DE1175228B - Verfahren zur Herstellung von Guanylhydra-zonen der Androstan- bzw. Pregnanreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Guanylhydra-zonen der Androstan- bzw. PregnanreiheInfo
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Description
Internat. Kl.: C 07 c
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ο-25/02
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
F 35371 IVb/12 ο
16. November 1961
6. August 1964
16. November 1961
6. August 1964
Die Einwirkung von Aminoguanidin auf Steroidketone, die nur eine Carbonylfunktion enthalten, ist
in zwei Fällen beschrieben worden (J. B a r η e 11 und C. J. O. R. M ο r r i s, Biochemical Journal, 40,
S. 450 [1946], und M. Pesez, J. B ar tos, J. M a t h i e u und J. V a 11 s , Bull. Soc. Chim.
France, 1958, S. 488). In beiden Fällen sind Ketone mit der Carbonylgruppe in 3- bzw. 17-Stellung umgesetzt
und die Reaktionsprodukte für physikalische Messungen verwendet worden. Kondensationsprodukte
von Steroiden mit mehreren Carbonylf unktionen und Aminoguanidin sind dagegen bisher nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun gefunden, daß man Guanylhydrazone mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften erhält,
wenn man Steroide der Androstan- bzw. Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion in Guanylhydrazone
überführt.
Die dabei entstehenden neuen Verbindungen, die noch freie Carbonylfunktionen enthalten können,
sind herzwirksam. Sie besitzen ferner antiphlogistische und antirheumatische Eigenschaften, wobei sie sich
im Wirkungstyp von den als Ausgangsverbindungen verwendeten Carbonylverbindungen teilweise beträchtlich
unterscheiden und außerdem gegenüber diesen den Vorteil aufweisen, in Form geeigneter Salze
wasserlöslich zu sein.
Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens können als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren
angewandt werden. Geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Naphthalin-l,5-disulfosäure
usw.
Die erfindungsgemäße Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man nach an sich
bekannten Methoden entweder
a) ein Steroid der Androstan- oder Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion mit Aminoguanidin
bzw. seinen Salzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittel und einer Säure,
kondensiert oder
b) ein Thiosemicarbazon eines Steroids der Androstan- oder Pregnanreihe mit mehr als einer
Carbonylfunktion mit Ammoniak umsetzt oder
c) ein Steroid der Androstan- oder Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion zunächst
mit Hydrazin umsetzt und auf das erhaltene Hydrazon Cyanamid einwirken läßt.
Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen der Androstan- bzw. Pregnanreihe
Anmelder:
Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
Leverkusen
Als Erfinder benannt:
Dr. Siegismund Schütz, Wuppertal-Elberfeld,
Dr. Hans-Günther Kroneberg, Haan (RhId.),
Dr. Karl Lauenstein, Wuppertal-Elberfeld
Dr. Hans-Günther Kroneberg, Haan (RhId.),
Dr. Karl Lauenstein, Wuppertal-Elberfeld
Geeignete Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren sind z. B. Androst-4-en-3,17-dion,
Pregn-4-en-3,20-dion, 17,21-Dihydroxy-pregn-4-en-3,11,20-trion,
1 Iß-17,21 -Trihydroxy-pregn-4-en-3,20 - dion, 17,21 - Dihydroxy - pregna - 1,4-dien-3,11,20-trion,
1 ljS-n^l-Trihydroxy-pregna-l^-dien-3,20-dion,
17,21 -Dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion, 1 l/8-17-Dihydroxy-6-me1%l-9-fluor-pregna- 1,4-dien-3,20-dion,
1 ljS-n^l-Trihydroxy-ga-fluor-lo-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion
und 11^-16,17,21-Tetrahydroxy-9«-fluor-pregna-l,4-dien-3,20-dion.
Für die Herstellung der Ausgangsmaterialien wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz
begehrt.
