DE2051801A1

DE2051801A1 - Verfahren zur Herstellung von 6 Amino methyldenvaten von Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE2051801A1
Application number: DE19702051801
Authority: DE
Inventors: Verlan Henry van Kalamazoo Mich Rheenen (V St A )
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1969-11-19
Filing date: 1970-10-22
Publication date: 1971-05-27
Also published as: NL7016741A; DE2051801C3; NL172451B; FR2073384B1; NL172451C; FR2073384A1; BE759145A; GB1271207A; US3580935A; CH567524A5; DE2051801B2; JPS5224015B1

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DfFL-CHEAA. WALTER BEIi

ALFRED HO:i'?ENER

DR. JUR. Di L-CHrM. M.-J. WOLFP

DR. JUiJ. I₁AiJS CHi,'. BcIL

623 FRANKFURT AM MAiN-HQCUII If) nirl1Q7ft

AoaoNSKAssea ~ ~·μ·, *U. UKi. 19/U

Unsere Ur. 16 621

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 6-Aminometh.ylderlvaten von Steroidverbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 3-Enoläther von 3-&etoc\ -e-CN-diiubstitO-aminomethyl-steroiden der Androstan-, 19-Norandrostan-, Pregnan-, 19-Norpregnan- und Spirostan-reihe mit folgender Konfiguration an den Ringen A und B des Steroidgerüsts:

III

109022/2265

1
In der obigen Formel bedeutet R einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, HydroxyalkyIreet mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, GycIoalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenetoffatomen, Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkarylrest mit einem Arylanteil mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit einem Alkylanteil mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert durch Arylgruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, und

2 -5
R und R , die voneinander unabhängig sind, stellen Methyl, einen Tertiär-Alkylrest, Aryl- oder Alkarylrest der oben definierten Art dar. Sas erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

H₂C « I, ^ _{a H}

9 X

2 5 ®

in der R und R^ die obige Bedeutung besitzen und £ die konjugierte Base einer starken Säure ist« mit einer entsprechenden Steroidverbindung mischt, die in den Ringen A und B des Steroidgerüsts folgende Struktur aufweist:

«ο ο*»*¹-

103322/2265

Der Androstanreihe gehören die Verbindungen mit folgendem Kohlenstoffgerüst an:

worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen entweder Binfach- oder Doppelbindungen sein können, wobei ferner Kohlenstoffatome und/oder andere Atome als Substituenten an dieses Kohlenstoffgerüst gebunden sein können.

Die 19-Norandrostanreihe umfaßt die Verbindungen, die sich von den Verbindungen der Androstanreihe durch das Fehlen der Methylgruppe C^n am Kohlenstoffatom 1o unterscheiden.

Die Pregnanreihe umfaßt die Verbindungen mit folgendem Kohlenstoffgerüst

109822/2265

worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen Einfach- oder Doppelbindungen sein können, wobei Kohlenstoffatom« und/oder andere Atome als Substituenten an dae obige Gerüst gebunden sein können

Die 19-Nor-Pregnanreihe umfaßt wiederum diejenigen Verbindungen, die eich von den Verbindungen der Pregnanreihe durch das Fehlen der Methylgruppe C^ am Kohlenstoffatom 1o des obigen Gerüste unterscheiden.

Die Spiroetanreihe umfaßt die Verbindungen mit dem Kohlenstoffgerüst :

109822/2265

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Deeyl, Undecyl und Dodecyl und die isomeren Formen davon. Bydroxyalkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise die Reste Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Hydroxy butyl, Hydroxypentyl, Hydroxyhexyl, Hydroxyheptyl, Hydroxyoctyl, Hydroxynonyl, Hydroxydecyl, Hyaroxyundecyl und Hydroxydodecyl und deren isomer· Formen. Beispiele für Cyclo- BUcjlreate der oben definierten Art sind die Reste Cyclopropyl, Cyclobutyl, Gyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Gyclooctyl, 2-MethylcycIobutyl, 2,3-Diäthylcyclobutyl, 4-PropylcycIobutyl, 3-Cyclopentylpropyl und dgl· Als Beispiele für Aryl^reste seien die Rest· Phenyl, Diphenyl, Naphthyl, Anthryl genannt, und als Beispiele für Alkarylreste die Reste Tolyl, Xylyl, 2,4,6-0?riäthylphenyl, 3-Butylxylyl, 5-Hexyltolyl, 2-Propyl-3-octylnaphthyl, 2-Pentyl-4-decylnaphthyl, 3-Decyl-5-anthryl und dgl.,

109822/2265

sowie isomere Formen davon. Beispiele für tertiäre Alkylreste sind der t-Butyl- und t-Amylrest und dgl., und für Aralkylreete die Reste Benayl, Phenäthyl, ot-Phenylpropyl, cX-Naphthylbutyl, ß-Anthrylpropyl und dgl. sowie die isomeren Formen davon.

Beispiele konjugierter Basen sind solche hinreichend starker Säuren, etwa:

θ ü O θ O θ Ο ΘΟ ö 0-G-Gl₅, O- C-C Cl₅, 0-C-CBr₅, 0-S-CH₅, PO₅ ,

θ θ -OSO₅H, OSO₂H und dgl.

Je stärker die Säure, desto schwächer ist die konjugierte Base, und ungekehrt·

Pie erfindungsgemäde Aminomethylierung ist auf Änoiische Derivate von 3-Eeto- Δ -steroiden allgemein anwendbar. Sie kann mit Erfolg angewandt werden auf Verbindungen der Androstan-, 19-Norandrostan-, 9ß»1oot-Androstan-, Pregnan-, 19-Norpregnan-, 9ß,1ο ex-Pregnan-, Spirost an-, Cholestan-, Ergostan- und Stigmas tan-reihen. Die oben erwähnten Ausgangsverbindungen können folgende Substituenten tragen:

Hydroxylgruppen und funktioneile Derivate davon in folgenden Stellungen des Steroidgerüsts: 1, 11, 12, 14, 15, 16, (einschließlich 16-Hydroxymethyl), 17, 18, 2o und 21 (einschließlich der Kondensationeprodukte von 16 oCf17<X-Glyoolen mit C arbony!verbindungen),

Carboxylgruppen beispielsweise an den Kohlenstoffatomen C^^,

°2o»

109822/226S

OWOINAL

2031801

Carbalkoxygruppen an den Kohlenstoffatomen C₁,, C₁₆ und C₁₇ oder in der Seitenkette,

Alkylgruppen nicht an den Kohlenstoffatomen C^ und C₆, aber insbesondere an den Kohlenstoffatomen C₂, C₁₁, C₁₆, C₁₇ und

Vinyl-, Allyl-, Alkinyl- und Halogenalkinylgruppen am Kohlenstoffatom 17»

