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Verfahren zur Herstellung des neuen DiÅathyl-oc- (2-dibenzofuranyl) -malonats
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivats der Malonsäure und insbesondere auf die Herstellung des Diäthyl- < x- (2-dibenzofuranyl)-malonats der Formel
EMI1.1
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man 1 Mol Äthyl-2-dibenzofuranylacetat mit 1-1, 5 Molen Natriumäthylat, in einer mehr als äquimolaren Menge an Diäthylcarbonat gelöst, erhitzt.
Die vorstehende Verbindung hat sich als sehr interessantes entzündungshemmendes Mittel erwiesen.
Die antiphlogistische Aktivität wurde an Hand des bekannten Karrageenininduzierten Ödem-Tests bestimmt.
Bei den Versuchen wurden weibliche Wistar-Ratten verwendet, die zwischen 120 und 150 g wogen und die Verbindung wurde oral, als Suspension in einer 10%igen Akaziengummilösung in verschiedener Dosierung, verabreicht.
Die entzündungshemmende Aktivität wurde später an Hand des Granulomkügelchentests bestätigt.
Es wurden Wistar-Ratten verwendet, in welchen 2 Baumwollkügelchen unter der Haut implantiert wurden ; die Versuche wurden an Gruppen von 7 Tieren je Dosierung durchgeführt. Die Verbindung wurde oral verabreicht, u. zw. als Suspension in einer 0,5%gen wässerigen Lösung von Methylcellulose, und die Behandlung wurde 6 Tage fortgesetzt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammen mit der LDso bei der Maus angegeben und sind als besonders günstig zu bezeichnen, wenn man die niedrige Toxizität des Heilmittels berücksichtigt.
EMI1.2
<tb>
<tb>
LD50 <SEP> Maus, <SEP> oral <SEP> in <SEP> Dosierung <SEP> Ratte, <SEP> Karrageeninödem, <SEP> Baumwollkügelchen,
<tb> %Abnahme <SEP> des <SEP> Gewichts
<tb> mg/kg: <SEP> oral <SEP> in <SEP> mg/kg: <SEP> %Abnahme <SEP> des <SEP> Ödems <SEP> : <SEP> des <SEP> Granuloms:
<tb> 1000 <SEP> 50 <SEP> 16,7
<tb> 100 <SEP> 27, <SEP> 8 <SEP> 38, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 200 <SEP> 48,6
<tb>
Ausgezeichnete Ergebnisse werden bei der Behandlung einiger Hautkrankheiten erzielt, wie Ekzeme und allergische Dermatitis, wenn Salben verwendet werden, die 0, 1-1 g des aktiven Heilmittels im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Trägem enthalten.
Es kann die folgende Mischung verwendet werden :
EMI1.3
<tb>
<tb> Diäthyl-α-(2-dibenzofuranl)-malonat
<tb> flüssiges <SEP> Petrolatum <SEP> 15 <SEP> g
<tb> Lanolin
<tb> Petrolatum <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
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Die erssndungsgemäss erhältliche Verbindung hat sich bei der Heilung von Krankheiten, wie rheumatisches Fieber, chronisch-rheumatische Arthritis, rheumatoide Arthritis und Gichtarthritis, als sehr wirksam erwiesen und irgendwelche der üblichen Verabreichungsformen, z. B. auf oralem, intramuskulärem und rektalem Wege, haben zu zufriedenstellenden Ergebnissen geführt. Nachstehend sind einige Beispiele therapeutischer Mischungen angegeben, die verwendet worden sind. Die täglichen Dosierungen liegen im Bereich von etwa 0, 1 bis 0, 9 g.
