DE2065698B2 - Process for the preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4{3H)-pyrimidon und insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4{3H)-pyrim!don durch Umsetzung von jJ-Aminocrotonamid mit einem Ester einer organischen Säure.The invention relates to a process for the preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 {3H) -pyrimidone and in particular to a process for the preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 {3H) -pyrim! don by reacting jJ-aminocrotonamide with an ester of a organic acid.

Es ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten bekannt, bei welchem 0-Aminocrotonamid (I) mit einem organischen Säureanhydrid oderThere is a process for the preparation of pyrimidone derivatives known in which 0-aminocrotonamide (I) with an organic acid anhydride or

CH₃-C = CH-C=O NH₈ NH_H CH ₃ -C = CH-C = O NH ₈ NH _H

(D(D

einem organischen Säurehalogenid umgesetzt wird, um eine p-Acylaminoverbindung (II) herzustellen, mit welcher dann durch Erhitzen oder durch eine Alkalibehandlung ein Ringschluß vorgenommen wird, um ein Pyrimidonderivat (III) herzustellen (Tetsuzo Kato et al, Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, Band 87,Seite 955 [1967], und Band 89, Seite 4<iO [1969]). Dieses Verfahren läßt sich wie folgt darstellen:an organic acid halide is reacted to to produce a p-acylamino compound (II), which is then cyclized by heating or alkali treatment to form a To prepare pyrimidone derivative (III) (Tetsuzo Kato et al, Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, Volume 87, page 955 [1967], and Volume 89, page 4 [1969]). This procedure can be represented as follows:

+ (RCO)₃O oder RCOCI+ (RCO) ₃ O or RCOCI

HH
CC.
\\ C = OC = O ► CH₃-C► CH ₃ -C HH
CC.
Λ \ Λ \ \\
C=OC = O
II. CH₃-CCH ₃ -C NH₂ NH ₂ II.
N_s N _s YY II.
NHNH
// NHNH
\\ C=OC = O
II. \\ II.
RR. (III)(III) ^vc^{7 v} c ⁷
II. (II)(II) II.
RR.

Hierin bedeutet R Alkyl oder Aryl.Herein R is alkyl or aryl.

Dieses Verfahren besitzt jedoch die folgenden Nachteile: Die Säureanhydride oder Säurehalogenide, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden müssen, sind ziemlich teuer; das Verfahren selbst ist aufwendig, da es zwei Stufen umfaßt und die Gesamtausbeute ist niedrig. Da ein Lösungsmittel verwendet werden muß, ist auch die Abtrennung und Rückgewinnung des Lösungsmittels und einer als Nebenprodukt gebildeten Säure nach der Abtrennung des Reaktionsprodukts nötig.However, this method has the following disadvantages: The acid anhydrides or acid halides, which must be used as starting materials are quite expensive; the process itself is time-consuming, since it comprises two stages and the overall yield is low. Since a solvent must be used, is also the separation and recovery of the solvent and any formed as a by-product Acid required after the reaction product has been separated off.

Das Verfahren und die Ausbeute des erwähnten Verfahrens (Kato et al) sollen noch näher erläutert werdm: Die Acylierung von jS-Aminocrotonamid wird in Chloroform unter Verwendung von Isobuttersäureanhydrid als Acylierungsmittel während 1 Stunde unter Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt. Die Ausbeute der jS-Isobuttersäure-amin-Verbindung beträgt 62 Gew.-%. Nach der Isolierung wird die Acylverbindung mit einer 10%igen Natriummethylat-methanollösung erwärmt und der Ringschluß zum 2-Isopropylpyrimidon-derivat durchgeführt, das in einer Ausbeute von 75 Gew.-% erhalten wird. Damit beträgt die Gesamtausbeute an Pyrimidon 46 Gew.-%.The process and the yield of the process mentioned (Kato et al) will be explained in more detail werdm: The acylation of jS-aminocrotonamide is in chloroform using isobutyric anhydride as acylating agent for 1 hour Heating carried out under reflux. The yield of the isobutyric acid amine compound is 62% by weight. After isolation, the acyl compound is heated with a 10% sodium methylate methanol solution and the ring closure to the 2-isopropylpyrimidone derivative carried out, which in a yield of 75 wt .-% is obtained. The total yield of pyrimidone is thus 46% by weight.