Methylen- und Äthylidengruppan an den Kohlenstoffatomen C₁₁, C₁₇ und G₁₆-C₁₇,

Lacton-, Äther- und Spiroketalreste wie -O.CO.CH2~ stoff atom 17» Äthergruppen am Kohlenstoffatom 16 und als Brückenglieder zwischen den Kohlenstoffatomen 18 und 2o, ßpi roketalgruppen, wie sie beispielsweise im Dipsgenon und Spiro st an^ vor liegen,

Chlor-» Brom- oder Fluoratome an den Ringen C oder D oder an der Seitenkette,

ungesättigte Bindungen an den Kohlenstoffatomen C₁₄, C₁₆ und

Ketolgruppen an den Kohlenstoffatomen G_xJ^-ü^^* ^ci6"^G17* ^G17 ^G

2o
Epoxyda an

Corticoid-Seitenketten, die acyliert, diacyliert, mit Carbonyl verbindungen wie Formaldehyd oder Aceton (als 2,2-DiiaethO3qypropan) oder mit Estern wie Äthylorthoformiat, Äthylacetoacetat oder anderen funlctionellen Derivaten davon kondensiert sein können.

109822/2265

2031801 - θ -

Das erfindungsgemäße Verfahren kann zur 6-Aminomethylierung der 3-Enoläther (und deren Acy !.derivaten)/ 5-Keto-4-enen (I) eingesetzt werden, beispielsweise zur ö-Aminomet-hylierung der entsprechenden Derivate folgender Verbindungen:

Testosteron,

2-Methyltestoßteron,

17°*-Methyltestosteron,

9(11)-^ehydro-17 o^-methy!testosteron, 17CX -Propiny!testosteron,

17o< -Acyloxyprogesteron,

9(11 )-Dehydro-17 c^-acyloaqyprogesteron, 16-Methyl-17c^ -acyloxyprogesteron,

9(11)-Dehydro-16-methyl~17 oC-aeyloxyprogeeteron, 16-Methylen-17c<-acyloxyprogesteron, 9(11)-Dehydro-16-methylen—17cK -acyloxyprogesteron, 17°*-Acyloxy-iö-äthylidenprogesteron, 9(11 )-Dehydro-16 c>i,17c<-dimethylia»thylendioxyprogesteron, Cortison,

16-Methylcortison,

21-Methylcortison,

16-Methylencortison,

16 oC-Hydroxycortison und dessen (16c<,17o< )—Acetonid, Hydrocortison,

16-Methylhydrοcortison,

21-Methylhydrocortison,

16-Methylenhydrocortieon,

16o<-Hydro3cyhydrocortiBon und dessen (16o(,17<^ )-Acetonid,

17 O<,21-Dihydroxypregna-4,9(11)-di«n-3,2o-dion,

16-Methyl-17 CX ♦ 21-dihydroatygregna-4, 9(11)-di*n-$, 2o-dion, 21-Methyl~17 o<,21-dinydroxypr*gna-^_t9(11)-di*n-5,2o-dion, 16-Me chyl«n-17 O(,21»diaydroatypr«sna-4»9(11)-dien-3,2o-dion,

109822/2265

16 CX-Hydroxy-17 o<,21-dinydroxypregna-4,9(11 )-dien-3»2o-dion and dessen (1o,17)-Acetonid, 21-Fluor-17<2(-nydroxypregna-4,9(11)-dien-3»2o-dion und dessen (16,17)-Acetonid, 21-Fluor—17 pt-nydroxypregn-4-en-3 >11»2o-trion und dessen (16,17)-Acetonid, 21-Fluor-11,173<'-dinydroxypregn-4-en-3»2o-dion und dessen (16,17)-Acetonid, 21-Hydroxyprβ gna-4,17-dien-3-on, 11 -0:xo-21 -nydr oxypr β gna-4,17-dien-3-on, 11 ^i-Dihydroxypregna-^^-dien-J-on, 9(11)-Dehydro-21-nydroxypregna-4,17-dien-3-on, 5-0xopregna-4,17-dien-21-carbonsäure (Beter), 3,11-Dioxopregna-4,17-dien-21-carbonsäure (Ester), 11-äydroxy-3-oxopregna-4,17-dien-21-carbonsäure (ÜJster), 9(11)-Denydro-3-oxopregna-4,17-dien-21-carbonsäure (Ester), 21-Fluor-17O<-acyloxyprogeeteron, Progesteron, 16-Methylprogesteron, 11-Oxoprogesteron, y(11)-Denydroprogesteron, 21-Metnylpro ge steron,

17C/-Hydroxy-progeeteron, ,

11 o<- und Hß-ljydroxy-progesteron, * ™

3t11-Dioxopregna-1,4,17-trien-21-carbonsäure (Ester), 3t17-Dioxoandrost-4-βη, 3-oxo-11ß,21-dihydroxypregna-4,17(2o)-dien, 3-üxo-11ß,21-diliydroxypregnaTit^/*-»17(2o)-trien, Diosgenon,

17 0(-Cyan-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on, 16-Metnyl-16,17-d*hyciroprogest#ron, 16-Cyan-progesteron, Ib-Carbalicoxyprogeeteron,

©AD

109822/2265

16-Hydroxymethylprogesteron,

3-(3-Oxo—17ß-hydroxyandroet-4-en-17^c^ -yl)propioneäure, 21-Pluorprogesteron,

Testololaceton der

16-Fluor-corticoide und der

9 (X-Fluor-derivate der obigen 11ß-Hydroxy- und 11-Ketosteroide.

Es let eine in der Steroidchemie bekannte Tatsache, daß die Einführung einer 6-Methylgruppe in ein Steroidmolekül der so methylierten Verbindung häufig eine merkliche biologische Aktivität verleiht. Si· nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen 6~(N-dieubetit.)-rAminoiaethyleteroide (III) können daher als Zwischenprodukte aur Herstellung der 6-Methylsteroide gemäß folgenden Verfahren (siehe Tetrahedron 21, 569) verwendet werden:

(1) Alkylieren der tertiären Aminogruppe mit einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid oder Dimethylsulfat mit anschließender Eliminierung des Beste unter Bildung eines 6-Methylenderivats, das mit Palladium auf Kohle sum entsprechenden 6-Methylsteroid hydriert werden kann·

(2) Herstellung des N-Ootyds aus dem entsprechenden tertiären Amin (durch Umsetzen mit Wasserstoffperoxid), mit anschliessendor Eliminierung und Hydrierung wie unter (1) beschrieben.