Bei Nebennierenrindensteroiden und bei Progesteron wurden zwar bereits Wirkungen auf den Herzmuskel
gefunden (vgl. Journ. Pharmacol, exp. Therapie, 131, S. 56 [1961], und 124, S. 59 [1958], sowie Can. Journ.
Med. Sei., 30, S. 325 [1952]).
Die positiv inotropen Wirkungen der genannten Verbindungen am Herzen oder bestimmten Herzmuskelabschnitten
(Vorhof, Papillarmuskel) sind sehr schwach und nur in relativ hohen Konzentrationen
und besonderen experimentellen Bedingungen nachzuweisen. Infolgedessen steht bei ihrer therapeutischen
Verwendung die spezifische Hormonwirkung auf den Elektrolyltstoffwechsel oder dieUterusschleimhaut im
Vordergrund. Die pharmakologisch zwar nachweisbare und offenbar vorteilhafte Herzwirkung tritt bei
der praktischen Anwendung nicht in Erscheinung. Demgegenüber hat es sich nun gezeigt, daß durch
Einführung der Guanylhydrazonreste in das Molekül diese bei den Ausgangssubstanzen bestenfalls angedeutete
Herzwirkung erheblich verstärkt und qualitativ
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und quantitativ derartig günstig verändert wird, daß eine Verwendung als Arzneimittel für die Therapie
von Herzerkrankungen möglich ist. Durch diese chemische Abwandlung des Hormonmoleküls wird
also eine starke, therapeutisch verwertbare Herzwirkung erreicht.
11,7g Aminoguanidinhydrogencarbonat werden in
300 ecm etwa 1 normaler methanolischer Salzsäure gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 5 g Pregn-4-ene-3,20-dion
in 200 ecm Metanol und rührt 64 Stunden bei Zimmertemperatur. Der ausgefallene Niederschlag
wird abgesaugt und aus Wasser nach Zusatz von etwas Methanol umkristallisiert: 4,5 g 3,20-Bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid
des Pregn-4-ene-3,20-dions, F. 352 bis 3540C.
Analog werden hergestellt:
3,20-Bis-guanylhydrazon des ll«-Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dions;
das Dihydrochlorid wird aus Äthanol unter Zusatz von Wasser umkristallisiert; F. 358 bis 359°C (Zersetzung);
3,30-Bis-guanylhydrazon des 4-Chlor-pregn-4-en-3,20-dions; das Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Wasser bei 334 bis 3360C unter Zersetzung;
3,20-Bis-guanylhydrazon des 5«-Cyano-pregnan-3,20-dions; das Dihydrochlorid wird aus Äthanol—Wasser umkristallisiert; F. 350 bis 351°C (Zersetzung).
3,30-Bis-guanylhydrazon des 4-Chlor-pregn-4-en-3,20-dions; das Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Wasser bei 334 bis 3360C unter Zersetzung;
3,20-Bis-guanylhydrazon des 5«-Cyano-pregnan-3,20-dions; das Dihydrochlorid wird aus Äthanol—Wasser umkristallisiert; F. 350 bis 351°C (Zersetzung).
Analog wird hergestellt:
B e i s ρ i e 1 5 ·■
Eine Lösung von 3 g 17-Oxy progesteron in Methanol
wird mit einer Lösung von 35 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer HCl vom pH 2
versetzt und 70 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man trennt den ausgefallenen Niederschlag ab,
neutralisiert mit festem Natriumbicarbonat und dampft unter Stickstoff zur Trockne ein. Der Rückstand
sowie der vorher abgetrennte Anteil werden ίο vereinigt und aus Wasser—Äthanol umkristallisiert:
3,4 g 3,20-Bis-guanylhydrazon des 17-Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dions
vom Schmelzpunkt 317 bis 318°C.
Analog werden dargestellt:
3,17- Bis - guanylhydrazon des Androst - 4 - en-3,17-dions,
beginnt bei 2600C zu schmelzen. 3,20-Bis-guanylhydrazon des 3,20-Pregnandions.