Die Umsetzung von primären oder sekundären Aminen mit Carbonsäureestern als Acylierungsmittel ist bekannt (vgl. Weygand — Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst, 3. Auflage, LeipzigThe reaction of primary or secondary amines with carboxylic acid esters as acylating agents is known (see Weygand - Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst, 3rd edition, Leipzig 1964, Seiten 556 bis 558). Jedoch ist aus der Literatur ersichtlich (vgl. G. Stork et al, J. Am. Chem. Soc. 85, 207-222, und Kato et al, Chem. Pharm. Bull. 17 [91 1889—1895, 1969), daß aus jJ-Aminocrotonamid unter1964, pages 556 to 558). However, it can be seen from the literature (cf. G. Stork et al, J. Am. Chem. Soc. 85, 207-222, and Kato et al, Chem. Pharm. Bull. 17 [91 1889-1895, 1969) that from jJ-aminocrotonamide under

4-> Verwendung herkömmlicher Acylierungsmittel sich keine /J-N-Acylverbindungen herstellen lassen.4-> Using conventional acylating agents, no / J-N-acyl compounds can be produced.

Bei der von D. J. Brown, »The Pyrimidines«, 1962, Interscience Publishers, S. 87, beschriebenen Ringschlußreaktion in alkalischem Medium zu einemIn the case of D. J. Brown, "The Pyrimidines", 1962, Interscience Publishers, p. 87, described ring closure reaction in an alkaline medium to form a Pyrimidinkern handelt es sich um eine Ringschlußreaktion mit einer isolierten 0-Acylverbinüung.Pyrimidine nucleus is a ring closure reaction with an isolated 0-acyl compound.

Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon, bei welchem ein billiges Rohma-The aim of the invention is to create an improved process for the preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone, in which a cheap raw material

« terial verwendet wird, ein brauchbares Produkt in einer«Material is used, a usable product in one

Stufe erhalten werden kann, die Verwendung einesLevel can be obtained using a Lösungsmittels unnötig ist und eine hohe AusbeuteSolvent is unnecessary and a high yield

erzielt wird.is achieved.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zurThe invention is a method for

bo Herstellung von 2-Isopropyi-6-methyl-4(3H)-pyrimidon durch Acylierung von /J-Aminocrotonamid und anschließendem Ringschiuß unter Wasserabspaltung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 0-Aminocrotonamid mit mindestens 3 Mol Isobuttersäure-isobutylesterbo Preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone by acylation of / I-aminocrotonamide and subsequent ring union with elimination of water, the characterized in that 0-aminocrotonamide is used with at least 3 moles of isobutyl isobutyl ester

b5 in Gegenwart von 2 bis 4 Mol Natriumisobutylat wenigstens drei Stunden auf eine Temperatur zwischen 6O⁰C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt.b5 heated at least three hours at a temperature between 6O ⁰ C and the boiling temperature of the reaction mixture in the presence of 2 to 4 moles Natriumisobutylat.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch die folgende Formel darstellen:The process according to the invention can be represented by the following formula:

CH₃-C = CH-C=O
NH₂ NH₂ CH ₃ -C = CH-C = O
NH ₂ NH ₂

(D(D

+ RCO₂R'+ RCO ₂ R ' CH₃-CH ₃ - H
C
y \
» CH₁-C C = OH
C.
y \
"CH ₁ -CC = O (IV)(IV) N NH
\ /
C
I N NH
\ /
C.
I. CjH₇ CjH ₇ H
C
y \
-C C=O
I I H
C.
y \
-CC = O
II NH NH-,
\
C=ONH NH-,
\
C = O CjH₇ CjH ₇

(HI)(HI)

worin R und R' die Isopropyl- bzw. die Isobutyl-Gruppe bedeuten.where R and R 'are the isopropyl and isobutyl groups, respectively.

Die obige Reaktion verläuft jedoch nicht, wenn bei dem obenerwähnten bekannten Verfahren das Säureanhydrid oder das Säurehalogenid lediglich durch einen Ester einer organischen Säure ersetzt werden. Es wurde jedoch überraschend festgestellt, daß bei der Umsetzung von jJ-Aminocrotonamid mit dem Isobuttersäureisobutylester in Gegenwart von 2 bis 4 Mol Natriumisobutylat die Kondensationsreaktion und die Ringschlußreaktion gleichzeitig und sehr glatt in einer Stufe ablaufen.However, the above reaction does not proceed when the acid anhydride is used in the above-mentioned known method or the acid halide can only be replaced by an ester of an organic acid. It was However, it was surprisingly found that in the reaction of jJ-aminocrotonamide with the isobutyl isobutyl ester in the presence of 2 to 4 moles of sodium isobutoxide, the condensation reaction and the ring closure reaction run simultaneously and very smoothly in one stage.