Tabletten :
EMI2.1
<tb>
<tb> Diäthyl-α-(2-dibenzofuranyl)-malonat <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Stärke <SEP> 50 <SEP> mg <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2 <SEP> mg,
<tb> Diäthyl-α-(2-dibenzofuranyl)-malonat <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Gereinigte, <SEP> weisse, <SEP> mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 70 <SEP> mg <SEP>
<tb> Stärke <SEP> 70 <SEP> mg
<tb> Stearinsäure <SEP> 5 <SEP> mg <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 5 <SEP> mg. <SEP>
<tb>
Ampullen <SEP> (intramuskulär) <SEP> : <SEP>
<tb> Diäthyl-α-(2-dibenzofuranyl)-malonat <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> Natriumcarboxymethylcellulose <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> NaCl <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Mit <SEP> Fettsäuren <SEP> teilweise <SEP> verestertes <SEP> Polyoxyäthylenderivat <SEP> von <SEP> Sorbitanhydriden <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> mg <SEP>
<tb> Anderes <SEP> mit <SEP> Fettsäuren <SEP> teilweise <SEP> verestertes <SEP> Polyoxyäthylenderivat <SEP> von <SEP> Sorbitanhydriden <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Benzylalkohol <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Wasser <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 3 <SEP> ml.
<tb>
Suppositorien <SEP> : <SEP>
<tb> Diäthyl-α-(2-dibenzofuranyl)-malonat <SEP> 0,300 <SEP> g
<tb> Suppositoriengrundmasse <SEP> auf <SEP> Neutralfettbasis <SEP> 0, <SEP> 200 <SEP> g
<tb> Andere <SEP> Suppositoriengrundmasse <SEP> auf <SEP> Neutralfettbasis <SEP> 1, <SEP> 700 <SEP> g
<tb> Mit <SEP> Fettsäuren <SEP> teilweise <SEP> verestertes <SEP> Polyoxyäthylenderivat <SEP> von <SEP> Sorbitanhydriden <SEP> 0,100g.
<tb>
Das folgende, nicht einschränkende Beispiel veranschaulicht die Erfindung.
Beispiel :
Herstellung von Diäthyl-α-(2-dibenzofuranyl)-malonat:
Eine Menge von 8, 6 g Natrium wird in 240 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf das Lösungsmittel auf einem Ölbad abdestilliert wird. Der Rückstand an Natriumäthylat wird in 250 ml Diäthylcarbonat gelöst, worauf eine Lösung von 69 g Äthyl-2-dibenzofuranylacetat in 250 ml Diäthylcarbonat langsam innerhalb von 2# h zugesetzt wird. Die Temperatur des Bades wird auf 150 C erhöht, bis das Lösungsmittel vollständig entfernt ist. Das Gemisch wird dann in Eis-Wasser gegossen, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 6,7 g Diäthyl-α-(2-dibenzofuranyl)-malonat mit dem F. = 84, 5-85 C erhalten werden.
Analyse von CHig g :
EMI2.2
<tb>
<tb> berechnet: <SEP> : <SEP> (J <SEP> 0 <SEP> 92% <SEP> JH. <SEP> 30',
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 11% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 39% <SEP>
<tb>
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Process for the preparation of the new diethyl-oc- (2-dibenzofuranyl) malonate
The present invention relates to a process for the preparation of a new derivative of malonic acid and in particular to the preparation of the diethyl- <x- (2-dibenzofuranyl) -malonate of the formula
EMI1.1
The essence of the process according to the invention consists in heating 1 mole of ethyl 2-dibenzofuranyl acetate with 1-1.5 moles of sodium ethylate dissolved in an amount of more than equimolar diethyl carbonate.
The above compound has proven to be a very interesting anti-inflammatory agent.
The anti-inflammatory activity was determined using the known carrageenin-induced edema test.
Female Wistar rats weighing between 120 and 150 g were used in the experiments and the compound was administered orally as a suspension in a 10% acacia gum solution at various doses.
The anti-inflammatory activity was later confirmed by the granuloma bead test.
Wistar rats were used in which 2 cotton balls were implanted under the skin; the experiments were carried out on groups of 7 animals per dose. The compound was administered orally, i.a. as a suspension in a 0.5% aqueous solution of methyl cellulose, and the treatment was continued for 6 days.
The results obtained are given in the following table together with the LD 50 in the mouse and can be described as particularly favorable if the low toxicity of the medicinal product is taken into account.