F. 330 bis 333°C.
B e i s ρ i e 1 6
Zu einer Lösung von 1 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure (pn = 2) gibt
man die Lösung von 1,1 g 4-Chlorandrost-4-en-3,17-dion
in Methanol und läßt 3 Tage bei Raumtemperatur unter N2 stehen. Dann wird die Reaktionslösung in 1 1 Äther eingerührt, der ausfallende Niederschlag
abgesaugt, mit Aceton ausgekocht und aus Alkohol—Aceton umkristallisiert.
Ig Dihydrochlorid des 4-Chlorandrost-4-en-3,17-bis-guanylhydrazons.
Fp. 249 bis 2510C (Zersetzung).
3,20-Bis-guanylhydrazon des 17,21-Dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trions.
Das anfallende Salz wird gespalten und aus Alkohol erneut das Dihydrochlorid gefällt. Zersetzungsbeginn
bei 2600C.
15 g 17,21 Dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,ll,20-trion werden in Methanol gelöst und mit einer Lösung von
35 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in etwa 1000 ecm 1 normaler methanolischer Salzsäure versetzt und
70 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man neutralisiert mit Natriumbicarbonat und dampft
die Lösung im Vakuum unter Stickstoff ein. Der Rückstand wird in verdünnter Essigsäure gelöst und
mit Natronlauge alkalisch gestellt. Man saugt die ausfallende Base ab, wäscht mit Wasser und fällt aus
Äthanol—Äther das Dihydrochlorid, das sich aus
Methanol—Äther umfallen läßt: 11,5g 3,20-Bisguanylhydrazon-dihydrochlorid
des 17,21-Dihydroxypregna-M-dien-SJl^O-trions.
F. 3000C.
Analog wird das Bis-guanylhydrazon des 2-Hydroxymethylen-17a-methyl-androst-4-en-17/J-ol-3-ons
hergestellt. Das Dihydrochlorid kristallisiert aus Methanol— Aceton mit 1 Mol Methylalkohol. F. 196 bis 200° C
(Zersetzung).
Analog werden hergestellt:
Dihydrochlorid des Androstan-3,17-bis-guanylhydrazons. Fp. 288 bis 29O0C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des 5«-Cyano-androstan-3,17-bisguanylhydrazons.
Fp. 270 bis 2720C (Zersetzung). Dihydrochlorid des Androsta-l,4-dien-3,17-bisguanylhydrazons.
Fp. 288 bis 2900C (Zersetzung). Dihydrochlorid des 6/?-Hydroxy-pregna-4,14-dien-3,20-bis-guanylhydrazons.
Fp. 252 bis 254°C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des 9A-Fluor-pregna-l,4-dienll/?,16«-17a,21-tetrol-3,20-bis-guanylhydrazons.
Fp. 235 bis 2370C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des 9Ä-Fluor-16a-methyl-pregna-
Dihydrochlorid des 9Ä-Fluor-16a-methyl-pregna-
Analog wird hergestellt:
3,20 - Bis - guanylhydrazon - dihydrochlorid des 1 l/J-n^l-Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dions.
F. 234 bis 236° C.
65 zons. Fp. 253 bis 2550C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des Androst-4-en-ll-on-3,17-bisguanylhydrazons. Fp. 279 bis 2810C (Zersetzung). Dihydrochlorid des Pregn-5-en-3^-ol-7,20-bisguanylhydrazons. Fp. 263 bis 2650C (Zersetzung). Dihydrochlorid des 19-Nor-androst-4-en-3,17-bisguanylhydrazons. Fp. 258 bis 2600C (Zersetzung). Dihydrochlorid des Pregna-3,5-dien-7,20-bisguanylhydrazons. Fp. 268° C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des Androst-4-en-ll-on-3,17-bisguanylhydrazons. Fp. 279 bis 2810C (Zersetzung). Dihydrochlorid des Pregn-5-en-3^-ol-7,20-bisguanylhydrazons. Fp. 263 bis 2650C (Zersetzung). Dihydrochlorid des 19-Nor-androst-4-en-3,17-bisguanylhydrazons. Fp. 258 bis 2600C (Zersetzung). Dihydrochlorid des Pregna-3,5-dien-7,20-bisguanylhydrazons. Fp. 268° C (Zersetzung).
