DE2048039A1 - Process for the manufacture of objects intended for repeated or long-term contact with living tissues - Google Patents

Description

3)e. Cl3) e. Cl Sept.Sept ii 19701970 -Akte:-File: 75.26375.263 PATENTANWALTPATENT ADVOCATE 29.29 Anw.App.

PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION

Anmelder; Ceskoslovenska akademie ved_o/ Praha I₇ Narodni tr. 3 Applicant; Ceskoslovenska akademie ved _{o /} Praha I ₇ Narodni tr. 3

" Verfahren zur Herstellung von Gegenständen, die zu wiederholtem oder langfristigem Kontakt mit lebendigen Geweben bestimmt sind ""Process for the manufacture of objects that are too are intended for repeated or long-term contact with living tissues "

Es ist bekannt, nichtionogene Hydrogele auf der Basis spärlich vernetzter Polymere aus Glykolmonomethakrylat oder aus Glykolmonoakrylat zur Herstellung von Kontaktlinsen, Prothesen, Implantaten und Sonden- oder Katheterbeschichtungen zu benutzen, wobei als Hauptvoraussetzung für ihre Anwendung eine gute physiologische Verträglichkeit und eine minimale Reizwirkung des Polymers gefordert wird. Hierbei wurde vorausgesetzt - und Orientierungsversuche an Tieren bestätigen diese Annahme - daß analoge Hydrogele mit basischen Gruppen auf lebendigen Geweben beträchtliche Reizwirkungen auslösen und daß der Heilungsprozeß deshalb schwierig verläuft.It is known that nonionic hydrogels based on sparsely crosslinked polymers made from glycol monomethacrylate or from glycol monoacrylate to use for the production of contact lenses, prostheses, implants and probe or catheter coatings, The main prerequisites for their use are good physiological compatibility and minimal irritation of the polymer is required. It was assumed here - and orientation experiments on animals confirm this assumption - that analogous hydrogels with basic groups trigger considerable irritant effects on living tissues and make the healing process difficult runs.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß diese Annahme nicht fUr Kopolymere zutrifft, welche aus N-Alkylmethakrylamid mit 0,1 bisAccording to the invention it was found that this assumption does not apply to copolymers which are composed of N-alkyl methacrylamide with 0.1 to

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2 % im Monomergemisch gelöstem Vernetzungsmittel und gegebenen-* falls mit weniger als 50 % eines anderen, mit Vorteil hydrophoben Monomers, zubereitet sind. Langdauernde Versuche mit einer großen Anzahl von Ratten zeigen, daß sich, wenn es überhaupt zu einer Reizung des Gewebes kommt, die Reizwirkung nur auf einige der ersten Tage nach der Implantation des Hydrogels beschränkt und daß sie dann dauernd verschwinden. Ähnlich wie bei anderen Hydrogelen und Plasten kommt es"zu einer Einkapselung mit kollagenen Bindegeweben; die Schicht ist jedoch ziemlich dünn und ist keineswegs bei der Anwendung für übliche chirurgische und prothetische Zwecke hinderlich.2 % of the crosslinking agent dissolved in the monomer mixture and, if necessary, with less than 50 % of another, advantageously hydrophobic, monomer. Long-term experiments with a large number of rats show that, if there is any irritation of the tissue, the irritative effect is limited to only a few of the first days after implantation of the hydrogel and that it then disappears permanently. Similar to other hydrogels and plastics, "encapsulation with collagenous connective tissue occurs; however, the layer is quite thin and in no way obstructs its use for common surgical and prosthetic purposes.

Neben N-Alkylmethakrylamid bzw. N-Alkylakrylamid mit einer Alkylgruppe am Stickstoffatom können bei der Kopolymerisation teilweise auch Dialkylmethakrylamide bzw. Dialkylakrylamide eingesetzt werden, welche an sich nicht polymerisieren. Neben der Alkylderivaten lassen sich auch Hydroxyalkylakryl- bzw. Methakrylamide verwenden.In addition to N-alkyl methacrylamide or N-alkyl acrylamide with an alkyl group dialkyl methacrylamides or dialkyl acrylamides can sometimes also be used on the nitrogen atom in the copolymerization, which in themselves do not polymerize. In addition to the alkyl derivatives, hydroxyalkylakryl or methacrylamides can also be used.

Ein Vorteil der Polymere und der Kopolymere aus N-Alkylmethakrylamid liegt in ihrer beträchtlichen Beständigkeit gegenüber Hydrolysemitteln und Enzymen.An advantage of the polymers and the copolymers of N-alkyl methacrylamide lies in their considerable resistance to hydrolysis agents and enzymes.

