DE2048147A1

DE2048147A1 - Acenaphthylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2048147A1
Application number: DE19702048147
Authority: DE
Inventors: Seymour David North Brunswick NJ Levine (V St A)
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1969-10-01
Filing date: 1970-09-30
Publication date: 1971-04-08
Also published as: HU162666B; FR2070103A1; CH529726A; FR2070103B1

Description

" Acenaphthylderiva^e, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung "

Priorität: 1. Oktober 1969, V.St.A., Hr. 862 951

Die Erfindung betrifft neue Acenaphthylderivate der allgemeinen lOrmel I ■ -

(D

1 2
in der R und E Wasserstoffatome- oder Alkylreste mit 1 bis

1 2'

6 C-Atomen bedeuten, wobei einer der Reste R und R ein Alkyl-

•z

rest ist, Y eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -HH-Z-R^ ist, in der Z eine Carbonyl- oder Methylengruppe und R. ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest let und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-,

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Alkoxy-, Halogenalkyl- oder Halogenalkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt.

Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Frage. Die Alkylreste können unverzweigt, verzweigt oder cyclisch sein. Spezielle Beispiele für Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, 2-Methyl-n-butyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, 2-Methyl-n-pentyl-, 3-Methyl-n-pentyl-, 2,2-Dimethyl-n-butyl-, 2,3-Dimethyl-n-butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. Beispiele für geeignet? Alkoxyreste sind diejenigen, die den vorgenannten Alkylresten entsprechen. Der Ausdruck "Halogenalkyl- und Halogenalkoxyreste" umfasst Alkyl- und Alkoxyreste, die durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome substituiert sind. Beispiele für bevorzugte Halogenalkyl- und Halogenalkoxyreste sind die Trifluormethyl- und Trifluormethoxygruppe.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der AcenaphthyIderivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Acenaphthenon der allgemeinen Formel II

(II)

in der H , ß und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

'' I

zum entsprechenden Acenaphthene)! der allgemeinen Formel III *

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(in)

reduziert und gegebenenfalls diese Verbindung durch Umsetzung*

der allgemeinen Formel Fr-CN
mit einem Mitril/in Gegenwart einer Säure in das entsprechende

Amid der allgemeinen Formel IV

X X

] verwandelt und gegebenenfalls das Amid zum : Amin der allgemeinen Formel V

(IV)

entsprechenden

(V)

reduziert.

Die verfahrensgemäss eingesetzten Acenaphthenone der allgemeinen Formel II können z.B. durch Umwandeln der entsprechenden X-substituierten Naphthalincarbonsäure in an sich bekannter Weise in die entsprechende Naphthalinessigsäure und anschliessende Cyclisation zum Acenaphthenon hergestellt werden. Die Reduktion des Acenaphthenons kann in üblicher Weise, z.B. mit Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder durch kata-

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lytische Hydrierung erfolgen. In gleicher Weise kann die Reduktion des Amids der allgemeinen Formel IV durchgeführt werden. Die Umsetzung des Acenaphthenols der allgemeinen Formel III zum Amid der allgemeinen Formel IV wird mit einem Nitril der all-

3 3

gemeinen Formel R CI durchgeführt, in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest ist. Der Alkylrest kann bis zu 6 C-Atome enthalten und unverzweigt, verzweigt, substituiert, unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt sein. Als Substituenten kommen z.B. Halogenatome, Hydro-

" xylgruppen, Alkoxyreste, Aminogruppen oder mono- oder disubstituierte Amine in Frage. Der Arylrest kann ein monocyclischer Rest sein, z.B. die Phenyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Thiophenyl- oder Pyrrolylgruppe. Der Arylrest kann ebenfalls substituiert sein, z.B. mit Alkylresten bis zu 6 C-Atomen, Halogenatomen oder Nitrogruppen. Die disubstituierte Aminogruppe des Alkylrestes kann einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der bis zu zwei Heteroatome enthalten kann. Spezielle Beispiele für diese heterocyclischen Gruppen sind die Morpholino-, Pyrrolidino- und Piperidinogruppe. Spezielle Beispiele für verwendbare Nitrile sind

HCN ^CH3v

CH CN CHOCH₂CH₂CN

CH₃CH₂CN CH₃

CH₀=CHCN CH,

2 3.