Es ist nicht klar, über welchen Rt ^ktionsmechanismus das Natriumisobutylat den ALIaitf der Reaktion bewirkt, da jine Ester/Amid-Austauschreaktv ι dieser Art noch nicht bekannt ist. Es wird jedoch angenommen, daß ein sogenannter N-Acylierungsprozeß, der die erste Hälfte der vorliegenden Reaktion bildet, als Austauschreaktion zwischen dem Alkoholteil des Esters und dem Aminoteil des /f-Aminocrotonamids verläuft und die Wirkung des Natriumisobutylats bei der vorliegenden Reaktion der Wirkung eines Alkalikatalysators in einer Esteraustauschreaktion ähnlich istIt is not clear about which mechanism of action the sodium isobutylate causes the reaction, since there is still an ester / amide exchange reaction of this type is not known. It is believed, however, that a so-called N-acylation process, which is the first half of the present reaction forms, as an exchange reaction between the alcohol part of the ester and the amino part des / f-aminocrotonamide and the effect of the Sodium isobutylate in the present reaction has the effect of an alkali catalyst in an ester interchange reaction is similar

Es wird angenommen, daß eine aktive Zwischenverbindung, wie z. B.It is assumed that an active interconnection, such as e.g. B.

H
CH
C.

CH.,-C C-NH₂ CH., -C C -NH ₂

NHNaNHNa

existiert und daß das Natriumisobutylat zur Bildung der Verbindung beiträgt. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung durch die obigen Vermutungen über den Reaktionsmechanismus nicht beschränkt werden soll.exists and that the sodium isobutylate contributes to the formation of the compound. However, it should be noted that that the present invention by the above assumptions about the reaction mechanism is not should be restricted.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nun in der Folge näher erläutert.The method according to the invention will now be explained in more detail below.

Zur Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten Natriumisobutylats wird Isobutylalkohol verwendet, der Natriumisobutylat nicht merklich hydrolysiert und der wasserfrei herstellbar ist. Der Isobutylalkohol wird in einer ausreichenden Menge verwendet, so Haß das gesamte Natriummetall in das Natriumisobutylat übergeführt wird. Es ist möglich, für diesen Zweck eine überschüssige Menge Isobutylalkohol als inertes Lösungsmittel zu verwenden, wie dies in der FolgeIsobutyl alcohol is used to prepare the sodium isobutylate used according to the invention, which Sodium isobutylate is not noticeably hydrolyzed and which can be prepared anhydrous. The isobutyl alcohol is in When used in a sufficient amount, it will hate all of the sodium metal in the sodium isobutylate is convicted. It is possible to use an excess amount of isobutyl alcohol as the inert solvent for this purpose to use like this in the sequence

beschrieben wird, aber ein zu großer Überschuß ist unerwünscht, da hierdurch die Ausbeute verringert wird.is described, but too large an excess is undesirable because it reduces the yield will.

Um das jS-Aminocrotonamid in guter Ausbeute mitTo get the jS-aminocrotonamide in good yield

jo dem Isobuttersäure-isobutylester umzusetzen, werden erfindungsgemäß wenigstens 3 MoI Isobuttersäure-isobutylester und 2 bis 4 Mol Natriumisobutylat pro Mol /?-Aminocrotonamid verwendet.jo to implement the isobutyl isobutyl ester according to the invention at least 3 moles of isobutyl isobutyl ester and 2 to 4 moles of sodium isobutylate per mole /? - aminocrotonamide used.

Bei der Durchführung des Verfahrens wird Natriumisobutylat im Isobuttersäure-isobutylester gelöst oder es wird metallisches Natrium mit wasserfreiem Isobutylalkohol versetzt, um Natriumisobutylat herzustellen, worauf dann Isobuttersäure-isobutylester zugesetzt wird. Man kann auch wasserfreien Isobutylalkohol dem Isobuttersäure-isobutylester zusetzen und hierauf das Natriummetall zugeben. Man erhält auf diese Weise das im Isobuttersäure-isobutylester gelöste Natriumisobutylat. Dazu wird dann das JJ-Aminocrotonamid gegeben. Der Zusatz wird wegen der exothermen Reaktion unter Kühlen ausgeführt. Hierauf wird die Reaktion 3 Stunden oder mehr fortgesetzt, währenddessen das Reaktionssystem auf einer Temperatur von 60⁰C bis zum Siedepunkt gehalten wird.
Nach Beendigung der Reaktion kann das ProduktIn carrying out the process, sodium isobutylate is dissolved in isobutyl isobutyl ester or anhydrous isobutyl alcohol is added to metallic sodium to produce sodium isobutylate, and isobutyl isobutyl ester is then added. Anhydrous isobutyl alcohol can also be added to the isobutyl isobutyrate and the sodium metal can then be added. In this way, sodium isobutylate dissolved in isobutyl isobutyl ester is obtained. The JJ-aminocrotonamide is then added to this. The addition is carried out with cooling because of the exothermic reaction. The reaction is then continued for 3 hours or more while the reaction system is kept at a temperature of 60 ^° C. to the boiling point.
After the reaction has ended, the product can