Als weitere Monomere, die neben dem überwiegenden Anteil an N-Alkylmethakrylamiden oder deren Gemischen zur Anwendung gelangen können, eignet sich z. B. Methakrylonitril, Akrylonitril, Methakrylamid, Akrylamid, substituierte Akrylamide, von verschiedenen Glykolen wie z. B. von Athylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Propylenglykol oder Butylenglykol abgeleitete Glykolmethakrylate_As further monomers, in addition to the predominant proportion of N-alkyl methacrylamides or their mixtures can be used, z. B. methacrylonitrile, acrylonitrile, methacrylamide, Acrylamide, substituted acrylic amides, from various glycols such as B. of ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, Propylene glycol or butylene glycol derived glycol methacrylates_

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υ.α. Durch geeignete Zusammensetzung des Monomerengemisches kann eine breite Skala von hydrophilen Polymeren zubereitet werden, angefangen von spärlich vernetzten und stark quellfähigen Polymeren mit Augenflüssigkeitskonsistenz bis zu Polymeren, die in Wasser nur sehr wenig aufquellen. Die Hydrogele gemäß der Erfindung enthalten in aufgequollenem Gleichgewichtszustand 5 - 95 % Wasser (bezogen auf das Gewicht des Polymers). Die Alkylgruppen auf dem Stickstoffatom des Metbakrylamids können gegebenenfalls substituiert sein, vo allem mit einer Hydroxylgruppe. υ.α. With a suitable composition of the monomer mixture, a wide range of hydrophilic polymers can be prepared, starting with sparsely crosslinked and highly swellable polymers with an ocular fluid consistency to polymers that swell only very little in water. The hydrogels according to the invention contain 5-95 % water (based on the weight of the polymer) in the swollen state of equilibrium. The alkyl groups on the nitrogen atom of the methacrylamide can optionally be substituted, especially with a hydroxyl group.

Beispiel 1example 1

Ein speziell zur Hinterlegung eines sauer reagierenden Arzneimittels geeinetes Implantat wurde durch Polymerisation in einer geeigneten Form aus einem Gemisch aus 79 % NrÄthylmethakrylamid, aus 1 % Diäthylenglykolmethakrylat und aus 0,02 % Azo-bis-isobutyro-nitril hergestellt, wobei der Rest bis zu 100 % aus Wasser besteht. Die Form wurde von außen auf 60 C erwärmt, die Polymerisation war nach 8 Stunden beendet. Nach gründlicher Durchwaschung wird das Implantat in einer mit lebendigem Gewebe, das geeignete Arzneimittel enthaltender, isotonischer Lösung gelagert.An implant specially designed to store an acidic drug was produced by polymerisation in a suitable form from a mixture of 79 % ethyl methacrylamide, 1 % diethylene glycol methacrylate and 0.02 % azo-bis-isobutyronitrile, with the remainder up to 100% % consists of water. The mold was heated externally to 60 ° C. and the polymerization was complete after 8 hours. After thorough washing, the implant is stored in an isotonic solution containing living tissue and the appropriate drug.

Beispiel 2Example 2

Ein ähnliches Implantat wie im Beispiel 1 entsteht aus einer 70-^-igen wässrigen Lösung von N- Y" -Hydroxypropylmethakrylamid, die 1 % Methylen-bis-methakrylamid und 0,05 % Wasserstoffperoxyd enthält«. Die Polymerisation erfolgt durch 8-stündige Erwärmung der Lösung in einer Form auf 60 C.An implant similar to that in Example 1 is made from a 70% strength aqueous solution of N-Y "-hydroxypropyl methacrylamide, which contains 1 % methylene-bis-methacrylamide and 0.05 % hydrogen peroxide". The polymerization takes place by heating for 8 hours the solution in a mold at 60 C.

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Beispiel 3Example 3

In einer Glasform, die aus zwei geschliffenen, voneinander durch ein Distqnzband separierten Platten besieht, wird eine 70 %-i.ge Lösung von N- Y' -Hydroxybutylmetbakrylamid in n-Butanol polymerisiert, die als Vernetzungsmittel 0,3 % Triäthylenglykoldimethakrylat und als Initiator 0,02 % Methyl-azo-bis-isobutyrat enthält. Die Polymerisation erfolgt durch eine 8-stündige Erwärmung auf 60 C. Die derart zubereitete Folie eignet sich nach Durchwaschung mit Wasser und Lagerung in einer physiologischen sterilen Lösung (mit 350 ppm. Oxytetracyklinhydrochlorid) als einstweiliger Oberhautersatz nach Unfällen_o A 70% solution of N- Y ' -hydroxybutylmetbakrylamid in n-butanol is polymerized in a glass mold, which consists of two ground plates separated from one another by a distancing tape , which contains 0.3% triethylene glycol dimethacrylate as a crosslinking agent and an initiator Contains 0.02 % methyl azo-bis-isobutyrate. The polymerisation takes place by heating to 60 ° C. for 8 hours. After washing through with water and storage in a physiological sterile solution (with 350 ppm. Oxytetracycline hydrochloride), the film prepared in this way is suitable as a temporary epidermis replacement after accidents _etc.