Trihydrochlorid des Pregnano-3,6,20-tris-guanylhydrazons. Fp. 257° C (Zersetzung).
2,2g3-(l-Pyrrolidino)-pregna-3,5-dien-20-on<werden
unter Erwärmung in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,9 g Aminoguanidin-
hydrogencarbonat in methanolische Salzsäure vom PH-Wert = 2 versetzt. Man läßt 12 Stunden bei
Raumtemperatur stehen, rührt in 11 Äther ein, saugt die ausfallenden Flocken ab und kristallisiert aus
Methanol unter Zusatz von Aceton um.
2 g Dihydrochlorid des 3-(l-Pyrrolidino)-pregna-3,5-dien-20-guanylhydrazons.
Fp. 263 bis 2650C (Zersetzung).
1 g dieses Salzes wird in Wasser gelöst, die Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen
und aus Alkohol umkristallisiert.
0,5 g Pregn-4-en-3~on-20-guanylhydrazon. Fp. 246 bis 248 0C (Zersetzung).
2,86 g Androst-4-en-3,17-dion gibt man zu einer Lösung von 0,78 g Kalium in 30 ml tert. Butanol. Man
rührt 1 Stunde unter N2 und läßt unter Kühlen 2,68 ml i-Amylnitrit zutropfen. Die Reaktionsmischung
wird noch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und einige Male mit Äther
ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird über Tierkohle filtriert und mit verdünnter Essigsäure angesäuert.
Die ausfallenden Flocken werden abgetrennt, mit Wasser säurefrei gewaschen und aus Methanol
umkristallisiert.
0,8 g Dinitroso-androst-4-en-3,17-dion. Fp. 222 bis 30 schlag wird
224° C (Zersetzung). gewaschen.
Man löst 0,5 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert = 2.
Dazu gibt man eine Lösung von 0,5 g Dinitrosoandrost-4-en-3,17-dion in Methanol und läßt die
Reaktionslösung 3 Tage bei Raumtemperatur unter N2 stehen. Dann rührt man in 11 Äther ein, saugt den
Niederschlag ab, kocht mit Aceton aus und kristallisiert aus Alkohol—Aceton um.
0,5 g Dihydrochlorid des Dinitroso-androst-4-en-3,17-bis-guanylhydrazons.
Fp. 180 bis 183°C (Zersetzung).
1 g Dihydrochlorid des Dinitroso-pregn-4-en-3,20-bis-guanylhydrazons.
Fp. 260 bis 264° C. (Zersetzung).
B e i s ρ i el 10 5
3 g Aminoguanidinhydrogencarbonat werden in methanolischer Salzsäure bis zum pn-Wert = 2 gelöst.
Dazu gibt man die Lösung von 3,2 g Pregn-4-en-21-ol-3,20-dion in 100 ml Methanol und rührt
3 Tage bei Raumtemperatur. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol unter Zusatz
von etwas Wasser umkristallisiert.
3 g Dihydrochlorid des Pregn-4-en-21-ol-3,20-bisguanylhydrazons. Fp. 284 bis 286° C (Zersetzung).
In analoger Weise erhält man aus dem 17,21-Dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion
das Dihydrochlorid des 3,20-Bis-guanylhydrazons vom Schmelzpunkt 290 bis
292° C und aus dem 16,17-Epoxy-pregn-4-en-3,20-dion das 3,20-Bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid des
16, 17-Dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dions. Fp. 284 bis 287° C.
0,4 g Aminoguanidinhydrogencarbonat werden in methanolischer Salzsäure bis zum pn-Wert von 2 gelöst.
