DE1175228B - Verfahren zur Herstellung von Guanylhydra-zonen der Androstan- bzw. Pregnanreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Guanylhydra-zonen der Androstan- bzw. Pregnanreihe

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DE1175228B
DE1175228B DEF35371A DEF0035371A DE1175228B DE 1175228 B DE1175228 B DE 1175228B DE F35371 A DEF35371 A DE F35371A DE F0035371 A DEF0035371 A DE F0035371A DE 1175228 B DE1175228 B DE 1175228B
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Dr Siegismund Schuetz
Dr Hans-Guenther Kroneberg
Dr Karl Lauenstein
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Internat. Kl.: C 07 c
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ο-25/02
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
F 35371 IVb/12 ο
16. November 1961
6. August 1964
Die Einwirkung von Aminoguanidin auf Steroidketone, die nur eine Carbonylfunktion enthalten, ist in zwei Fällen beschrieben worden (J. B a r η e 11 und C. J. O. R. M ο r r i s, Biochemical Journal, 40, S. 450 [1946], und M. Pesez, J. B ar tos, J. M a t h i e u und J. V a 11 s , Bull. Soc. Chim. France, 1958, S. 488). In beiden Fällen sind Ketone mit der Carbonylgruppe in 3- bzw. 17-Stellung umgesetzt und die Reaktionsprodukte für physikalische Messungen verwendet worden. Kondensationsprodukte von Steroiden mit mehreren Carbonylf unktionen und Aminoguanidin sind dagegen bisher nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun gefunden, daß man Guanylhydrazone mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften erhält, wenn man Steroide der Androstan- bzw. Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion in Guanylhydrazone überführt.
Die dabei entstehenden neuen Verbindungen, die noch freie Carbonylfunktionen enthalten können, sind herzwirksam. Sie besitzen ferner antiphlogistische und antirheumatische Eigenschaften, wobei sie sich im Wirkungstyp von den als Ausgangsverbindungen verwendeten Carbonylverbindungen teilweise beträchtlich unterscheiden und außerdem gegenüber diesen den Vorteil aufweisen, in Form geeigneter Salze wasserlöslich zu sein.
Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens können als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren angewandt werden. Geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Naphthalin-l,5-disulfosäure usw.
Die erfindungsgemäße Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder
a) ein Steroid der Androstan- oder Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion mit Aminoguanidin bzw. seinen Salzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittel und einer Säure, kondensiert oder
b) ein Thiosemicarbazon eines Steroids der Androstan- oder Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion mit Ammoniak umsetzt oder
c) ein Steroid der Androstan- oder Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion zunächst mit Hydrazin umsetzt und auf das erhaltene Hydrazon Cyanamid einwirken läßt.
Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen der Androstan- bzw. Pregnanreihe
Anmelder:
Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
Leverkusen
Als Erfinder benannt:
Dr. Siegismund Schütz, Wuppertal-Elberfeld,
Dr. Hans-Günther Kroneberg, Haan (RhId.),
Dr. Karl Lauenstein, Wuppertal-Elberfeld
Geeignete Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren sind z. B. Androst-4-en-3,17-dion, Pregn-4-en-3,20-dion, 17,21-Dihydroxy-pregn-4-en-3,11,20-trion, 1 Iß-17,21 -Trihydroxy-pregn-4-en-3,20 - dion, 17,21 - Dihydroxy - pregna - 1,4-dien-3,11,20-trion, 1 ljS-n^l-Trihydroxy-pregna-l^-dien-3,20-dion, 17,21 -Dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion, 1 l/8-17-Dihydroxy-6-me1%l-9-fluor-pregna- 1,4-dien-3,20-dion, 1 ljS-n^l-Trihydroxy-ga-fluor-lo-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion und 11^-16,17,21-Tetrahydroxy-9«-fluor-pregna-l,4-dien-3,20-dion.
Für die Herstellung der Ausgangsmaterialien wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt.
Bei Nebennierenrindensteroiden und bei Progesteron wurden zwar bereits Wirkungen auf den Herzmuskel gefunden (vgl. Journ. Pharmacol, exp. Therapie, 131, S. 56 [1961], und 124, S. 59 [1958], sowie Can. Journ. Med. Sei., 30, S. 325 [1952]).