HOCH₂CH₂CN . ^

ClCH₂CH₂CN CH₃

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NCH,CH,CN

CH₃CH₂

O N-CH₉CH₀CN

CN

H=CHCN

CNv

CH₂CN

CH₃CN

r\

O N-CH₂CN

NCH₂CN

CH-

ΓΛ

N-CH₂CN

NCH₀CN

N-CH₂CH₂CN

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Die Umsetzung zwischen dem Nitril und dem Acenaphtheiiol wird vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchge-, führt. Geeignete Arbeitstemperaturen können jedoch von etwa -2Q bis etwa +80⁰C, vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 6O⁰C und insbesondere von etwa 25 bis etwa 5O⁰C betragen. Die Arbeitsdrücke können von etwa 0,2 bis etwa 5 at, vorzugsweise von etwa

at V

0,5 bis etwa 2/ betragen. Besonders bevorzugt ist das Arbeiten bei Atmosphärendruck. Die Reaktionszeit kann von einigen Minuten bis zu mehreren lagen schwanken. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit etwa 10 Minuten bis etwa 10Ö Stunden, niedrigere Temperaturen erfordern gewöhnlich.längere Reaktionszeiten, Das Nitril kann zwar im Überschuss eingesetzt werden, doch werden die Reaktionsteilnehmer gewöhnlich in stöchiometrisehen Mengen oder mit geringem Überschuss des Nitrils verwendet. Im Falle von Nitrilen, die bei Raumtemperatur Peststoffe sind, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart Von polaren oder unpolaren Lösungsmitteln, wie Eisessig, Essigsäureanhydrid, Dibutylä/ther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Hexan oder Nitrobenzöl. durchgeführt. Zur Umsetzung des Aeenaphthenols mit dem Nitril können die verschiedensten Säuren verwendet werden, wie Schwefelsäure,

I Perchlorsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Ameisensäure, substituierte Sulfonsäuren und Bortrifluorid. Im allgemeinen ±äi konzentrierte Schwefelsäure bevorzugt. . ]

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Antiphlogistika,

■ ■ i

die in gleicher Weise, wie Indomethacin verwendet werden können^ Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer pharma- ^? kologisch verträglichen Säureadditionssalze in üblichen Ytrabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Pulver₍

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in Tagesdoaen von etwa 100 mg bis 2 g, vorzugsweise 100 mg Ms 1 g verabfolgt werden. Dosen' von etwa 150 ing/kg Körpergewicht/ Tag sind wirksam im Rattenpfotentest.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

A) 2,2-Dimethyl-l-acenaphthenpl

Eine^Lösung von 2,5 g 2,2-Dimethyl-l-acenaphthenon in 20 ml Methanol wird mit 750 mg Natriumborhydrid versetzt und 90 Minu-. ten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung mit Es-■ sigsäure behandelt, eingedampft und mit Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 8prozentiger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äther und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 1,38 g Produkt vom F. 89 bis 9O⁰C,

B) 2-Methyl-l-acenaphthenol

Gemäss (A), jedoch unter Verwendung von 2-Methyl-l-acenaphthenon, erhält man ein Gemisch der cis-trans-Isomeren des Produktes.

Beispiel 2 l-Acetamido-2,2-dimethylacenaphthen

Ein Lösung von 1,0 g 2,2-Dimethyl-l-acenaphthenol in 10 ml Acetonitril wird unter Rühren tropfenweise mit 3 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 45 C an. Das Rühren wird 70 Minuten fortgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit ChIo-

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roform extrahiert. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 8prozentiger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Benzol gelöst und auf eine mit neutralem Aluminiumoxid gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit Benzol, einem Gemisch von Benzol und Chloroform und schliesslich mit Chloroform eluiert. Die Amidfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der'Rückstand wird aus einer Mischung von Äther und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 650 mg Produkt vom F. 130 bis ψ 131 C. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropyläther ist der Schmelzpunkt des Analysenpräparates unverändert.