Dazu gibt man die Lösung von 0,4 g B-Norpregn-4-en-3,20-dion in 20 ml Methanol und rührt
3 Tage bei Raumtemperatur. Der entstandene Niederabgesaugt und mit Aceton und Äther
0,4 g Dihydrochlorid des B-Nor-pregn-4-en-3,20-bisguanylhydrazons.
Fp. 340 bis 3420C (Zersetzung).
Zu einer Lösung von 0,78 g Kalium in 30 ml tert. Butanol gibt man 3,14 g Pregn-4-en-3,20-dion
und rührt 1 Stunden unter N2. Dann läßt man unter Kühlung 2,68 ml i-Amylnitrit zutropfen und rührt
noch 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit
Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird über Tierkohle filtriert und mit verdünnter Essigsäure
angesäuert. Die ausfallenden Flocken werden abgetrennt, mit Wasser säurefrei gewaschen und aus
Methanol umkristallisiert.
1 g Dinitroso-pregn-4-en-3,20-dion. Fp. 208 bis 2100C (Zersetzung).
1 g Aminoguanidinhydrogencarbonat wird in methanolischer Salzsäure gelöst (pH = 2) und mit
einer Lösung von 1 g Dinitroso-pregn-4-en-3,20-dion versetzt. Man läßt die Reaktionslösung 3 Tage
unter N2 bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert mit Natriumbikarbonat, destilliert das Lösungsmittel
im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit wenig Wasser, saugt den verbleibenden Niederschlag ab
und kristallisiert aus Alkohol unter Zusatz von Äther um.
Zu einer Lösung von 0,8 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure (pH=2)
gibt man die Lösung von 1 g Cholestan-3,6-dion in 300 ml Methanol und läßt 3 Tage bei Raumtemperatur
unter N2 stehen. Dann wird die Reaktionslösung in 11 Äther eingerührt, der ausfallende Niederschlag
abgesaugt, mit Aceton ausgekocht und aus Alkohol—Aceton
umkristallisiert.
0,5 g Dihydrochlorid des Cholestan-3,6-bis-guanylhydrazons. Fp. 228 bis 23O0C (Zersetzung).
Analog werden hergestellt:
Dihydrochlorid des Androsta-3,5-dien-7,17-bisguanylhydrazons. Fp. 285 bis 2880C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des 9«-Fluor-1 Iß, 16a, 17a-trihydroxy-17<%/3-hydroxymethyld
- homo - androstal,4-dien-3,17-bis-guanylhydrazons. Fp. 244 bis 2480C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des A-nor-Pregn-3-en-2,20-bisguanylhydrazons.
Trihydröchlorid des Pregn-4-en-3,6,20-trisguanylhydrazons. Fp. 275 0C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des S/J-Pregnan-na-acetoxy-3,20-bis-guanylhydrazons.
Fp. 235 bis 238°C (Zersetzung).
Hydrochlorid des Aldosteron-guanylhydrazons. Bis-guanylhydrazon des 2-Hydroxymethylenpregn-4-en-20/?-ol-3-ons.
Das Dihydrochlorid kristallisiert aus Alkohol mit 1 Mol Lösungsmittel. Fp. 205 bis 207° C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des Sj
guanylhydrazons. Fp. 284 bis 285° C. Bis-guanylhydrazon des 16-Hydroxymethylenandrost-5-en-3j8-ol-l 7-ons.
Das Dihydrochlorid kristallisiert aus Alkohol mit 1 Mol Lösungsmittel. Fp. 193 bis 1950C (Zersetzung).
guanylhydrazons. Fp. 284 bis 285° C. Bis-guanylhydrazon des 16-Hydroxymethylenandrost-5-en-3j8-ol-l 7-ons.
Das Dihydrochlorid kristallisiert aus Alkohol mit 1 Mol Lösungsmittel. Fp. 193 bis 1950C (Zersetzung).