-,o durch ein üblicher. Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise kann man das im Reaktionsgemisch vorliegende Natriumisobutylat mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, neutralisieren, das ausgefällte Salz abfiltrieren, die resultierende Mutterflüssigkeiit unter einem verringerten Druck zur Herstellung von rohen Kristallen konzentrieren und die rohen Kristalle aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Chloroform, Methanol, Äthanol oder dergleichen, Umkristallisieren.-, o by a usual. Procedure can be obtained. For example, the sodium isobutylate present in the reaction mixture can be mixed with an inorganic Acid such as B. hydrochloric acid, sulfuric acid or the like, neutralize, filter off the precipitated salt, the resulting mother liquor under a reduced pressure to produce crude crystals concentrate and remove the crude crystals from a suitable solvent, e.g. B. acetone, chloroform, Methanol, ethanol or the like, recrystallize.

ho Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert.ho The invention is illustrated by the following example explained in more detail.

Beispielexample

Herstellung von
^b) 2-Isopropyl-6-methyi-4(3H)-pyrimidonProduction of
^b) 2-Isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone

20 g metallisches Natrium wurden in 150 ml ¹ wasserfreiem Isobutanol aufgelöst, um eine Isobutanol-20 g of metallic sodium were dissolved in 150 ml of ¹ anhydrous isobutanol to obtain an isobutanol

lösung von Natriurmsobutylat herzustellen, 40 g ß-Aminocrotonamid und 300 g Isobutylisobutyrat wurden dann zugesetzt Das resultierende Geniisch wurde dann 5 Stunden unter Rühren auf Rückfluß erhitzt Nach Beendigung der Reaktion wurde das resultierende Reaktionsgemisch mit 10%jger wäßriger HCI neutralisiert worauf sich eine Konzentrierung durch Erhitzen unter vermindertem Druck und eine Extraktion mit Chloroform anschloß. Die aus der resultierenden Chloroformphase erhaltenen Kristalle vfurden aus Aceton umkristallisiertTo prepare a solution of sodium butylate, 40 g ß-aminocrotonamide and 300 g of isobutyl isobutyrate were then added. The resulting mixture was then refluxed with stirring for 5 hours At the end of the reaction, the resulting reaction mixture was neutralized with 10% aqueous HCl followed by concentration by heating under reduced pressure and extraction with Connected to chloroform. The crystals obtained from the resulting chloroform phase vfurden out Recrystallized acetone

Auf diese Weise wurden 51,8 g 2-IsopropyI-6-methyl-4(3H)-pyrimidon (farblose, nadeiförmige Kristalle) erhalten (Ausbeute 85,5%). Fp.l70bisl71°C.Thus, there was 51.8 g of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone (colorless, needle-shaped crystals) obtained (yield 85.5%). Mp 170-171 ° C.

Elementaranalyse (chemische Zusammensetzung CgH^ON?)Elemental analysis (chemical composition CgH ^ ON?)

Theoretisch: C 63,13, H 7,95, N 18,41%; gefunden: C 63,15, H 8,00, N 18,50%.Theoretical: C 63.13, H 7.95, N 18.41%; Found: C 63.15, H 8.00, N 18.50%.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon durch Acylierung von 0-Ami- nocrotonamid und anschließendem Ringschluß unterProcess for the preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone by acylation of 0-ami- nocrotonamide and subsequent ring closure under Wasserabspaltung, dadurch gekennzeichnet, daß man J3-Aminocrotonamid mit wenigstens 3MoI Isobutiersäure-isobutylester in Gegenwart von 2 bis 4 Mol Natriumisobutylat wenigstens drei Stunden auf eine Temperatur zwischen 60" C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhitztDehydration, characterized in that one J3-aminocrotonamide with at least 3MoI isobutyl isobutyl ester in the presence from 2 to 4 moles of sodium isobutylate to a temperature between 60 "C and the for at least three hours The boiling point of the reaction mixture is heated