Die positiv inotropen Wirkungen der genannten Verbindungen am Herzen oder bestimmten Herzmuskelabschnitten (Vorhof, Papillarmuskel) sind sehr schwach und nur in relativ hohen Konzentrationen und besonderen experimentellen Bedingungen nachzuweisen. Infolgedessen steht bei ihrer therapeutischen Verwendung die spezifische Hormonwirkung auf den Elektrolyltstoffwechsel oder dieUterusschleimhaut im Vordergrund. Die pharmakologisch zwar nachweisbare und offenbar vorteilhafte Herzwirkung tritt bei der praktischen Anwendung nicht in Erscheinung. Demgegenüber hat es sich nun gezeigt, daß durch Einführung der Guanylhydrazonreste in das Molekül diese bei den Ausgangssubstanzen bestenfalls angedeutete Herzwirkung erheblich verstärkt und qualitativ
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und quantitativ derartig günstig verändert wird, daß eine Verwendung als Arzneimittel für die Therapie von Herzerkrankungen möglich ist. Durch diese chemische Abwandlung des Hormonmoleküls wird also eine starke, therapeutisch verwertbare Herzwirkung erreicht.
Beispiel 1
11,7g Aminoguanidinhydrogencarbonat werden in 300 ecm etwa 1 normaler methanolischer Salzsäure gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 5 g Pregn-4-ene-3,20-dion in 200 ecm Metanol und rührt 64 Stunden bei Zimmertemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Wasser nach Zusatz von etwas Methanol umkristallisiert: 4,5 g 3,20-Bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid des Pregn-4-ene-3,20-dions, F. 352 bis 3540C.
Analog werden hergestellt:
3,20-Bis-guanylhydrazon des ll«-Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dions; das Dihydrochlorid wird aus Äthanol unter Zusatz von Wasser umkristallisiert; F. 358 bis 359°C (Zersetzung);
3,30-Bis-guanylhydrazon des 4-Chlor-pregn-4-en-3,20-dions; das Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Wasser bei 334 bis 3360C unter Zersetzung;
3,20-Bis-guanylhydrazon des 5«-Cyano-pregnan-3,20-dions; das Dihydrochlorid wird aus Äthanol—Wasser umkristallisiert; F. 350 bis 351°C (Zersetzung).
Analog wird hergestellt:
B e i s ρ i e 1 5 ·■
Eine Lösung von 3 g 17-Oxy progesteron in Methanol wird mit einer Lösung von 35 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer HCl vom pH 2 versetzt und 70 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man trennt den ausgefallenen Niederschlag ab, neutralisiert mit festem Natriumbicarbonat und dampft unter Stickstoff zur Trockne ein. Der Rückstand sowie der vorher abgetrennte Anteil werden ίο vereinigt und aus Wasser—Äthanol umkristallisiert: 3,4 g 3,20-Bis-guanylhydrazon des 17-Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dions vom Schmelzpunkt 317 bis 318°C.
Analog werden dargestellt:
3,17- Bis - guanylhydrazon des Androst - 4 - en-3,17-dions, beginnt bei 2600C zu schmelzen. 3,20-Bis-guanylhydrazon des 3,20-Pregnandions. F. 330 bis 333°C.
B e i s ρ i e 1 6
Zu einer Lösung von 1 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure (pn = 2) gibt man die Lösung von 1,1 g 4-Chlorandrost-4-en-3,17-dion in Methanol und läßt 3 Tage bei Raumtemperatur unter N2 stehen. Dann wird die Reaktionslösung in 1 1 Äther eingerührt, der ausfallende Niederschlag abgesaugt, mit Aceton ausgekocht und aus Alkohol—Aceton umkristallisiert.
Ig Dihydrochlorid des 4-Chlorandrost-4-en-3,17-bis-guanylhydrazons. Fp. 249 bis 2510C (Zersetzung).
Beispiel 2
3,20-Bis-guanylhydrazon des 17,21-Dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trions.
Das anfallende Salz wird gespalten und aus Alkohol erneut das Dihydrochlorid gefällt. Zersetzungsbeginn bei 2600C.