Hydrogenolyse der Aminogruppe mit Raney-Nickel oder mit Palladium auf Kohle in Cyclohexan unfcrdirekter Bildung der 6-MethyIverbindung·

Sämtliche LAusgangsverbindungen der Formel II können naoh dem in Jt Amer. Chem. ßoo. 9o, 5623 beschriebenen Verfahren herge stellt werden. Sie Ausgangsmaterialien II können aus den ent»

109822/2265

BAD ORIGINAL

sprechenden N-Oxyden des jeweiligen tertiären Amins durch. Mischen mit einem organischen Säureanhydrid (z.B. Trifluoressigsäureanhydrid, Trichloressigsäureanhydrid, Acetanhydrid und dgl.) oder einem anorganischen Säureanhydrid (z.B. Schwefeldioxyd, SchweJSltrioxyd, Phosphorpentoxyd oder dgl.) gebildet werden. Arbeitet man nach dem Verfahren von J. Amer. Ghem. Soc. 9o, 562$, jedoch unter Ersatz des Trimethylaminoxyds und des Trifluoressigsäureanhydride durch andere N-Oxyde und andere Säureanhydride, wie z.B.

(1) Trimethylaminoxyd und Trichloreesigsäureanhydrid,

(2) Trimethylaminoxyd und Schwefeltrioxyd, ™

(3) Methyl-diphenylaminoxyd und Tribromessigsäureanhydrid,

(4) Dimethylphenylaminoxyd und Schwefeldioxyd,

(5) Methyl-di-t-butyl—aminoxyd und Irifluoressigsäureanhydrid und dgl., so erhält man

(1) N, N-Diiaethyl-formaldimmonium-trichloracetat,

(2) Ν,Ν-Dimethyl-formaldimmonium-sulfat,

(3 ) N,N-Diphenyl-formaldimmonium-tribromacetat,

(4) li-Methyl-N-^)henyl-formaldimmonium-sulfit baw.

(5) N,K-3)i-t-butyl-formaldimmonium-trifluoracetat.

Zahlreiche Reagentien der Formel II eignen sich zur Einführung ä einer 6-Methylgruppe in das Steroidgerüst, beispielsweise Verbindungen vom Typus

H₂C - N '

θ-X

109822/2265

2 5

In der obigen Formel bedeuten R und W voneinander unabhängige Reste in Form von Methyl, tertiären Alkylresten, Aryl- oder Alkarylresten, während X die konjugierte Base einer hinreichend starken Säure ist, z.B.

j O _ΘΟ _ΘΟ _ΘΟ _Q.

0-C-CF_x, O-C-C Cl_x, 0-C-CBr_x, 0-C-CH_x, PO_x ,

θ 9
OSO_xH, OSU₂H und dgl.

2 5 2

Bestehen R und R"^ beide aus Arylresten, oder ist R ein Arylrest und R^ ein iiethylrest, so erhält man ein besonders erwünschtes Produkt der Formel III, aus dem durch Behandlung mit verdünnter Säure direkt ein 6-Methylensteroid gebildet werden kann.

Sie oben skizzierte Methode kann nicht nur zur Einführung des Methylrests, sondern auch zur Einführung anderer Reste verwendet werden. Beispieleweise erhält man mit einem Reagens der Formel

H²

Y y/

HC-H II'

θ
X

in 6-6tellung die Gruppierung CH₂GOOH, wenn Y eine Carboxylgruppe iet, die Gruppierung CH₂COOalkyl_fw*an Y ein Garboalkoxy-

109822/2265

" ^:' "O ORIGINAL INSPECTED

rest ist, eine Äthylgruppe, wenn Y Methyl ist, und eine Benaylgruppe, wenn X ein Phenylrest ist.

Die Herstellung der Reagentien der Formel II' kann auf verschiedene Weise erfolgen, z.B. gemäß:

1. Metallion (z.B. Fe )-Oxydation von

HOOG-C-K

H N

HOOC-C-N-O θ

(J.Am.Chem.ßoc. 79, 262o)

2. Metallion (a.B. Fe )-Oxydation von

II

Bei der Durchführung d·· erfindungggemäßen Verfahren«

(II + I —> III) wird eine Verbindung der Formel II, vorauge weiee in einem Löaungeuittel wie Chloroform, Methylenchlorid

109822/2266

ORIGINAL INSPECTED

oder Äthylendichlorid oder einem Gemisch davon, langsam (vorzugsweise unter Mischen) au einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem der obigen Lösungsmittel, zugesetzt. Der Zusatz der Verbindung der Formel II sollte langsam erfolgen, wobei etwa 1 bis 2 Stunden erforderlich sind. Das Molverhältnis zwischen Verbindung II und Verbindung I kann variiert werden, wobei Verhältnisse von etwa 1:1 bis etwa 2:1 befriedigend sind und Verhältnisse von 1,5:1 gewöhnlich bevorzugt werden. Für die Umsetzung von Reagens II mit dem Ausgangssteroid I geeignete Temperaturen liegen zwischen etwa -3ο und etwa +2o C. de wurde gefunden, daß die Reaktion nach dem Zusatz des gesamten Reagens II afurn Ausgangssteroid I beendet ist. Weiteres Stehenlassen des Reaktionsgemische nach beendeter Zugabe verschlechtert die Ausbeute an Produkt III nicht. Das bei der Umsetzung gebildete 6-(N-disubstit.)-Aminomethylsteroid III kann leicht und in hoher Ausbeut· in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemiach isoliert werden, beispielsweise indem man das Gemisch in eine Natriumcarbonatlösung oder eine neutrale Pufferlösung gieSBt, mit einem !lösungsmittel (etwa Methylenchlorid) extrahiert, den Extrakt trocknet und zur Trockene eindampft. Das so erhaltene Produkt III kann ohne weitere Reinigung zur Herstellung von b-Methylateroiden eingesetzt werden, beispielsweise in einem der vorstehend erwähnten, bekannten Verfahren.

Es wurde gefunden, daß bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens die Ausbeute an 6-(N-disubstit. )-Aminomethylsteroid III duroli Zusatz einer Säure, deren Anion identisch ist mit dem Anion % der entsprechenden Verbindung der Formel II, zum Ausgangsmaterial I vor dem Vermisohen mit der Verbindung II wesentlich gesteigert werden kann. Beispielsweise erhält man

109822/2266

ORIGINAL INSPECTED

20S1801

bei Zusatz vQn 1oo mg Trifluoressigsäure zu 1 g 17c* -Eydroxy-3-methoxy-3,5-pregnaaien-2o-on-17-acetat (I) in einem Lösungsmittel vor dem Zusatz von o,9 g N,N-Dimethyl~formaldimmonium-trifluoracetat (II) in einem Lösungsmittel eine verbesserte Ausbeute (9o% der Theorie) an ö-Dimethylaminomethyl-i?^- hydroxy-3-methoxy-3, 5-pre6aadien-2o-on-17-acetat (III).