Trihydrochlorid des 3',3,20-Tris-guanylhydrazons von Pregn-4-en-2-(3'-ketobutyl)-3,20-dion. Fp. 235
bis 2370C (Zersetzung).
Dihydrochlorid des 3,3'-Bis-guanylhydrazons von Androst-4-en-2-(3'-ketobutyl)-17/J-ol-3-on. Fp. 222
bis 224° C (Zersetzung).
Ebenso erhält man ausdem 17-Formyl-44-androsten-3-on
das Bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid.
vinylketon und 10 Tropfen Triäthylamin zu und läßt 5 Tage bei Raumtemperatur stehen. Dann verdünnt
man mit 100 ml Benzol, schüttelt die Lösung mehrmals mit 5%iger Sodalösung aus, wäscht mit Wasser neutral
5 und trocknet über Na2SO4. Der nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels verbleibende Rückstand besteht aus Pregn-4-en-2-(3'-ketobutyl)-20j3-ol-3-on.
Dieser wird in 20 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,9 g Aminoguanidinhydrogencarbonat
10 in methanolischer Salzsäure versetzt. Man läßt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, rührt in Äther ein, saugt
den entstehenden Niederschlag ab, kocht ihn mehrmals mit Aceton aus und fällt aus Alkohol—Aceton
um.
0,8 g Dihydrochlorid des 3,3'-Bis-guanylhydrazons von Pregn-4-en-2-(3'-ketobutyl)-20j8-ol-3-on. Fp.
bis 2200C (Zersetzung).
1 g Androst-4-en-2-(3'-ketobutyl)-17jß-ol-3-on wird
in 50 ml Eisessig gelöst und bei 1O0C mit 25 ml einer
2%igen CrO3-Lösung in Eisessig portionsweise versetzt.
Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum
ab. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit 2n-Schwefelsäure gewaschen, mit Wasser neutral
gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Der nach
dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand besteht aus Androst-4-en-2-(3'-ketobutyl)-
5 g 16-Hydroxymethylen-androst-5-en-3/9-ol-17-on
werden in 20 ml absolutem Benzol suspendiert und mit 2 ml Methylvinylketon und 10 Tropfen Triäthylamin
versetzt. Man rührt 5 Tage bei Raumtemperatur, 35 verdünnt mit 100 ml Benzol, filtriert und schüttelt das
Filtrat einige Male mit 5%iger Sodalösung aus. Dann wird mit Wasser neutral gewaschen und über Na2SO4
getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man Androst-5-en-16-(3'-ketobutyl)-3,17-dion.
Dieses Rohprodukt wird in 30 ml Methanol 30 3/?-ol-17-on. Dieses wird in 20 ml Methanol gelöst und
gelöst und mit einer Lösung von 1,2 g Aminoguanidin- mit einer Lösung von 0,9 g Aminoguanidinhydrogenhydrogencarbonat
in methanolischer Salzsäure (pu- carbonat in methanolischer Salzsäure (pH-Wert = 2)
Wert = 2) versetzt. Man läßt 3 Tage bei Raum- versetzt. Man läßt 3 Tage bei Raumtemperatur
temperatur stehen, rührt die Reaktionslösung in stehen, gießt in 0,51 Äther, saugt den entstehenden
0,51 Äther ein, saugt den entstehenden Niederschlag 35 Niederschlag ab und kocht ihn mit Aceton und Äthanol
ab, kocht mit Aceton aus, fällt aus Alkohol—Aceton aus.
0,5 g Dihydrochlorid des 3',17-Bis-guanylhydrazons
von Androst-5-en-l6-(3'-ketobutyl)-3|8-ol-l7-on.Fp.215
bis 2170C (Zersetzung).
40
40
um und kocht mit wenig Alkohol aus.
0,8 g Trihydrochlorid des 3,3',17-Tris-guanylhydrazonsvonAndrost-4-en-2-(3'-ketobutyl)-3,17-dion.