EMI1.2
<tb>
<tb>
LD50 <SEP> mouse, <SEP> oral <SEP> in <SEP> dosage <SEP> rat, <SEP> carrageenin edema, <SEP> cotton balls,
<tb>% decrease <SEP> of the <SEP> weight
<tb> mg / kg: <SEP> oral <SEP> in <SEP> mg / kg: <SEP>% decrease <SEP> of the <SEP> edema <SEP>: <SEP> of the <SEP> granuloma:
<tb> 1000 <SEP> 50 <SEP> 16.7
<tb> 100 <SEP> 27, <SEP> 8 <SEP> 38, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 200 <SEP> 48.6
<tb>
Excellent results are obtained in the treatment of some skin diseases, such as eczema and allergic dermatitis, when using ointments containing 0.1-1 g of the active remedy in admixture with common pharmaceutical carriers.
The following mixture can be used:
EMI1.3
<tb>
<tb> Diethyl α- (2-dibenzofuranl) malonate
<tb> liquid <SEP> petrolatum <SEP> 15 <SEP> g
<tb> lanolin
<tb> Petrolatum <SEP> rest <SEP> on <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
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The compound according to the invention has been found to be very effective in curing diseases such as rheumatoid fever, chronic rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis and gouty arthritis and any of the usual forms of administration, e.g. By oral, intramuscular and rectal routes, have given satisfactory results. The following are some examples of therapeutic mixtures that have been used. The daily dosages are in the range of about 0.1 to 0.9 g.
Tablets:
EMI2.1
<tb>
<tb> Diethyl α- (2-dibenzofuranyl) malonate <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Strength <SEP> 50 <SEP> mg <SEP>
<tb> Magnesium stearate <SEP> 2 <SEP> mg,
<tb> Diethyl α- (2-dibenzofuranyl) malonate <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Purified, <SEP> white, <SEP> microcrystalline <SEP> cellulose <SEP> 70 <SEP> mg <SEP>
<tb> Strength <SEP> 70 <SEP> mg
<tb> stearic acid <SEP> 5 <SEP> mg <SEP>
<tb> Magnesium stearate <SEP> 5 <SEP> mg. <SEP>
<tb>
Ampoules <SEP> (intramuscular) <SEP>: <SEP>
<tb> Diethyl α- (2-dibenzofuranyl) malonate <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> sodium carboxymethyl cellulose <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> NaCl <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> <SEP> polyoxyethylene derivative <SEP> of <SEP> sorbitol anhydrides <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> partially esterified with <SEP> fatty acids <SEP>
<tb> Other <SEP> with <SEP> fatty acids <SEP> partially <SEP> esterified <SEP> polyoxyethylene derivative <SEP> of <SEP> sorbitol anhydrides <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Benzyl alcohol <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> water <SEP> rest <SEP> to <SEP> 3 <SEP> ml.
<tb>
Suppositories <SEP>: <SEP>
<tb> Diethyl α- (2-dibenzofuranyl) malonate <SEP> 0.300 <SEP> g
<tb> Suppository base <SEP> based on <SEP> neutral fat <SEP> 0, <SEP> 200 <SEP> g
<tb> Other <SEP> suppository base <SEP> based on <SEP> neutral fat <SEP> 1, <SEP> 700 <SEP> g
<tb> With <SEP> fatty acids <SEP> partially <SEP> esterified <SEP> polyoxyethylene derivative <SEP> of <SEP> sorbitol anhydrides <SEP> 0.100g.
<tb>
The following non-limiting example illustrates the invention.
Example:
Preparation of diethyl α- (2-dibenzofuranyl) malonate:
A quantity of 8.6 g of sodium is dissolved in 240 ml of anhydrous ethanol, whereupon the solvent is distilled off on an oil bath. The residue of sodium ethylate is dissolved in 250 ml of diethyl carbonate, whereupon a solution of 69 g of ethyl 2-dibenzofuranyl acetate in 250 ml of diethyl carbonate is slowly added over the course of 2 hours. The temperature of the bath is increased to 150 ° C. until the solvent has been completely removed. The mixture is then poured into ice-water, acidified with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The ether extracts are then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is recrystallized from isopropyl ether, 6.7 g of diethyl α- (2-dibenzofuranyl) malonate having a melting point of 84.5-85 ° C. being obtained.
Analysis of CHig g:
EMI2.2
<tb>
<tb> calculated: <SEP>: <SEP> (J <SEP> 0 <SEP> 92% <SEP> JH. <SEP> 30 ',
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 11% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 39% <SEP>
<tb>