Beispiel 3

'l-Benzamido-2,2-dimethylacenaphthen

Eine Lösung von 1,0 g 2,2-Dimethyl-l-aeenaphthenol in 10 ml Benzonitril wird unter Rühren tropfenweise mit 2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Temperatur steigt auf 5O⁰C an und das Rühren wird 10 Minuten fortgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch' in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 8prozentiger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und auf eine mit 100 g neutralem Aluminiumoxid gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit Benzol und danach mit Chloroform eluiert. Die Amidfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Chloroform und Äther sowie aus Chloroform und Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 847 mg vom F. 160 bis 161⁰C.

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- 9 - V-: .. V " Beispiel 4

1—ß—Isopropoxypropionaniido—2 ; 2-dimethylacenaphthen Gemäss Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von ß-Isopropoxypropio nitril anstelle von Benzonitril, erhält man 850 mg Produkt vom F. 103 "bis 104 C Die Verbindung wird aus einer Mischung von Chloroform und Äther umkristallisiert.

Beispiel 5

l-ß-Hydroxypropionamido-2,2-dimethylacenaphthen Eine Lösung von 500 mg 2,2-Dimethyl-l-acenaphthenol in 5 ml Hvdracrylonitril wird tropfenweise und unter Rühren mit 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 55 ^c an und das Rühren wird bei Raumtemperatur weitere 20 Minuten fortgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit 8prozentiger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von"Chloroform und Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 437 mg Produkt, das nach ΪJmkristallisa-·· tion aus Äthylacetat bei 152 bis 153°C schmilzt.

Beispiel 6

l-ß-Chlorpropionamido-2₁2-dimethylacenaphthen Eine Lösung von 500 rag 2,2-Dimethyl-l-acenaphthenol in 5 ml 3-Chlorpropionitril wird unter Rühren tropfenweise mit 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Temperatur des Ge-'misches steigt auf 36⁰C und das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt« Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und alt Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 8prozentiger Kochsalzlösung gewaschen, über Natrium-

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- ίο -

sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Chloroform als Laufmittel plattenehromatograpliiert.
Die im UV-Licht sichtbare Hauptbande wird mit Äthylacetat eluiert, das Eluat eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Chloroform und Hexan umkristallisiert, Ausbeute 430 mg. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform waä. Hexan
schmilzt die Verbindung bei 143 bis 143,5°C,

Beispiel 7 !-Acrylamid0-2,2-dimethylacenaphtheh

!Eine Lösung von 1,0 g 2,2-Dimethyl-l-acenaphthenol In 10 ml
Acrylonitril wird tropfenweise und unter Rühren mit 3 el konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, sodann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 8prozentiger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft· Ber Rückstand wird in Benzol gelöst und auf eine mit 30 g neutralem
) Aluminiumoxid gefüllte Säule gegeben. Die Säule wir&^mit. Benzol, einem Gemisch aus Benzol und Chloroform und schliesslieli mit
Chloroform eluiert. Die Amidfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Itlier und
Hexan umkristallisiert. Ausbeute 585 mg. Produkt. Έ&*Μ liakristal·*· !isation aus einer Mischung von Ä'ther und Hexan schmilzt die j Verbindung bei 133 bis 134⁰C. . .{

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- li -

Beispiel 8

l-Allylamido-2,2-dimethylacen"aphthen

Eine Lösung von 1,25 g 2,2-Dimethyl-l-acenaphthenol in 12,5 ml 3-Butennitril wird tropfenweise und unter Rühren mit 2,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 49° C an und die Lösung wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Gemisch in Masser eingegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 8prozentiger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid mit einem Gemisch gleicher Teile Chloroform und Hexan als Laufmittel plattenchromatographiert. Pie im OT-Licht sichtbare Haupfbande wird mit Äthylacetat eluiert, das Eluat eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Äther .und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 1,01 g Produkt, das nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch "bei 73,5 bis 74,5 C schmilzt.