Das Trihydrochlorid kristallisiert aus Alkohol mit 1 Mol Lösungsmittel. Fp. 233 bis 2350C (Zersetzung).
Man löst 1,4 g Androst-4-en-[2,3]cyclohex-4'-en-17/3-ol-3'-on
in 65 ml Eisessig und läßt bei 10° C 32 ml einer 2%igen CrO3-Eisessig-Lösung zutropfen. Es
wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der
Rückstand wird in Chloroform gelöst,mit 2n-Schwefelsäure gewaschen, mit Wasser neutral gewaschen und
über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels erhält man Androst-4-en-[2,3] -cyclohex-4'-en-3',17-dion.
Dieses wird in 30 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1 g Aminoguanidinhydrogencarbonat
in methanolischer Salzsäure (pn = 2) versetzt. Man läßt 3 Tage bei Raumtemperatur
stehen, rührt die Reaktionslösung in Äther ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab, kocht ihn mehrmals
mit Aceton aus und fällt aus Alkoho —Aceton um.
1,5 g Dihydrochlorid des Androst-4-en-[2,3]-cyclohex-4'-en-3',17-bis-guanylhydrazons.Fp.
236 bis2650C (Zersetzung).
2 g 2-Hydroxymethylen-pregn-4-en-20j8-ol-3-on löst
man in 20 ml absolutem Benzol, gibt 0,5 ml Methyl-0,4 g Aminoguanidinhydrogencarbonat werden in
methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert von 2 gelöst und mit einer Lösung von 0,5 g Zl4-Pregnen-[2,3]-cyclohex-4'-en-3',20-dion
in 25 ml Methanol versetzt. Dann wird 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur
gerührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Aceton und Äther gewaschen.
0,2 g Dihydrochlorid des Zl4-Pregnen-[2,3]-cyclohex-4'-en-3',20-bis-guanylhydrazons.
Fp. 320 bis 3210C (Zersetzung).
Analog wird hergestellt:
Dihydrochlorid des Pregn-4-en-lla,17*-diol-3,20-bis-guanylhydrazons.
Fp. 300 bis 3020C (Zersetzung).
0,65 g Aminoguanidinhydrogencarbonat löst man in methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert = 2,
gibt dazu eine Lösung von 0,7 g 5/3-Pregnan-12a-01-3,20-dion
in Methanol und läßt 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen. Dann rührt
man die Reaktionslösung in Äther ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab, kocht ihn mit Aceton aus
und fällt aus Alkohol—Aceton um.
0,4 g Dihydrochlorid des 5/5-Pregnan-12«-01 -3,20-bisguanylhydrazons.
Fp. 280 bis 2820C (Zersetzung).
Analog wird hergestellt:
Dihydrochlorid des Androst-4-en-[16,17]-cyclohex-17(20)-en-3,21-bis-guanylhydrazons.
Fp. 267 bis 27O0C (Zersetzung).
IO
1,5 g 17-Formyl-androst-4-en-3-on werden in wenig Methanol gelöst, mit einer Lösung von 1,4 g Aminoguanidinhydrogencarbonat
in methanolischer Salzsäure versetzt (pn = 3) und 3Tage bei Raumtemperatur
gerührt. Man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Äthanol nach Zusatz von
etwas Wasser um, 740 mg Bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid des 17-Formyl - androst - 4 - en - 3 - ons.
F. 312°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung vonGuanylhydrazonen der Androstan- bzw. Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden entwedera) ein Steroid der Androstan- oder Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion mit Aminoguanidin bzw. seinen Salzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Säure, kondensiert oderb) ein Thiosemicarbazon eines Steroids der Androstan- oder Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion mit Ammoniak umsetzt oderc) ein Steroid der Androstan- oder Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion zunächst mit Hydrazin umsetzt und auf das erhaltene Hydrazin Cyanamid einwirken läßt.409 639/429 7.64 © Bundesdruckerei Berlin
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