Beispiel 3
15 g 17,21 Dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,ll,20-trion werden in Methanol gelöst und mit einer Lösung von 35 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in etwa 1000 ecm 1 normaler methanolischer Salzsäure versetzt und 70 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man neutralisiert mit Natriumbicarbonat und dampft die Lösung im Vakuum unter Stickstoff ein. Der Rückstand wird in verdünnter Essigsäure gelöst und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Man saugt die ausfallende Base ab, wäscht mit Wasser und fällt aus Äthanol—Äther das Dihydrochlorid, das sich aus Methanol—Äther umfallen läßt: 11,5g 3,20-Bisguanylhydrazon-dihydrochlorid des 17,21-Dihydroxypregna-M-dien-SJl^O-trions. F. 3000C.
Analog wird das Bis-guanylhydrazon des 2-Hydroxymethylen-17a-methyl-androst-4-en-17/J-ol-3-ons hergestellt. Das Dihydrochlorid kristallisiert aus Methanol— Aceton mit 1 Mol Methylalkohol. F. 196 bis 200° C (Zersetzung).
Analog werden hergestellt:
Dihydrochlorid des Androstan-3,17-bis-guanylhydrazons. Fp. 288 bis 29O0C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des 5«-Cyano-androstan-3,17-bisguanylhydrazons. Fp. 270 bis 2720C (Zersetzung). Dihydrochlorid des Androsta-l,4-dien-3,17-bisguanylhydrazons. Fp. 288 bis 2900C (Zersetzung). Dihydrochlorid des 6/?-Hydroxy-pregna-4,14-dien-3,20-bis-guanylhydrazons. Fp. 252 bis 254°C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des 9A-Fluor-pregna-l,4-dienll/?,16«-17a,21-tetrol-3,20-bis-guanylhydrazons. Fp. 235 bis 2370C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des 9Ä-Fluor-16a-methyl-pregna-
Analog wird hergestellt:
Beispiel 4
3,20 - Bis - guanylhydrazon - dihydrochlorid des 1 l/J-n^l-Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dions. F. 234 bis 236° C.
65 zons. Fp. 253 bis 2550C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des Androst-4-en-ll-on-3,17-bisguanylhydrazons. Fp. 279 bis 2810C (Zersetzung). Dihydrochlorid des Pregn-5-en-3^-ol-7,20-bisguanylhydrazons. Fp. 263 bis 2650C (Zersetzung). Dihydrochlorid des 19-Nor-androst-4-en-3,17-bisguanylhydrazons. Fp. 258 bis 2600C (Zersetzung). Dihydrochlorid des Pregna-3,5-dien-7,20-bisguanylhydrazons. Fp. 268° C (Zersetzung).
Trihydrochlorid des Pregnano-3,6,20-tris-guanylhydrazons. Fp. 257° C (Zersetzung).
Beispiel 7
2,2g3-(l-Pyrrolidino)-pregna-3,5-dien-20-on<werden unter Erwärmung in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,9 g Aminoguanidin-
hydrogencarbonat in methanolische Salzsäure vom PH-Wert = 2 versetzt. Man läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, rührt in 11 Äther ein, saugt die ausfallenden Flocken ab und kristallisiert aus Methanol unter Zusatz von Aceton um.
2 g Dihydrochlorid des 3-(l-Pyrrolidino)-pregna-3,5-dien-20-guanylhydrazons. Fp. 263 bis 2650C (Zersetzung).
1 g dieses Salzes wird in Wasser gelöst, die Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
0,5 g Pregn-4-en-3~on-20-guanylhydrazon. Fp. 246 bis 248 0C (Zersetzung).
Beispiel 8
2,86 g Androst-4-en-3,17-dion gibt man zu einer Lösung von 0,78 g Kalium in 30 ml tert. Butanol. Man rührt 1 Stunde unter N2 und läßt unter Kühlen 2,68 ml i-Amylnitrit zutropfen. Die Reaktionsmischung wird noch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und einige Male mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird über Tierkohle filtriert und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Die ausfallenden Flocken werden abgetrennt, mit Wasser säurefrei gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
0,8 g Dinitroso-androst-4-en-3,17-dion. Fp. 222 bis 30 schlag wird 224° C (Zersetzung). gewaschen.