Beispiel 4Example 4

In einer Glasform zur Herstellung von Prothesen weiblicher Mamma wird eine 70 %-iqe wässrige Lösung aus N- ^y -Hydroxypropylmethakrylamid und N-Propylmethakrylamid (2:1) erwärmt, die 0,5 % Methylenbis-methakrylamid und 3 % Methyl-azo-bis-ispbutyrat enthält. Die Erwärmung auf 80 C erstreckt sich über 4 Stunden, wobei die Form vorerst nur halb gefüllt war. Die entstandene schwammartige Prothese wird mehrmals abgeschleudert und nachfolgend mit physiologischer Lösung durchwaschen; die abschließende Lagerung erfolgt in einer physiologischen Lösung mit 50 ppm. Tetracyklinhydrochlorid.A 70 % aqueous solution of N- ^ y -hydroxypropyl methacrylamide and N-propyl methacrylamide (2: 1) containing 0.5 % methylenebis-methacrylamide and 3 % methyl-azo- contains bis-ispbutyrate. The heating to 80 C takes 4 hours, whereby the mold was initially only half filled. The resulting sponge-like prosthesis is thrown off several times and then washed through with physiological solution; the final storage takes place in a physiological solution with 50 ppm. Tetracycline hydrochloride.

Beispiel 5Example 5

In eine Glasform, die aus zwei geschliffene Platten mit Distanzstücken besteht, wird ein großmaschiges Polyestergestrick eingelegt. Sodann wird die Form bei Zimmertemperatur mit einer 80 %-igen wässrigen Lösung aus N-Methylmethakrylamid und Äthylenglykolmono·In a glass mold made of two cut plates with spacers a large-meshed polyester knit is inserted. Then the mold is at room temperature with an 80% strength aqueous solution of N-methyl methacrylamide and ethylene glycol mono

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methakrylat (4:1) angefüllt, die 0,4 % Äthylenglykol-bis-methakrylat und 0,05 % Di-isopropylperkarbonat enthält. Durch Evakuieren und Beklopfen werden die Luftbläschen aus der Lösung beseitigt, wonach diese durch eine 6-stUndige Erwärmung auf 60 C polymerisiert wird. Die entstandene armierte Hydrogelfolie eignet sich z.B₀ als Bauchfellersatz υ.ατmethacrylate (4: 1), which contains 0.4 % ethylene glycol bis-methacrylate and 0.05 % di-isopropyl percarbonate. The air bubbles are removed from the solution by evacuation and tapping, after which the solution is polymerized by heating it to 60 ° C. for 6 hours. The resulting hydrogel is reinforced eg ₀ as peritoneal spare υ.ατ

Beispiel 6Example 6

In eine gut zentrierte Glasrohre wird ein nahtloses Polyestergestrick eingelegt und eine 80 %-ige Lösung eines Gemisches aus N- qf -Hydroxypropylmethakrylamid und Methakrylonitril (5:1) in n-Butanol eingefüllt, das 1 % Methylen-bis-akrylamid und 0,05 % Di-isopropylperkarbonat enthält. Die Röhre wird in raschen Rotation um die eigene Längsachse versetzt, wobei ihre Temperatur mit Hilfe eines Infrarotstrahlers auf 70 C aufrechterhalten wird. Nach beendeter Polymerisation wird die Röhre bis zur Entfernung des Butanols mit lauwarmem Wasser durchwaschen, wonach das armierte Hydrogelpolymerisat der Röhre entnommen wird; es kann z. B. als Arterialprothese benutzt werden. A seamless polyester knitted fabric is inserted into a well-centered glass tube and an 80 % solution of a mixture of N-qf -hydroxypropyl methacrylamide and methacrylonitrile (5: 1) in n-butanol, the 1 % methylene-bis-acrylamide and 0.05 % Di-isopropyl percarbonate. The tube is set in rapid rotation around its own longitudinal axis, while its temperature is maintained at 70 C with the help of an infrared heater. After the end of the polymerization, the tube is washed through with lukewarm water until the butanol has been removed, after which the reinforced hydrogel polymer is removed from the tube; it can e.g. B. can be used as an arterial prosthesis.