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens muß nicht unbedingt ein Reagens der Formel II mit der Verbindung I umgesetzt werden. Anstelle der Verbindung II kann man auch ein Vorprodukt, nämlich das entsprechende H-Oxyd II¹ verwenden und dieses vermischen mit (1) einem ßteroid-3-enolather I, (2) einer starken Säure (z.B. Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Iribromessigsäure, Methaphosphorsäure, schwefliger oder Schwefelsäure oder dgl.) und (3) dem Anhydrid der starken Säure; dabei erhält man den entsprechenden 3--&noläther eines 3-£eto- A^Z|"-6-(l'i-disubstit.)-Aminomethylsteroids (III). Offenbar wird der N-disubstituierte Formaldimmoniumsäureester II in situ gebildet. Die Molverhältnisse zwischen den Verbindungen der Formel II¹ und I können ebenfalls variiert werden, wobei Molverhältnisse von etwa 1:1 bis zu etwa 2:1 befriedigend sind und Verhältnisse von 1,5:1 gewöhnlich bevorzugt werden. Pro Mol Ausgangssteroid I werden etwa o,o1 bis etwa o,1 Mol der starken Säure und etwa 1 bis 2 Mol des Säureanhydride verwendet. Geeignete Lösungemittel für die Verbindungen der Formeln II' und I sind z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylendichlorid und Gemische davon. Als Lösungsmittel für Säure und Anhydrid bevorzugt man Methylenchlorid. Die übrigen Reaktionsbedingungen (z.B. Temperatur, Reaktionszeit und dgl.) sind identisch mit den Bedingungen, die vorstehend für die Umsetzung der Verbindungen II und I beschrieben wurden.

109822/2265 ong«^ inspected

20S1801

Beispiel 1

6-Dimathylaminome thyl-17 c< -acet oxy-3-methoxy-»315-pregnadien-2o-on

Zu 1 g 17c<-Acetoxy-3-metJioxy-3,5-pregnadien-2o-on (I) in 25 ml Chloroform von -5°C werden o,9 g N,N-Dimethyl-formaldimmonium-trifluoracetat (II) (hergestellt gemäß J.Am.Chem.Soc. 9o, 5623) in 1o ml Chloroform im Verlauf von etwa 6o Minuten zugetropft. Weitere 5 ml Chloroform + 5 ml Methylenchlorid werden zugegeben, um daß Salz II vollständig zu lösen* Das Reaictionsgemisch wird dann etwa 5 Stunden lang zwischen etwa 0 und -5 C gehalten und danach etwa 15 Stunden lang im Gefrierschrank aufbewahrt. Dann wird das Gemisch in eine Natriumcarbonat lösung gegossen, niese wird mit Mechylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei man in hoher Ausbeute das ö-Dimethylaminomethyl-i?^- acetoxy-3-methoxy-3,5-pregnadien-2o-on (III) erhält. NMR-Spektrum (CD Cl₅): 4o(3H), 59(3H), 121(3H), 124(3H), 132(6H), 175(2H), 218(3H), 339(1H) CPS; A^^heno1 251

(€- 2o 000); V ^i^oroform 1730, 1715 (Schulter), 1648, 1O20⁰*-¹.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Jedoch unter Zusatz von I00 mg Trifluoressigsäure zur Chloroformlösung des 17CX-Acetoxy-3-methoxy-5,5-pregnadien-2o-ons, so erhält man die Titelverbindung in verbesserter Ausbeute (9o% der Theorie).

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Verwendung anderer Auegangsverbindungen der Formel II wie

109822/2265

ORIGINAL INSPECTED

(1) IMY-Di-t-butyl-formaldimiaonium-tribromacetat,

(2) N-Phenyl-N-naphtlayl-formaldimmoiiium-sulfat,

(3) Ν,Ν-Mphenyl-formaldiiamonium-sulfit,

(4) M,N-Dinaphthyl-formaldimmonium-trifluoracetat,

(5) N-Methyl-N-phenyl-formaldimmonium-trifluoracetat,

(6 ) N-Me thy 1-.N-2,4,6-t ritt Jay lpjaenyl-f ormaldimmonium-tribromacetat,

(7) li-t-Amyl-N-xylyl-formaldimmonium-triciiloracetat,

(8) Ν-Nitropiienyl-Ii-tolyl-formaldimmonium-sulfat,

(9) N-AntJiryl-ii-(2-propyl-4-decyl)napJithyl-formaldimaionium-

sulfit, ä

(1 ο )N-Phenyl-N-t-butyl-f ormaldimmonium-trif luoracetat (II) oder dgl., so ernält man die Verbindungen

(1) 6-M-t-butylaminometnyl-,

(2) ö-CN-Phenyl-N-naptnylaminomethyl)-,

(3) 6-Diphenylaminomethyl-,
(4·) 6~Dinaphti3ylaminomethyl-,

(5) 6-(N-Methy1-N-phenylaminometnyl)-, (6 ) 6-^fN-Methyl-JST-( 2,4,6-triäthylpheny 1) aminometnyl7~,

(7) 6-(N-t-Amyl-ii-xylylaminometnyl)—,

(8) 6-(N-Mtrophenyl-N-tolylaminometnyl) -,

( 9 ) 6-^~N-Antnryl-N—( 2-propyl-4-decylnaphtnyl) aminomethyl7~

bzw. ' *

(1 ο )6-(N-Phenyl-N-t-butylaminome thyl)-^!17 c* 3,5-pregnadien-2o-on.

Beispiel 2

e-Minethylatainomethyl-17 <X ₁2o: 2o, 21 - 3 < 5-pregnadien-11 -»on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter

109822/22 65 original inspecteo

Ersatz der Auegangsmaterialien durch 17o(,2o:2o,21-Bismethyleiidioxy--3-ätlioxy-3,5-pregmadien-11-on (I) und Ν,N-Dimethyl—formaldimmonium—tribromacetat (II)_t so erhält man die Tite!Verbindung.

Beispiel 3

6-Dimathylamino-1 ^-dimethoxy-^IIB.I? ot ,21-trihydro:xy-3₁5-pregnatrien-2o-on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter ISrsatz der Ausgangsmaterialien durch. 1,3—Dimethoxy-11ji,17c4 , 21-trihydroxy-3,5-pr©gnatrien-2o-on (I) und Μ,ϋί-Dimetnylformaldimmonium-trifluoracetat (II), so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 4

6-(N-Me thy l~H-phenylaiainome thy 1) -3 - ( ü-hydroxy-äthoxy ) -17 o< -

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 3-(ß-hydroxyät?hoxy)-17o(-acetoxy-16-methylen-3,5-pregnadien-2o-on (I) und N-Methyl-N-phenyl-formaldimmonium-trichloracetat (II), so erhält man die Titelverbindung.

Arbeitet man nach, dem Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Zueata von 1oo mg Sssigsäure zum Steroid-Ausgangsmaterial, so wird die Ausbeute an 6-(N-Methyl-N-ph.enylaminomethyl)-3-() -J» 5-pregnadien-2o-

109822/2268

ORIGINAL INSPECTED

2ÖS1801

on erhöht.