Man löst 0,5 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert = 2. Dazu gibt man eine Lösung von 0,5 g Dinitrosoandrost-4-en-3,17-dion in Methanol und läßt die Reaktionslösung 3 Tage bei Raumtemperatur unter N2 stehen. Dann rührt man in 11 Äther ein, saugt den Niederschlag ab, kocht mit Aceton aus und kristallisiert aus Alkohol—Aceton um.
0,5 g Dihydrochlorid des Dinitroso-androst-4-en-3,17-bis-guanylhydrazons. Fp. 180 bis 183°C (Zersetzung).
1 g Dihydrochlorid des Dinitroso-pregn-4-en-3,20-bis-guanylhydrazons. Fp. 260 bis 264° C. (Zersetzung).
B e i s ρ i el 10 5
3 g Aminoguanidinhydrogencarbonat werden in methanolischer Salzsäure bis zum pn-Wert = 2 gelöst. Dazu gibt man die Lösung von 3,2 g Pregn-4-en-21-ol-3,20-dion in 100 ml Methanol und rührt 3 Tage bei Raumtemperatur. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol unter Zusatz von etwas Wasser umkristallisiert.
3 g Dihydrochlorid des Pregn-4-en-21-ol-3,20-bisguanylhydrazons. Fp. 284 bis 286° C (Zersetzung).
In analoger Weise erhält man aus dem 17,21-Dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion das Dihydrochlorid des 3,20-Bis-guanylhydrazons vom Schmelzpunkt 290 bis 292° C und aus dem 16,17-Epoxy-pregn-4-en-3,20-dion das 3,20-Bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid des 16, 17-Dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dions. Fp. 284 bis 287° C.
Beispiel 11
0,4 g Aminoguanidinhydrogencarbonat werden in methanolischer Salzsäure bis zum pn-Wert von 2 gelöst. Dazu gibt man die Lösung von 0,4 g B-Norpregn-4-en-3,20-dion in 20 ml Methanol und rührt 3 Tage bei Raumtemperatur. Der entstandene Niederabgesaugt und mit Aceton und Äther
0,4 g Dihydrochlorid des B-Nor-pregn-4-en-3,20-bisguanylhydrazons. Fp. 340 bis 3420C (Zersetzung).
Beispiel 12 Beispiel 9
Zu einer Lösung von 0,78 g Kalium in 30 ml tert. Butanol gibt man 3,14 g Pregn-4-en-3,20-dion und rührt 1 Stunden unter N2. Dann läßt man unter Kühlung 2,68 ml i-Amylnitrit zutropfen und rührt noch 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird über Tierkohle filtriert und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Die ausfallenden Flocken werden abgetrennt, mit Wasser säurefrei gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
1 g Dinitroso-pregn-4-en-3,20-dion. Fp. 208 bis 2100C (Zersetzung).
1 g Aminoguanidinhydrogencarbonat wird in methanolischer Salzsäure gelöst (pH = 2) und mit einer Lösung von 1 g Dinitroso-pregn-4-en-3,20-dion versetzt. Man läßt die Reaktionslösung 3 Tage unter N2 bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert mit Natriumbikarbonat, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit wenig Wasser, saugt den verbleibenden Niederschlag ab und kristallisiert aus Alkohol unter Zusatz von Äther um.
Zu einer Lösung von 0,8 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure (pH=2) gibt man die Lösung von 1 g Cholestan-3,6-dion in 300 ml Methanol und läßt 3 Tage bei Raumtemperatur unter N2 stehen. Dann wird die Reaktionslösung in 11 Äther eingerührt, der ausfallende Niederschlag abgesaugt, mit Aceton ausgekocht und aus Alkohol—Aceton umkristallisiert.
0,5 g Dihydrochlorid des Cholestan-3,6-bis-guanylhydrazons. Fp. 228 bis 23O0C (Zersetzung).
Analog werden hergestellt:
Dihydrochlorid des Androsta-3,5-dien-7,17-bisguanylhydrazons. Fp. 285 bis 2880C (Zersetzung). Dihydrochlorid des 9«-Fluor-1 Iß, 16a, 17a-trihydroxy-17<%/3-hydroxymethyld - homo - androstal,4-dien-3,17-bis-guanylhydrazons. Fp. 244 bis 2480C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des A-nor-Pregn-3-en-2,20-bisguanylhydrazons.