Beispiel 7Example 7

Elastische Gebilde,die zur Ausfüllung von postoperativen Höhlen bestimmt sind, werden in einer Form durch mehrstündige Erwärmung (auf 70 C) einer 70 jS-igen Lösung eines Gemieches aus N-Propylmethakrylamid und Akrylamid (3:1) in n-Butanol hergestellt, das überdies 0,5 % Methylen-bis-methakrylamid und 0,05 % Azo-bis-iso-butyroni tril enthält» Nach Beendigung der Polymerisation und Heraushebang aus der Form werden die Körperchen vorerst gründlich inElastic structures, which are intended for filling postoperative cavities, are produced in a mold by heating a 70% solution of a mixture of N-propyl methacrylamide and acrylamide (3: 1) in n-butanol for several hours (to 70 C) moreover, 0.5% methylene-bis-methacrylamide and 0.05% of azo-bis-iso-tril butyroni contains "After completion of the polymerization and Heraushebang from the mold bodies, the time being thoroughly in

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warmem destilliertem Wasser gewaschen und schließlich in einer physiologischen Lösung aufbewahrt, welche gemäß der Vorschrift des Arztes - einen Zusatz von Streptomycin und von p-Aminosalixylsäure enthält.Washed in warm distilled water and finally stored in a physiological solution, which according to the regulation of the doctor - an addition of streptomycin and p-aminosalixylic acid contains.

Alle in den Beispielen angeführten Prozentangaben verstehen sich als Gewichtsteile.All percentages given in the examples are to be understood as parts by weight.

Die Beispiele dienen lediglich zur Illustration und erschöpfen in keinem Falle alle geeigneten Möglichkeiten in der Zusammensetzung des Monomerengemisches. Es können auch verschiedene Initiatoren eingesetzt werden, bzw_o durch Bestrahlung mit UV-Licht ersetzt werden_c Bei Anwendung spezieller Initiatoren, die durch Absorption sichtbaren Lichts in freie Radikale zerfallen, kann die Polymerisation durch Bestrahlung mit einer Lichtquelle oder mit Sonnenlicht durchgeführt werdeno Auch die Anwendungsformen, d. h. die Typen der Gegenstände, welche zum wiederholten oder langfristigen Kontakt mit lebendigen Geweben oder Schleimhäuten bestimmt sind, sind keineswegs auf die angeführten Beispiele beschränkt. In der vorbeschriebenen Weise können z. B. auch intrauterinäre empfängnisverhütende Körperchen und kosmetische Prothesen u.ä_o hergestellt werden«.The examples serve only for illustration and in no way exhaust all suitable possibilities in the composition of the monomer mixture. Also, various initiators, or _o be replaced by irradiation with UV light, _c decompose at application of special initiators visible by absorption of light in free radical polymerization, the application forms can be obtained by irradiation with a light source or to sunlight performed werdeno Also , ie the types of objects which are intended for repeated or long-term contact with living tissues or mucous membranes are by no means restricted to the examples given. In the manner described above, for. B. intrauterine contraceptive bodies and cosmetic prostheses u.ä _o are produced «.

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Claims (2)

PATENT ANSP RÜCHE:PATENT REQUESTS: 1· Verfahren zur Herstellung von Gegenständen, die zu wiederholtem oder langfristigem Kontakt mit lebendigen Geweben oder Schleimhäuten bestimmt sind, durch Polymerisation von hydrophilen Monomeren in Anwesenheit kleiner Mengen eines Vernetzungsmittels und von Wasser oder von mit Wasser mischbaren Flüssigkeiten, gekennzeichnet dadurch, daß als Hauptmonomer, das zumindest 50 % des vorgelegten Monomerrengetnisches bildet, N-Alkylmethakrylamide oder N-Alkylakrylamide oder deren Gemische mit einem kleineren Anteil anderer Monomere verwendet werden.1 Process for the production of objects intended for repeated or long-term contact with living tissues or mucous membranes by polymerizing hydrophilic monomers in the presence of small amounts of a crosslinking agent and of water or of water-miscible liquids, characterized in that the main monomer, which makes up at least 50 % of the monomer mixture presented, N-alkyl methacrylamides or N-alkyl acrylamides or their mixtures with a smaller proportion of other monomers can be used. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-Hydroxyalkylderivate anstatt der N-Alkylderivate verwendet werden.2. The method according to claim 1, characterized in that that N-hydroxyalkyl derivatives are used instead of the N-alkyl derivatives. 1O9818/?fl811O9818 /? Fl81