Beispiel 5

6-Di-t-batylaniinomethyl-3~bengiylo3gr-16 o< ,17 CX -isopropylidendioxy-3«5-preKnadien-2o-on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, Jedoch unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 3-Benzyloxy-16 0(,17<X-isopropylidenoxy-3»5-pregnadien-2o-on (I) und N,N-Di-t-butylformaldimmonium-sulfit (II), so erhält man die Tite!verbindung

Beispiel 6

phenylpropyloxy )-17C\-JPeth3rl-17^-hycLroxy-3«$-andro st adien-17-propionat

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 jedoch unter ülrsatz der Ausgangsmaterialien durch 3~(3'-Phenylpropyloxy)-

17(Χ-methy 1-17ß-hydro3qy-3,5-androstadien-17-propionat (I) und ä

W-Methyl-ü-3,4-5-tripropylphenyl-formaldimmonium-sulfat (II), so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 7

6- ( H-Anthry l-N-phenylaminomethyl) -3-cyc lopropyloxy-17ß-hydro3ty 3«5-androstadien

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter

109822/2 26 5 ORlG₁NAL INSPECTED

2ÖS1801

- 2ο -

satz der Ausgangsmaterialien durch. J-hydroxy-3,5-androStadien (I) und N-Anthryl-N-phenyl-formaldimmonium-metaphosphat (II), so erhält man die Titel verbindung.

Beispiel 8

6-(fl-Nitrophenyl-N-:xylylaminomethyl )-3- (ß-hydroxyheptoxy)~ 17Q( ,21-dihydroxy-$,5-pregnadian-11,2o-dion-17-acetat

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 3-(ß-Hydroxyheptoxy)-17o^,21-dihydroxy-3,5-pregnadien-11,2o-dion-17-acetat (I) und N-Nitrophenyl-W-xylyl-formaldimmonium-trichloracetat (II), so erhält man die Tite!verbindung·

Beispiel 9

6-Dimethylaminomethyl-3-butoxy-$ ,3*17 (2o)-preftnatrien-21 carbonsäurearylester

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, Jedoch, unter Brsatz der Ausgangematerialien durch 3-Butoxy-3,5,17(2o)-pregnatrien-21~carbonsäureäthylester (I) und Ν,Ν-DimethylformaldimmoniujQ-trifluoracetat (II), so erhält man die Titelverbindung.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 9» jedoch unter Zusatz von 1oo mg Trifluoressigsäure zum Steroid-Ausgangsmaterial, so erhält man die Titelverbindung in verbesserter Ausbeute .

^{3 8 2 2} I ^{2 2} ^{6 S} ORlG₁NAL

Beispiel 10

6-(I^rPhenyl-:N-anthrylaminomethyl )—19-

hydroxy-3, ^-androstadien-^-acetat

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter jirsatz der Ausgangsmaterialien durch 19-Wor-3-äthoxy-17^- hydroxy-$,5-androstadien-17~acetat (I) und W-phenyl-ii—anthrylformaldimmonium-sulfat (II), so erhält man die Tite!verbindung.

Beispiel 11

o-Di-t-butylaminomethyl-1j~nor-g--cyclopentyloxy-17ß-hydroxy- 17 CX -äthinyl-3,5-androst adien

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 19-Nor-3-cyclopentyloxy-17ii-hydroxy-17 (X-äthinyl-3» 5-androst adien (I) und Ν,ϊϊ-Di-tbutyl-formaldimmonium-acetat (II), so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 12

6-(i^-iJitrophenyl-N-ocylylaminome thyl ) -3 17 °(-(1-propinyl)-315-andro st adien~17-propionat

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2 jedoch unter Ersatz der Auegangematerialien durch 3-Äthoxy-17ß-hydroxy-17 c^-(1-propinyl)-3,5-androstadien-17-propionat (I) und N-Nitrophenyl-N-xylyl-formaldimaonium-trifluoracetat (II) _% so erhält man die Tite!verbindung.

109822/2265

2G51801

Beispiel 13

pregnadien-2o-on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter üJrsatz der Auegangsmaterialien durch 19-Nor-3-hexyloxy-3»5-pregBBdien-2o-on (I) und N-Methyl-N-naphthyl-formaldimmoniumaulfit (XI), so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 14 ,

6-/~N-t-Amy 1-N- (2,4,6—trime thy !phenyl) aminome thy l^-^-benzy loxy-17B-hydroxy-17c><-äthyl-3,5-androstadien-17-ac«tat

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter ürsatz der Auegangsmaterialien durch 3-Ben»yloxy—17ß-hydroxy-17 (X-äthyl-3»5-androstadien-17-acetat (I) und N-t-Amyl-35i-2,4,6-trimethylphenyl—formaldimmonium-tribromacetat (II), so erhält man die Titelverbindung.

geispiel 15

e-Dinaphthylaminomethyl-^-äthoxy-p»3—^androstadien-17-on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Ausgangamaterialien durch ^-Äthoxy-^t^-androetadi 17-on (I) und Ν,Ν-Dinaphthyl-formaldimmonium-sulfat (II), so erhält man die Titelverbindung.

109822/2265

2D51801

Beispiel 16

6-/~N~Me thyl-ff-( 2₁7-dimethylnaphthyl) aminomethyl7-3-cyo lohexyloxy-11 ß, 17 c<, 21 -trihydroxy-^ , 5-preKnaaiert-2o-on--2^/l -acetat

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch, unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch J5-Cyclohe:xyloxy-11ß,17 <X» 21 -trihydro:xy-3,5-pregnadien-2o-on-21 -acetat (I) und N-Methy 1-N-2,7-dimethylnaphthyl-formaldiiamonium-acetat (II), so erhält λ man die Tite!verbindung.

Beispiel 17

6»-/~N-Phenyl-N-(1 -methyl—7-isopropylnaphthyl) -aminome thyl7-3- me thO3ty-11 ß, 17 c^-dihydroxy-21 -me thy 1-3 ■> 3-preKnadien-2o-on

Arbeitet man nach, dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 3-Methoxy-11J,17 <X,dihydroxy-21-methyl-3,5-pregnadien-2o-on (I) und N-Phenyl-li-(1-methyl-7-isopropyl)naphthyl-formaldimmonium-trifluoracetat (II),

so erhält man die Titelverbindung. "

Beispiel 18

6-(N-t-Butyl"K-tolylaminomethyl)-3-butoxy-16 g(_t16 0(-epoxy-3»5 pregnadien-2o-on

Arbeitet man nach, dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 3-Butoxy-16 O(,170C-epo;xy-

109822/2265

3,5-p3?egnadien-2o-on (I) und N-t-Butyl-N-tolyl-formaldimmonium-Bulfat (II), so erhält man. die Titelverbindung.