Trihydröchlorid des Pregn-4-en-3,6,20-trisguanylhydrazons. Fp. 275 0C (Zersetzung). Dihydrochlorid des S/J-Pregnan-na-acetoxy-3,20-bis-guanylhydrazons. Fp. 235 bis 238°C (Zersetzung).
Hydrochlorid des Aldosteron-guanylhydrazons. Bis-guanylhydrazon des 2-Hydroxymethylenpregn-4-en-20/?-ol-3-ons.
Das Dihydrochlorid kristallisiert aus Alkohol mit 1 Mol Lösungsmittel. Fp. 205 bis 207° C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des Sj
guanylhydrazons. Fp. 284 bis 285° C. Bis-guanylhydrazon des 16-Hydroxymethylenandrost-5-en-3j8-ol-l 7-ons.
Das Dihydrochlorid kristallisiert aus Alkohol mit 1 Mol Lösungsmittel. Fp. 193 bis 1950C (Zersetzung).
Trihydrochlorid des 3',3,20-Tris-guanylhydrazons von Pregn-4-en-2-(3'-ketobutyl)-3,20-dion. Fp. 235 bis 2370C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des 3,3'-Bis-guanylhydrazons von Androst-4-en-2-(3'-ketobutyl)-17/J-ol-3-on. Fp. 222 bis 224° C (Zersetzung).
Ebenso erhält man ausdem 17-Formyl-44-androsten-3-on das Bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid.
Beispiel 13
vinylketon und 10 Tropfen Triäthylamin zu und läßt 5 Tage bei Raumtemperatur stehen. Dann verdünnt man mit 100 ml Benzol, schüttelt die Lösung mehrmals mit 5%iger Sodalösung aus, wäscht mit Wasser neutral 5 und trocknet über Na2SO4. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand besteht aus Pregn-4-en-2-(3'-ketobutyl)-20j3-ol-3-on.
Dieser wird in 20 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,9 g Aminoguanidinhydrogencarbonat 10 in methanolischer Salzsäure versetzt. Man läßt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, rührt in Äther ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab, kocht ihn mehrmals mit Aceton aus und fällt aus Alkohol—Aceton um.
0,8 g Dihydrochlorid des 3,3'-Bis-guanylhydrazons von Pregn-4-en-2-(3'-ketobutyl)-20j8-ol-3-on. Fp. bis 2200C (Zersetzung).
1 g Androst-4-en-2-(3'-ketobutyl)-17jß-ol-3-on wird in 50 ml Eisessig gelöst und bei 1O0C mit 25 ml einer 2%igen CrO3-Lösung in Eisessig portionsweise versetzt. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit 2n-Schwefelsäure gewaschen, mit Wasser neutral gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand besteht aus Androst-4-en-2-(3'-ketobutyl)-
Beispiel 16
5 g 16-Hydroxymethylen-androst-5-en-3/9-ol-17-on werden in 20 ml absolutem Benzol suspendiert und mit 2 ml Methylvinylketon und 10 Tropfen Triäthylamin versetzt. Man rührt 5 Tage bei Raumtemperatur, 35 verdünnt mit 100 ml Benzol, filtriert und schüttelt das Filtrat einige Male mit 5%iger Sodalösung aus. Dann wird mit Wasser neutral gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man Androst-5-en-16-(3'-ketobutyl)-3,17-dion. Dieses Rohprodukt wird in 30 ml Methanol 30 3/?-ol-17-on. Dieses wird in 20 ml Methanol gelöst und gelöst und mit einer Lösung von 1,2 g Aminoguanidin- mit einer Lösung von 0,9 g Aminoguanidinhydrogenhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure (pu- carbonat in methanolischer Salzsäure (pH-Wert = 2) Wert = 2) versetzt. Man läßt 3 Tage bei Raum- versetzt. Man läßt 3 Tage bei Raumtemperatur temperatur stehen, rührt die Reaktionslösung in stehen, gießt in 0,51 Äther, saugt den entstehenden 0,51 Äther ein, saugt den entstehenden Niederschlag 35 Niederschlag ab und kocht ihn mit Aceton und Äthanol ab, kocht mit Aceton aus, fällt aus Alkohol—Aceton aus.