Beispiel 9 "

l-ß-Dimethylaiainopropionamido-2,2-dimethylacenaphthen Eine Lösung von 2,0 g 2,2-Dimethyl-l-acenaphthenol in 0,98 g 3-Dimethylaminopropionitril und 30 ml Essigsäure wird mit 3 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 4 Sage bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch in Wasser eingegossen, alkalisch gemacht und die Fällung abfiltriert. Der Feststoff wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser und 8prozentiger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Äthylacetat als Laufmittel plattenchromatographiert. Die im UV-Licht sichtbare Hauptbande wird mit einon Gemisch aus Äthylacetat und

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Methanol (7 :3) eluiert und das Eluat eingedampft. Es werden 1,44 g Produkt als Öl erhalten. Die Analysenprobe wird im Vakuum destilliert. ^3,03, 6,10 ji; ^tms"¹*^{5 8}»⁷⁷' ⁸>4° (S, 2-CH₃). .

Beispiel 10

l-ß-Diäthylaminopropionamido-2,, 2-dimethylacenaphthen Gemäss Beispiel 9-, jedoch unter Verwendung von 0,634 g 3-Diäthylaminopropionitril anstelle von 3-Dimethylaminopropionitril W und unter Verwendung von 1 g 2,2-Dimethyl-l-acenaphthenol, erhält man 1,2 g Produkt als Öl. Die Analysenpro^e >/ird durch Vakuumdestillation hergestellt. Λ 3,03, 6,10 ja; ^SS¹J ⁸^5, 8,42 (S,2-(

Beispiel 11

l-Äthylamino-2,2-dimethylacenaphthen-hydrochlorid Eine Lösung von 2,55 g l-Acetamido-2,2-dimethylacenaphthen in 50 ml Tetrahydrofuran wird-mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 16 .bis 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sodann wird ™ überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Äthylacetat und Wasser zersetzt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit 2n Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 8prozentiger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Die Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 1,41 g Produkt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äther bei

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236,5 bis 237,5°C schmilzt.

Beispiel 12

l-(3-Isopropoxypropylamino)-2,2-dimethylacenaphthen Gemäss Beispiel 11, jedoch unter Verwendung von 2,13 g l-ß-Isopropoxypropionamido-2,2-dimethylacenaphthen anstelle von l-Acetamido-2,2-dimethylacenaphthen, werden 1,7 g Produkt als Öl erhalten. Die JLnalysenprobe wird durch Vakuumdestillation hergestellt. Λ 2,96 ji; . J^h 8,64, 8,48 (S, 2-CH₅)

Beispiel 13

3-/T2,2-I)imethylacenaphthen-l~yl)-amino_j7-l-propanol Gemäss Beispiel 12, jedoch unter Verwendung von 243 mg 1-ß-Hydroxypropionamido—2,2-dimethylacenaphthen anstelle von 'l-ß-Isopropoxypropionamido-2,2-dimethylacenaphthen, werden 122 mg Produkt erhalten, das nach Umkristallisation aus Isopro pylather bei 63 bis 64 C schmilzt." ·

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Claims

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- 14 -Pat en t an's. prüche

/ l.y Acenaphthylderivate der allgemeinen Formel I

R¹ H

rU Uy

χ_^ί\^4^ χ _(I)

X X

1 2
in der R und R Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis .

12

6 C-Atomen bedeuten, wobei einer der Reste E und R ein Alkyl-

rest ist, Y eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -ITH-Z-R ist,

•z

in der Z eine Carbonyl- oder Methylengruppe und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest ist und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl- oder HalogenaXkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt, und ihre"Salze mit Säuren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der Z die Carbonylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der Z die Methylengruppe ist.
4. l-Allylamido-2,2-dimethylacenaphthen·
5. l-ß-Chlorpro.pionamido^^-dimethylacenapiitiien.
6. l-Äthylamina-2,2-dimethylacenaphthen.
7. l-(3-Isopropoxypropylamino)-2,2-dimetfaylacenaphthen· ;

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- - 15 -
8. Verfahren zur Herstellung der Aeenapihthylderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acenaphthenon der allgemeinen Formel II
(II)
. ■ X
12
in der R , R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls das erhaltene AcenaphthenDl der allgemeinen Formel III

OH

(III)

mit einem Hitril der allgemeinen Formel IrCH"in Gegenwart einer Säure umsetzt-und gegebenenfalls das erhaltene Acenaphthylamid der allgemeinen Formel IY

ι der allgemeinen JPormel ¥

(IV)

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(ν)

reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Säureadditionssalz überführt.

9· Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1-7 zur Herstellung von Arzneimitteln.

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