Baispiel 19

6-(N-|iitrophenyl-H-3cylylaminometnyl)-3-ät]ioxy-21 ~t luor-17 C< -hydroxy-^,5-pregnadien-2o—on-17-acetat

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, Jedoch unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 3-lthoxy-21-fluor~17C< hydroxy-3_t5-prebⁿed.ien-2o-on-17~*acetat (I) ^]JJ^ N-Nitrophenyl-N—xylyl-formaldimmonium-trichloracetat (II), so erhält man die Tite!verbindung.

Beispiel 2o

6-Dimathylaminome thyl- j-butoaty-i 1 ß, 21 --dihydroxy-^, ^-pregnadien-2o-on-21-acetat

Arbeitet man nach dam Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 3-Butoxy-11ß,21-dihydroxy-3,5-pregnadien-2o~on-21-acetat (I) und Ν,Ν-Dimethyl-formaldimmonium-trifluoracetat (II), so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 21

6-Diphenylmainomethyl-j-äthoxy-2 C^-methy1-113,17 «21-trihydroxy-3,3-preKnadien-2o--on-21-acetat

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, Jedoch unter

109822/2265

ürsatz der Aasgangsmaterialien durch 2C<-Methyl-11ß,17 »21-. trihydroxy-5_i5-pregnadien-2o-on-21-acetat (I) und ii,ii-Biphenylformaldimmoniuin-tribroiaacetat (II), so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 22

6~(N-Phenyl-I!J--anthrylaminomethyl)-3-iiaphthoxy-16o(-inethyl-3,5-preKnadien-2o-on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, Jedoch unter Ersatz der Ausgangematerialien durch 3-Waphthoxy-16C><-methyl-3,5-pi"ögnadien-2o-on (.1) und H-Phenyl-N-anthryl-formaldimmoniumtrichloracetat (II), so erhält man die Titelverbindung.

Arbeitet man nach dem "Verfahren von Beispiel 22, jedoch unter Zusatz von 1oo mg Trichloressigsäure zur Steroid-Ausgangeverbindung, so erhält man die Titelverbindung in verbesserter Ausbeute.

Beispiel 23

6-Diiaethylaminomethyl-3-anthrylO3Ey~16--m8ti3yl-3«5t16-»pregna~ trien-2o-on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, Jedoch unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 3-Anthi?ylo:xy-16-methyl-3,5»16-pregnatrien-2o-on (I) und Ν,ίί-Dimethyl-formaldiiiimoniumsulfat (II), so erhält man die Tite!verbindung.

109822/2265

- 26 Beispiel 24

6-(ISf-Methyl-N-phenylaminomathy 1) -3~pheno:gr-9 (X-f luor-11 ß, 17 o<» 21-trihydroxy-3 % 3-preKnadien-2o~on-21-acetat

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 3-Pheno:xy-9 &-f luor-11ß,17 C*,21-trihydroxy-3,5-pregnadien-2o-on-21-acetat (I) und W-Methyl-N-phenyl-formaldimmonium-Bulfit (II), so erhält man die Titelverbindung.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 24, jedoch unter Zusatz von 1oo mg schwefliger Säure zum Steroid-Ausgangsmaterial, so erhält man dia Titelverbindung in verbesserter Ausbeute.

Beispiel 25

6-Dimethylaminomethyl~10(,3-dimath03cy-11--oxo-3%5«17(2o)-»cispre gnatrien-21-c arbonsäuremethyle ater

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Auegangsmaterialien durch 1 O(,3-Dimethoaty~11-oxo-3,5»17(2o)-cie-pregnatrien-21-carbonsäurejaethylester (I) und N^N-Dimethyl-formaldimmonium-trifluoracetat (II), so erhält man die Titelverbindung·

Beispiel 2$

6-(N-Nitrophenyl-N-naphthylaminpmethyl )-ft-butoxy-17 o<«21- dlhydroxy~3 * 5 »9(11 )-^r<gaatrien-2o--on--2i-e.cetat

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter

109822/2265

Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 5-Batoxy~17°^ »21 — dihydroxy~3,5,y(11)-pregnatrien-2o-on-21-acetat (I) und N-Nitrophenyl-N—naphthyl-formaldiimonium-tribromacetat (II), so erbat man die Tite!verbindung.

Beispiel 27

6-K, N-Diphenylauiinome thy 1-3 -methoxy-11 Δ , 17 CX, 21 -trihydroxy-3, ^-preKnadien-2o-on-17 »21-acetonid

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter ürsatz der Ausgangsmaterialien durch 3-i«iethoxy-11ß,17 &»21-trihydroxy-5,5-pregnadien-2o~on-17O< ,21-acetonid (I) und N,N-Diphenyl-formaldimmonium-trichloracetat (II), so erhält man die Tite!verbindung.

Beispiel 28

6-DimethylaiBinomethyl-3-äthoxy-2$D-fipirosta-3«5-cLien

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Ausgangematerialien durch 3-Äthoxy-25D-spIrosta-3i5-cLien (I) und NjN-Dimethyl-formaldimmonium-trifluoracetat (II), so erhält man die Tite!verbindung.

Beispiel 29

6-/l-Phenyl-N-2-äthylnaphthy1)aminomethyl7-3-phenoxy-17 C^ ₁21- ■ me thoxyme thylendioxy-3«5-prep;nadien-11, 2o~dion

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter

109822/2265

Ersatz der Auegangsmaterialien durch 3-3?ii*3aoxy-1?c^ ,21-

(I) und I-

Phenyl-N-2-äthylnaphthyl-formaldimmonium—tribirom&cetat (II) » so erhält man die Tite!verbindung.

Beispiel 3o

^-3-cycIopentyl-

y-17ß-hydro:iy-17o^ - vioy 1-3 » 3~ saadro st ad ten-17-

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2» jedoch unter Sreatz der AusgangBmaterialien durch J-Cyclopentyloxy-iyßhydroxy-170^-vinyl~3_t5--androstadien--17-propionat (I) und K-2-Äthylphenyl—ii-J-butylpheriyl-formaldiiamonium-trichlorÄcataii (II), so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 31

6-(N-Phenyl-Iif-nitrophenyliuainomethyl)-3-äthoxy--2oÜ-hydro3ty- $ _?^-presnadien-20-acetat

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, Jedoch unter Breata der Ausgangsmaterialien durch 3-Äthoxy-2oß-hydroxy-3,5-pregnadien-2o-acetat (I) und Ä-Phenyl-N-nitrophenjlformaldimmonium-trichloracetat (II)» so erhält man die Titelverbindung .