0,5 g Dihydrochlorid des 3',17-Bis-guanylhydrazons von Androst-5-en-l6-(3'-ketobutyl)-3|8-ol-l7-on.Fp.215 bis 2170C (Zersetzung).
40
Beispiel 17
um und kocht mit wenig Alkohol aus.
0,8 g Trihydrochlorid des 3,3',17-Tris-guanylhydrazonsvonAndrost-4-en-2-(3'-ketobutyl)-3,17-dion. Das Trihydrochlorid kristallisiert aus Alkohol mit 1 Mol Lösungsmittel. Fp. 233 bis 2350C (Zersetzung).
Beispiel 14
Man löst 1,4 g Androst-4-en-[2,3]cyclohex-4'-en-17/3-ol-3'-on in 65 ml Eisessig und läßt bei 10° C 32 ml einer 2%igen CrO3-Eisessig-Lösung zutropfen. Es wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst,mit 2n-Schwefelsäure gewaschen, mit Wasser neutral gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man Androst-4-en-[2,3] -cyclohex-4'-en-3',17-dion. Dieses wird in 30 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure (pn = 2) versetzt. Man läßt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, rührt die Reaktionslösung in Äther ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab, kocht ihn mehrmals mit Aceton aus und fällt aus Alkoho —Aceton um.
1,5 g Dihydrochlorid des Androst-4-en-[2,3]-cyclohex-4'-en-3',17-bis-guanylhydrazons.Fp. 236 bis2650C (Zersetzung).
Beispiel 15
2 g 2-Hydroxymethylen-pregn-4-en-20j8-ol-3-on löst man in 20 ml absolutem Benzol, gibt 0,5 ml Methyl-0,4 g Aminoguanidinhydrogencarbonat werden in methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert von 2 gelöst und mit einer Lösung von 0,5 g Zl4-Pregnen-[2,3]-cyclohex-4'-en-3',20-dion in 25 ml Methanol versetzt. Dann wird 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Aceton und Äther gewaschen.
0,2 g Dihydrochlorid des Zl4-Pregnen-[2,3]-cyclohex-4'-en-3',20-bis-guanylhydrazons. Fp. 320 bis 3210C (Zersetzung).
Analog wird hergestellt:
Dihydrochlorid des Pregn-4-en-lla,17*-diol-3,20-bis-guanylhydrazons. Fp. 300 bis 3020C (Zersetzung).
Beispiel 18
0,65 g Aminoguanidinhydrogencarbonat löst man in methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert = 2, gibt dazu eine Lösung von 0,7 g 5/3-Pregnan-12a-01-3,20-dion in Methanol und läßt 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen. Dann rührt man die Reaktionslösung in Äther ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab, kocht ihn mit Aceton aus und fällt aus Alkohol—Aceton um.
0,4 g Dihydrochlorid des 5/5-Pregnan-12«-01 -3,20-bisguanylhydrazons. Fp. 280 bis 2820C (Zersetzung).
Analog wird hergestellt:
Dihydrochlorid des Androst-4-en-[16,17]-cyclohex-17(20)-en-3,21-bis-guanylhydrazons. Fp. 267 bis 27O0C (Zersetzung).
Beispiel 19
IO
1,5 g 17-Formyl-androst-4-en-3-on werden in wenig Methanol gelöst, mit einer Lösung von 1,4 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure versetzt (pn = 3) und 3Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Äthanol nach Zusatz von etwas Wasser um, 740 mg Bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid des 17-Formyl - androst - 4 - en - 3 - ons. F. 312°C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung vonGuanylhydrazonen der Androstan- bzw. Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder
    a) ein Steroid der Androstan- oder Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion mit Aminoguanidin bzw. seinen Salzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Säure, kondensiert oder
    b) ein Thiosemicarbazon eines Steroids der Androstan- oder Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion mit Ammoniak umsetzt oder
    c) ein Steroid der Androstan- oder Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion zunächst mit Hydrazin umsetzt und auf das erhaltene Hydrazin Cyanamid einwirken läßt.
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