.6%.
4-Äthylmercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R1=R2 = H; R3=C2H5-)4-ethyl mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
(R 1 = R 2 = H; R 3 = C 2 H 5 -)
In ein 1-1-Reaktionsgefäß werden 150 g Methylglykol gegeben und durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet. Nach Abkühlen auf 30° C werden 11,1 g Natrium zugesetzt,150 g of methyl glycol are placed in a 1-1 reaction vessel given and dried by azeotropic distillation of about 10 percent by weight. After cooling down 11.1 g of sodium are added to 30 ° C,
und es wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlung auf 600C werden 47,5 g 3-Amino-4-cyan-pyrazol zugegeben. Weiter werden 27,3 g Äthylmercaptan zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 65 bis 700C erwärmt. Anschließend werden 100 g Formamid zugesetzt, und es wird unter Rühren und Rückfluß 7 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 g entsalztes Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das erhalteneand reflux for 30 minutes. After cooling to 60 0 C 47.5 g of 3-amino-4-cyano-pyrazole are added. Next 27.3 g of ethylmercaptan was added, and the mixture is heated for 2 hours with stirring at 65 to 70 0 C. 100 g of formamide are then added, and the mixture is heated with stirring and reflux for 7 hours. The reaction mixture is poured into 500 g of deionized water and the reaction product is separated off and washed with water. The received
Produkt wird aus einem Wasser-Äthanol-Gemisch (Gewichtsverhältnis 60:40) umkristallisiert und die heiße Lösung dabei mit Entfärbungskohle behandelt. Das Produkt wird anschließend abfiltriert und bei 7O0C getrocknet. Man erhält 75,2 g weiße Kristalle (Ausbeute 95%); F. 161 bis 163°C.Product is recrystallized from a water-ethanol mixture (weight ratio 60:40) and the hot solution is treated with decolorizing charcoal. The product is then filtered and dried at 7O 0 C. 75.2 g of white crystals are obtained (yield 95%); 161 to 163 ° C.
Analysenwerte
ίο Schwefelgchalt: 17,92% (theoretisch 17,77%).Analysis values
ίο Sulfur content: 17.92% (theoretically 17.77%).
409529/449409529/449
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