Beispiel 32

6-(N-Methyl-H-^enylaainometh.Tl) -3~C3-propy !phenoxy )-3 * 5- -i 8-c ar bonsäur· (18—5?2o) lactoa

109822/2265

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter üirsatz der Ausgangsmaterialien durch 3-(3-Propy!phenoxy)-3,5-pregnadien-18-carbonsäure (18—?>2o)-lacton (I) und N-Methyl-N-phenyl-formaldimmonium-sulfat (II), so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 33

6~(N-Anthryl-N-naphthylaminomethyl)-3-'butoxy~16cyC-cyan~3 % 5-pregnadien-2o-on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter üJrsatz der Ausgangsmaterialien durch 3-Butoxy-160£-cyan-3»5-pregnadien-2o-on (I) und N-Anthryl-N-naphthyl-formaldimmoniumsulfit (II), so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 34-

6-Diphenylaminome thyl~3-methO3{y-16 o<£, 17 o^-cyclomethylen-3» 5- pregnadien—2o~on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 3-Methoxy-iöoCji?o(-eyelomethylen-3,5~pregnadien-2o-on (I) und Ν,Ν-Diphdnyl-formaldimmoniuiu-trifluoracetat (II), so erhält man die Titelvorbindung.

Beispiel 35

6-( Uf-Haphthyl-N-nitrophenylaminome thyl) ~3-butoxy--17-homo-3«5-androstadien-17-on

Arbeitet man nach dom Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter

109822/2265

- 3ο -

ürsatz der Aasgangsmaterialien durch 3-BUtOXy-I7-oxa-D-nomo-3,5-androstadien-17-OB· (I) u^cL N-Naphthyl-ii-nitrophenyl-formaldimmonium-tribromacetat (II), so erhält man die Titelverbindung .

Beispiel 36

e-Mtolylaminomethyl-^-tolyloxy-i^ o(-hydroxy-? % 5-preKnadien-2o-on-15-acetat

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Ausgangematerialien durch 3-Tolyloxy-15°^-iiycLroxy-3»5-pregnadien-2o-on-15-ace'fcat (I) und Η,Ν-Ditolyl-foriaaldimmonium-trichloracetat (II), so erhält man die Tite!verbindung.

Beispiel 37

6-(N-Anthry1-N-xyIylaminomathy1)-3-(ß-äthoxyäthyoxy)-hydroxy-3 t

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der Auegangematerialien durch 3-(ß-Äthoxyäthoxy)-17ßhydroxy-3,5-endrostadien-17-acetat (I) und N-Anthryl-N-xylylem±Ä»Ä«#Jayl formaldimmonium-tribromacetat (II), so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 38

6-(N-t-Butyl-lif-naphthylaminomathyI)-3~prupoxy-9Ü«1o ⁰^ -pregna* 3»5~dien-2o--on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2« jedoch unter

109822/2265

Ersatz der Ausgangsmaterialien durch 3-Propoxy-9ß»1ooi-pregna-3,5-dien-2o-on (I) und N-t-Butyl-N-naphthyl-formaldimmoniumsulfat (II), so erhält man die Tite!verbindung.

Beispiel 39

6-Dimethaminomethyl-3-me thoxy-17 C^, 21 -dinydro3cy~3 * 5-pragnadien 11, 2o-dion-17,21 -diac at at

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Srsatz der Ausgangsmaterialien durch 3-Meth.ox^-17öt»21-dihydro xy-3t5-pregnadien-11,2o-dion-17,21-diacetat (I) und N,N-Dimethyl-formaldimmoniua-trifluoracetat (II), so erhält man die Tite!verbindung.

Beispiel 4o

6-Dimethylaminomethjl-17 O<-hydroxy-3-methO3Q5r-3,3-»preKnadien-2o-on-17-acetat

Zu einer Lösung von 1o g Trimethylaminoxyd (II¹), 4og17O(- | Hydroxy-3-methoxy-3,5-pregnadien-2o-17-acetat (I) und 5 g Trifluoressigeäure in 5oo ml Methylenchlorid werden langsam 5o g Trifluoressigsäureanhydrid in 1 1 Methylenchlorid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von O⁰G zugegeben. Das Reaktionsgemisch, wird etwa 5 Stunden lang bei O bis -5°C gehalten, dann werden 8o ml Triethylamin zugegeben. Danach wird das Gemisch, in In-Natriumcarbonatlösung gegossen, diese wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei man di· Titelverbindung in hoher Ausbeute ' erhält·

109822/2265

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 4-o, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen anderer Verbindungen der Formel II¹ sowie anderer Auegangsiaaterialien der Formel I, anderer starker Säuren und entsprechender Anhydride, beispielsweise unter Verwendung von

(1) Phenyldimethylaminoxyd (II¹), 3-Benayloxy-16O<! ,1Tb^ -isopropylidenoxy-3,5-pregnadien-2o-on (I), Tribromessigsäure und Tribrome β aigsäureanhydrid;

(2) Mphenylmethylaminoxyd (II¹), 3-(3 '-Phenylpropyloxy)-170*- -methyl-i7ß-iiycl-roxy-3,5-androetadien-17-piOpio3iat (I), Trichloressigsäure und Xrichloressigeäureanhydrid;

(3) Dimethyl-t-butylaminoxyd (II¹), 3-(ß-Hydroxyheptoxy)-17 (X,21-dihydroxy-3,5~pregnadien-11,2o-dion-17-acetat (I), Sssigeäuxe und Acetanhydrid,

(4) Phenyl-t-butylmethylaminoxyd (II¹)» 19-Nor-3-äthoxy-17ß-hydroxy-3,5-androet;adien-17-acetat (I), Metaphosphoraäure und Metaphosphorsäureanhydrid,

(5) Xylyl-t-amylmethylaiainoxyd (II¹), iglior^cyclopentylox 17ß-hydroxy-^/l7CX-äthinyl-3,5-androetadien (I), Schwefelsäure und Schwefeltrioxyd,

(6) Dimethylxylylaminoxyd (II^!)» 3-Cyclohexylo3qy-11ü,17 CX,21 trihydroxy^^-pregnadien^o-on^i-acetat (I), Schwefliger Säure und Schwefeldioxyd,

(7) Naphthyl-t-butylmethylaminoxyd (II¹)» 3-ButO3ty-11ß,21-dihydroxy-3,5-pr#gnadien-2o-on-21-acetat (I), a?rifluoreeBigsäure und Trifluoreeeigeäureanhydrid,

109822/2265

(8) DinaphthylmetJtiylaiflinoxyd (II¹)» 3-Naphthyloxy-16o(-metJiy±- 3,5-pregnadien-2o-on (I), Tribromessigsäure und Tribromassigsäareanhydrid,

(9) Mtronaphthyl-t-ainylmethylaminoxyd (II¹)» 3-Phenoxy-*·)(X ~ fluor-11ß,17o< ^i-trihydroxy^^-jpregnadien^o-on^i-aeetat (I), Tricnloressigsäure und Trichloressigsäureanhydrid,

(10) Anthryl-t-amylmethylaminoxyd (II¹)» 3-Äthoxy-25D-spirosta-3»5~dien (I), iässigsäure und Acetanhydrid,

(11) ^Methyl-(2-äthyl-4-propylnaphthyl)-tolyl)aminoxyd (II'), 3-Amylo3qy-17ii-hydroxy-17o( -vinyl -3,5-androatadien~17-propionat (I), Metaphosphorsäure und Metaphosphorsäureanhydrid,

(12) Nitrophenylxylylmethylaminoxyd (II¹)» 3-(3-Butylphenoxy)~ 3,5-pregnadien-18-carbonsäure (,18—> 2o)-lacton (I), Schwefelsäure und Schwefeltrioxyd,

(13) Ghlorphenyl-t-amylmethylaminoxyd (II')» 3-Butoxy-17-03ceL-D-homo-3,5-ancLi^>ostadien-17-on (I), schwefliger Säure und Schwefeldioxyd ,

Anthrylxylylmethylaminoxyd (II¹), 3~(ßhydroxy-3»5-a^:roetadi9n-17-&cetat (i), Trifluoressigsäure und Trifluoressigeäureanhydrid,

Phenylnaphthylmethylaminoxyd (II'), 3-Propoxy-9ß,1oO(-pregna-3,5-dien-2o-on (I), Tribromessigsäure und Tribromeseigsäureanhydrid, so erhält man die Verbindungen

(1) 6-(N-Phenyl-il-methylaminomethyl)-3-benzyloxy-16 0(, isopropylidendioxy-3,5-pregnadien-2o-on,

109822/2265

(2) 6-Diphenylaminometliyl-3-(3' -piienylpropyloxy)-17O(-iiietiiyl-17^--bydroxy-3»5-androst adien-17-propionat,

(3) 6-(N

17O^ ,21-dihydroxy-3 _t5-pregnadien-11,2o-dion-17-acetat,

(4) 6-(N-Pkenyl-N-t-butylaminometnyl)-19-nor-3-ätno:xy-173-hydroxy-3 _f 5-androetadien-i7-acetat,

(5) 6-(N-Xylyl-ii-t-aniylaminometiiyl)—19-I 17ß-h.ydroxy-17C^ -äthinyl-3,5-androStadien,

(6) 6-(li-Xylyl-N-methylaiaiiioiaetiiyl)-3-cycloliexyloxy-11ß,17o<, 21-triiiydroxy-3«5~pregnadien-2o-on-21-acetat,

(7) e-CN-Napthyl-N-t-butylaminomethyl)-3-butoxy-11 ß,21 -diJaydroxy-315-pregnadien-2o-on-21-acetal;,

(8) e-Dinaptitylaminometiayl^-naptiioxy-i6 o(-methy 1-3«5-pregnadien~2o-on,

(9) 6-(N-Nitronapäthyl-N-t-amylaminometliyl)-3-piienoxy-9(X -

fluor-11ß,17 CX,21-trihydroxy-3»5-pregnadien-2o-on-21-acetat,

(10) 6-(N-Antiiryl-N-t-aiaylaiaiiiomethyl-3-ätlioxy-25D-epiroBta-3,5-dien,

(11) 6-^f"N-( 2-Äthyl-4-propylnapiithy 1)-N-xylylaminomethyl7"3-amyloxy-17ß-Jayd.roaty-17 o( -vinyl~3 * 5-andro et adien-17-propionat,

(12) 6-(N-Nitropiienyl-N-xylylaiainomethyl)-3-(3-butylph.enoxy)-3»5-pregnadien-18-carbonsäiir· (18—»r2o)-lacton,

109822/2265

D-h.omo-3»^-

6-(E-Antkryl-N-xylylaminome-bi]yl)-3-(ß-ätJioxyätiioxy·) 17i~J3yaroxy-3,5-8IwIrOStSaIeIi-17-acetat bzw.

-pregna-

103822/2265

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen mit folgender Konfiguration an den Ringen A und B des Steroidgerüsts

III

1
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, CycloaLkylgruppe mit 3 bis 8 ijhlenstoffatoinen, einen Arylrest mit 6 bis 14- Kohlenstoffatomen, Alkarylrest mit einem Arylanteil mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und Alkylsubstituenten mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit einem Alkylanteil mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Arylsubstituenten mit 6 bis 14 Kohlen-

2 3

stoffatomen, und R und R unabhängig voneinander Methyl, tertiäre Alkylgruppen, Aryl- und Alkarylgruppen der oben definierten Art bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

109822/2265

E²

II

2 3 ^θ

in der R und Br die obige Bedeutung besitzen und X die konjugierte Base einer stärken Säure darstellt, mit einer entsprechenden Steroidverbindung mischt, die an den Ringen Δ und B des Steroidgerüsts folgende Konfiguration aufweist

R¹O

■1n-^>^> I
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus ^,N-Dimethyl-formaldimmonium-trifluoracetat und 17<*- Bydroxy-3-metho3qy-3»5-pregnadien-2o-on-17"-a-cetat die Verbindung ö-Dimethylaminomethyl-i? c<-hydroxy-3-methoxy-3,5-pregnadien-2o-on-17-acetat herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daiä man aus iijW-Dimethyl-formaldimmonium-trifluoracetat und 1<X,3-Dimethoxy-11-oxo-3,5»17(2o)-cis-pregnatrien-21-carbonsäuremethyleeter den 6-Dimethylaminomethyl-i OC,3-dimethoxy-11-oxo-3»5»17(2o)-ois-pregnatri8n-21-carbonsäurameiJhylester herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daii man

103822/2265

der Ausgangsverbindung der Formel I eine Säure, deren Anion identisch ist mit X dar Verbindung II,vor dem Vermischen mit der Verbindung der Formel II zusetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man aus !!,li-Dimethyl-formaldimmonium-trifluoracetat und 17(X¹-Hydroxy-3-methoxy-3,5-pregnadien-2o-17-acetat unter Zusatz von Trifluoressigsäure zur Pregnadienverbindung das 6-Dimethylaminomethyl-17oi -hydroxy-^-Jaethoxy-3,5-pregnadien-2o-on-17-acetat herstellt*
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daii man die Steroidverbindung mit der Konfiguration I mit einer Verbindung der Formel

Γ* "NT *

II¹

2 ^

in dtr R und ]Sr die teeg obige Bedeutung besitzen, einer starken Säure und dem Anhydrid der starken Säure vermischt*

7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Trimethylaminoxyd und 17d-Hydroxy-3-methox7-3_l5-pregnadien-2o-on-17-acetat in Gegenwart von Trifluoressigaäure

103822/2265 ' °

und Triflaoressigsäareanhydrid 6-Dimethylaminomethyl-17^- hydroxy-3-methoxy-3»5—pregnadien-So-orx-i?—ace bat herstellt.

Für The .Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Rechtsanwalt

16^822/2